促性腺激素釋放激素類似物治療對中樞性性早熟和快速進(jìn)展型青春期患兒成年終身高改善的Meta分析

儲昭樂 江輝 吳倩

（安徽省桐城市人民醫(yī)院兒科，安徽桐城231400）

中樞性性早熟（central precocious puberty，CPP）是指由于下丘腦-垂體-性腺軸（hypothalamiepituitary-gonadal axis，HPGA）功能提前啟動而導(dǎo)致女孩8歲前、男孩9歲前出現(xiàn)內(nèi)外生殖器官快速發(fā)育及第二性征呈現(xiàn)的一種常見兒科內(nèi)分泌疾?。?］。由于骨骼成熟較快，骨齡超過實(shí)際年齡，骨骺提前愈合，影響患兒的成年終身高（final adult height，F(xiàn)AH），另外由于第二性征過早發(fā)育及性成熟，可能會有相應(yīng)的心理問題或社會行為異常。快速進(jìn)展型青春期（early and fast puberty，EFP）為性早熟界定年齡后至正常青春發(fā)育年齡前，即女孩8～10歲、男孩9～11歲出現(xiàn)HPGA啟動伴性征發(fā)育，但發(fā)育進(jìn)程迅速，從一個(gè)發(fā)育分期進(jìn)展到下一分期的時(shí)間較短（＜6個(gè)月），生長速率增加、骨骼成熟迅速，短期內(nèi)出現(xiàn)骨齡明顯超過實(shí)際年齡，因骨骺早期愈合而影響FAH。

促性腺激素釋放激素類似物（gonadotropinreleasing hormone analogue，GnRHa）的作用機(jī)制是與垂體前葉促性腺細(xì)胞的GnRH受體結(jié)合，開始可短暫促進(jìn)黃體生成素（luteinizing hormone，LH）、卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）一過性釋放增多（“點(diǎn)火效應(yīng)”），繼而使垂體靶細(xì)胞相應(yīng)受體發(fā)生下降調(diào)節(jié)，抑制垂體-性腺軸，使LH、FSH和性腺激素分泌減少，從而控制性發(fā)育進(jìn)程，延緩骨齡進(jìn)展，從而保留骨生長板的生長潛能，實(shí)現(xiàn)身高追趕［1］。研究表明，6歲前患兒的GnRHa治療明確能改善其FAH［2-4］，但對于年齡大于6歲CPP/EFP患兒的GnRHa治療對FAH的改 善仍然存在爭議，一些研究報(bào)告了相互矛盾的結(jié)果，一些文章報(bào)道了GnRHa能改善CPP/EFP患兒FAH［5-11］，而另外一些研究認(rèn)為GnRHa不能改善FAH［12-14］，為此，本研究檢索GnRHa治療青春期提前的相關(guān)文獻(xiàn)，對年齡在6歲以后的患兒，集中在身高方面的數(shù)據(jù)進(jìn)行定量綜合，以期為臨床治療提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①隨機(jī)對照研究和病例對照研究；②CPP和EFP患者，治療年齡大于6歲；③對照組未接受治療，GnRHa治療組（以下簡稱試驗(yàn)組）采用GnRHa治療；④觀察指標(biāo)：FAH、預(yù)測成年身高（predictive adult height，PAH）、遺傳身高（target height，TH）、FAH的標(biāo)準(zhǔn)差分 值（FAH standard deviation score，F(xiàn)AHSDS）、身高獲益（FAH-PAH）；⑤文獻(xiàn)語種為英文和中文。

（2）文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)收錄的文獻(xiàn)；②合并其他疾病的患兒；③聯(lián)合其他藥物治療的試驗(yàn)；④無需要的結(jié)局指標(biāo)或未提供充分原始數(shù)據(jù)且索取無果，只有摘要而無全文；⑤綜述和病例報(bào)告等類型。

1.2 檢索策略

計(jì) 算 機(jī) 檢 索PubMed、MEDLINE、Embase、The Cochrane Library、中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫，收集相關(guān)文獻(xiàn)。檢索時(shí)限均從建庫至2020年12月31日。英文檢索詞：“central precocious puberty”“early and fast puberty”“gonadotropin-releasing hor‐mone”“final adult height”。中文檢索詞：“中樞性性早熟”“快速進(jìn)展型青春期”“促性腺激素釋放激素類似物”“終身高”。檢索策略英文以PubMed為例：用“（central precocious puberty）OR（early and fast puberty）OR CPP OR EFP”AND“（GnRH analogues）OR GnRHa OR GnRH-a OR（gonadotropin-releasing hormone analogue）OR（gonadotropin-releasing hormone analogs）”AND“height OR（final adult height）OR FAH”進(jìn)行檢索；中文以中國知網(wǎng)為例：用“GnRHa OR促性腺激素釋放激素”AND“中樞性性早熟OR快速進(jìn)展型早發(fā)育”AND“終身高OR成年身高”進(jìn)行檢索。

1.3 資料提取及文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

1.3.1 資料提取 參考Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的方法編制資料提取表，由2名研究者獨(dú)立提取資料，交叉核對，有不一致觀點(diǎn)通過討論進(jìn)行解決。提取的資料包括：（1）文獻(xiàn)的基本特征，包括文題、年份、出處、研究者姓名等；（2）納入文獻(xiàn)研究對象的基本特征、干預(yù)措施和結(jié)局指標(biāo)。

1.3.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 由采用Cochrane系統(tǒng)評價(jià)員手冊5.1.0版［15］提供的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價(jià)，若≤2條評估標(biāo)準(zhǔn)為高風(fēng)險(xiǎn)，則該研究發(fā)生偏倚風(fēng)險(xiǎn)小、質(zhì)量高；若＞2條評估標(biāo)準(zhǔn)為高風(fēng)險(xiǎn)，則該研究發(fā)生偏倚的風(fēng)險(xiǎn)高、質(zhì)量低。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用Stata 12.0軟件進(jìn)行Meta分析。連續(xù)變量用加權(quán)均數(shù)差（weighted mean difference，WMD）及其95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）表示臨床療效指標(biāo)。判斷異質(zhì)性采用Q檢驗(yàn)，I2≤50%時(shí)，表示各研究間無顯著異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析；I2≥50%認(rèn)為研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型［16］。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果和納入文獻(xiàn)的基本情況

按制定的檢索策略，共檢出GnRHa治療CPP/EFP的相關(guān)文獻(xiàn)共455篇，其中英文360篇，中文95篇，經(jīng)閱讀標(biāo)題、摘要或全文，最后篩選出符合納入標(biāo)準(zhǔn)的有10篇，全為英文文獻(xiàn)［5-14］。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，納入10篇文獻(xiàn)相關(guān)信息見表1。所有文獻(xiàn)均以使用GnRHa治療為試驗(yàn)組，未治療為對照組；10項(xiàng)研究共納入了720例參與者，其中試驗(yàn)組475例，對照組245例，平均研究樣本量72例（范圍22～142例），其中結(jié)局指標(biāo)包括：①FAH［5-14］；②FAHSDS［5，8，11，14］；③FAHPAH［10-12］；④FAH-TH［8-11］。見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程和結(jié)果

表1 納入10篇文獻(xiàn)的基本信息

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

使用Review Manager 5.4軟件中的評估工具評估所納入的每個(gè)研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，僅1篇文獻(xiàn)為隨機(jī)對照研究［12］，其余均為病例對照研究［5-11，13-14］，其中高質(zhì)量文獻(xiàn)4篇［10-13］，低質(zhì)量文獻(xiàn)6篇［5-9，14］。見圖2。

圖2 研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估 上圖為每項(xiàng)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評估結(jié)果；下圖為每種偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估結(jié)果的百分比。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 FAH 10個(gè)研究［5-14］均涉及了FAH，共納入720例患兒，其中試驗(yàn)組475例，對照組245例。各研究間異質(zhì)性不大（I2=46.2%，P=0.053），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示GnRHa能改善CPP/EFP患兒FAH，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=3.30，95%CI：2.49～4.12，P＜0.01）。為進(jìn)一步降低異質(zhì)性，我們按治療時(shí)間進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示治療時(shí)間＞2年組（WMD=3.88，95%CI：2.95～4.81，P＜0.001）CPP/EFP患 兒 經(jīng)GnRHa治療后能改善FAH，治療時(shí)間≤2年組（WMD=1.29，95%CI：-0.44～3.02，P=0.145）CPP/EFP患兒FAH無改善，提示治療時(shí)間＞2年組療效優(yōu)于治療時(shí)間≤2年組。見圖3。

圖3 GnRHa治療CPP/EFP患兒FAH改變的森林圖

2.3.2 FAHSDS 有4個(gè)研究［5，8，11，14］涉及該療效指標(biāo)，共納入320例患兒，其中試驗(yàn)組231例，對照組89例。各研究間異質(zhì)性不大（I2=33.1%，P=0.214），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示GnRHa能改善患兒FAHSDS，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=0.51，95%CI：0.29～0.73，P＜0.01）。見圖4。

圖4 GnRHa治療CPP/EFP患兒FAHSDS改變的森林圖

2.3.3 FAH-PAH 有3個(gè)研究［10-12］涉及該療效指標(biāo)，共納入199例患兒，其中試驗(yàn)組146例，對照組53例。各研究間有異質(zhì)性（I2=66.3%，P=0.051），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示試驗(yàn)組終身高獲益高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=2.89，95%CI：2.17～3.60，P＜0.01）。見圖5。

圖5 GnRHa治療CPP/EFP患兒FAH-PAH改變的森林圖

2.3.4 FAH-TH 有4個(gè)研究［8-11］涉及該療效指標(biāo)，共納入249例患兒，其中試驗(yàn)組185例，對照組64例。各研究間有異質(zhì)性（I2=82.8%，P=0.001），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示GnRHa不能改善FAH-TH，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué) 意 義（WMD=4.26，95%CI：-0.23～8.74，P=0.063）。見圖6。

圖6 GnRHa治療CPP/EFP患兒FAH-TH改變的森林圖

2.4 發(fā)表偏倚

對GnRHa治療CPP/EFP患兒的療效（FAH改善）行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)，Begg檢驗(yàn)Z=0.18，P=0.858；Egger檢 驗(yàn)t=0.60，P=0.567，且95%CI：-1.872～3.178。結(jié)果均提示無明顯發(fā)表偏倚，見圖7。

圖7 GnRHa治療CPP/EFP患兒FAH改變發(fā)表偏倚檢驗(yàn) Begg法和Egger法檢驗(yàn)均提示無明顯發(fā)表偏倚。

2.5 敏感性分析

剔除任一研究后，比較Meta分析合并值WMD及其95%CI變化不大，未改變Meta分析結(jié)果的方向，說明研究合并結(jié)果穩(wěn)定性較好，結(jié)果基本可靠，見圖8。

圖8 GnRHa治療CPP/EFP患兒FAH改變敏感性分析 合并值WMD及其95%CI變化不大，說明納入Meta分析的各研究合并結(jié)果基本穩(wěn)定。

2.6 不良反應(yīng)

所有的研究均無嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)道。

3 討論

隨著環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素暴露增加，CPP/EFP的發(fā)病率逐年升高［17］，其治療也愈發(fā)受到兒科醫(yī)生的重視。CPP/EFP致FAH受損源于雌激素提前暴露導(dǎo)致骨齡加速，損害了患兒的生長潛能，使患兒的生長潛能和時(shí)間窗縮短。改善FAH是GnRHa治療CPP/EFP的主要目標(biāo)。GnRHa治療實(shí)現(xiàn)患兒FAH改善的機(jī)制是經(jīng)GnRH受體調(diào)節(jié)而抑制垂體促性腺激素的釋放，進(jìn)而抑制性激素的分泌，延緩骨齡進(jìn)展，從而保留骨生長板的生長潛能，實(shí)現(xiàn)身高追趕。這一過程并非靠生長加速而是延長可繼續(xù)生長的時(shí)間。

關(guān)于GnRHa改善CPP/EFP患兒FAH的有效性，國外共識認(rèn)為GnRHa治療對＜6歲CPP女童身高獲益明顯，對6～8歲CPP女童身高獲益不詳［18-19］。已有發(fā)表的系統(tǒng)綜述評估GnRHa治療兒童CPP的長期療效和安全性。該研究從3 515篇文獻(xiàn)中篩選出98項(xiàng)研究，涉及105篇參考文獻(xiàn)，共收集了5 475名CPP患兒（98.5%為女孩）的數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)包括接受GnRHa（任何給藥方案）或GnRHa聯(lián)合生長激素長期治療（≥6個(gè)月）的CPP患兒，分析結(jié)果表明GnRHa治療改善女孩的FAH超過2.32 cm，而且接受GnRHa治療的女孩平均FAH高于她們的TH或與之接近［20］。該系統(tǒng)綜述僅評估了CPP患兒，且納入的研究包括單一觀察無對照組的研究，沒有對納入的研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估。另一系統(tǒng)綜述［21］評估了GnRHa在改善7～10歲青春期啟動的女孩FAH方面的有效性，納入6項(xiàng)研究，共332名女生，平均治療時(shí)間為2年，分析結(jié)果顯示組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=0.50，P=0.42），與本研究結(jié)果相反，但他們納入病例數(shù)少，平均治療時(shí)間較短，且未按治療時(shí)間進(jìn)行亞組分析。

本研究對10篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，包括720名受試者，其中試驗(yàn)組475例，對照組245例，探討GnRHa改善CPP/EFP患兒FAH的療效。Meta分析結(jié)果顯示GnRHa能改善CPP/EFP患兒FAH。按治療時(shí)間進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示治療時(shí)間＞2年組經(jīng)GnRHa治療后能改善患兒FAH，治療時(shí)間≤2年組經(jīng)GnRHa治療后患兒FAH無改善，說明治療時(shí)間＞2年組療效優(yōu)于治療時(shí)間≤2年組。GnRHa能改善患兒FAHSDS，且使患兒終身高獲益；但不能改善FAH-TH。

一項(xiàng)評價(jià)GnRHa聯(lián)用重組人生長激素治療CPP/EFP患兒并改善其FAH的多中心回顧性研究［22］，涉及CPP/EFP患者448名，年齡均在8歲以上，并對所有患者進(jìn)行隨訪，直至達(dá)到FAH，結(jié)果顯示在身高獲益（FAH-PAH）方面，聯(lián)合治療組［（9.51±0.53）cm］、單用GnRHa治療組［（8.07±0.37）cm］、對照組［（6.44±0.91）cm］間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，聯(lián)合治療組身高獲益更明顯，這與一項(xiàng)Meta分析結(jié)果一致［23］。

青春期早熟因?yàn)榈诙哉鬟^早發(fā)育及性成熟，會帶來一定的心理和社會問題，會困擾父母，甚至影響治療［19］；證據(jù)表明，GnRHa治療不僅能改善患兒認(rèn)知功能，也會減少一些兒童心理和社會問題［24-25］；同時(shí)研究證明GnRHa治療不增加超重/肥胖的風(fēng)險(xiǎn)、不增加多囊卵巢綜合征發(fā)生率，且GnRHa治療未增加糖尿病、高脂血癥等代謝性疾病的風(fēng)險(xiǎn)［20］。

本研究的發(fā)表偏倚結(jié)果顯示，所納入文獻(xiàn)存在發(fā)表偏倚的可能性??；同時(shí)考慮到治療時(shí)間、試驗(yàn)類型、最大樣本量可能會對結(jié)果產(chǎn)生影響，進(jìn)行了敏感度分析，結(jié)果均較為穩(wěn)定，表明納入的文獻(xiàn)中FAH指標(biāo)合并效應(yīng)結(jié)果較為可靠；然而納入FAH-TH指標(biāo)合并效應(yīng)存在一定的異質(zhì)性，可能與每次試驗(yàn)納入標(biāo)準(zhǔn)不一致有關(guān)。本研究的不足之處和局限性：（1）隨機(jī)對照研究僅1篇，其余均非隨機(jī)對照試驗(yàn)，通常對照組由拒絕干預(yù)的患者組成；（2）文獻(xiàn)質(zhì)量差異較大，文獻(xiàn)總體質(zhì)量較低，總樣本量較??；（3）使用的GnRHa種類、劑量差異較大，療程不一。

綜上所述，GnRHa治療能改善CPP/EFP患兒FAH，尤其治療時(shí)間＞2年的患兒身高獲益更明顯，對于預(yù)測FAH嚴(yán)重受損者建議聯(lián)用重組人生長激素；此外，GnRHa治療過程中未見明顯嚴(yán)重不良反應(yīng)。但結(jié)論的可靠性，尚需更多的大樣本、高質(zhì)量的前瞻性隨機(jī)對照研究進(jìn)一步驗(yàn)證。