原發(fā)性垂體癌的臨床特點(diǎn)與診治分析

馬斯奇 孔騰霄 張棟韜 袁善鵬 高 鵬 焦賀男 李雪元 閆東明

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450052

垂體癌是一種罕見的垂體腫瘤，發(fā)病率低于全部垂體腫瘤的1%。從影像學(xué)上很難鑒別垂體癌和垂體腺瘤，然而某些特征可能提示這是一種更具侵襲性的垂體病變，包括垂體腺瘤內(nèi)“非典型”細(xì)胞的組織學(xué)特征。垂體癌組織結(jié)構(gòu)與腺瘤相同，但細(xì)胞分化不良，有大量的核分裂象，可向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，通常具有侵襲性和分泌亢進(jìn)功能［常見激素為促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）和泌乳素（PRL）］［1］。垂體癌在女性和男性患者中發(fā)生的頻率相等，多見于成人，初診時(shí)往往診斷為侵襲性大腺瘤，病理學(xué)仍然是診斷的唯一金標(biāo)準(zhǔn)［2-4］。鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院近13 a接診的垂體腺瘤患者中發(fā)現(xiàn)原發(fā)性垂體癌5例，初診發(fā)現(xiàn)患者以視力下降、視野障礙為主訴入院，檢查內(nèi)分泌激素ACTH有不同程度的升高，PRL均＞470 ng/mL。本文通過病例分析結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)探討疾病的表現(xiàn)和發(fā)展過程，在臨床工作中對(duì)此病有更加深刻的認(rèn)識(shí)，以便早期發(fā)現(xiàn)制定適宜的治療方案。

1 資料與方法

1.1 病例納入和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科收治，術(shù)后病理明確診斷為垂體癌；（2）原發(fā)性垂體癌患者，盡可能手術(shù)切除；（3）主要觀察患者臨床表現(xiàn)（以視神經(jīng)功能受損癥狀為主）、內(nèi)分泌激素檢查、影像學(xué)特征、手術(shù)時(shí)間及方式、預(yù)后情況；（4）回顧性病例研究。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）其他部位有腫瘤發(fā)生或發(fā)生轉(zhuǎn)移者；（2）在外院治療復(fù)發(fā)者；（3）術(shù)前接受放化療者；（4）隨訪失訪或臨床資料不完善者。

1.2 病例資料收集鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2008-01—2021-01治療的5例經(jīng)手術(shù)切除術(shù)后病理確診為垂體癌患者的資料，其中男3例，女2例；年齡35～64（48.2±11.7）歲?；颊呔允装l(fā)視力下降、視野障礙為主訴入院，其中2例女性患者均有月經(jīng)紊亂、泌乳等特點(diǎn)。入院完善神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查（表1），術(shù)前行鞍區(qū)磁共振增強(qiáng)掃描，視力、視野、眼底檢查，查內(nèi)分泌激素，共同特點(diǎn)為ACTH有不同程度的升高，PRL均＞470 ng/mL。術(shù)前CT、B超檢查示，雙肺及腹腔、盆腔均未發(fā)現(xiàn)占位性病變。

表1 原發(fā)性垂體癌患者術(shù)前和術(shù)后臨床情況和影像學(xué)表現(xiàn)Table 1 preoperative and postoperative clinical and imagingmanifestations of primary pituitary cancer

病例1，患者 女，40歲，主訴：停經(jīng)、泌乳16 a，視力下降伴復(fù)視1月余。既往史：無。體格檢查：雙側(cè)瞳孔等大等圓，直接、間接對(duì)光反射遲鈍。視力：左側(cè)0.2，右側(cè)0.8；視野：左側(cè)視野偏盲，復(fù)視。術(shù)前MRI示，T1等信號(hào)，T2高信號(hào)，鞍區(qū)形態(tài)不規(guī)則，雙側(cè)海綿竇受包繞，鞍上可見巨大團(tuán)塊影，病變范圍約27 mm×31 mm×40mm（前后徑×左右徑×上下徑），行右額下入路瘤體切除。第一次病理回示，垂體腺癌，Ki-67（15%），p53（10%）。再次手術(shù)行經(jīng)顱內(nèi)鏡經(jīng)鼻蝶垂體腫瘤切除術(shù)。第二次病理回示，（鞍區(qū)占位）考慮垂體癌，免疫組化結(jié)果：AE1/AE3（CK）（+），EMA（+），CD56(56C04)（+），SYN（+），CgA（部分+），GH（部分+），LH（-），TSH（-），F(xiàn)SH（-），Prolactin（部分+），TTF-1（+），CollagenⅣ（網(wǎng)狀支架破壞），Ki-67（70%+）。

病例2，患者 男，64歲，主訴：雙眼視力模糊2年余，加重7 d。既往史：既往高血壓史5年余，未規(guī)律服藥，最高血壓160/100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。體格檢查：雙側(cè)瞳孔等大等圓，直接、間接對(duì)光反射正常。視力：左側(cè)0.5，右側(cè)0.1；視野：雙側(cè)顳側(cè)偏盲，術(shù)前MRI示，T1低信號(hào)，T2高信號(hào)，蝶鞍擴(kuò)大，包繞兩側(cè)海綿竇，侵犯鞍上并壓迫第三腦室，病變范圍約25.3 mm×29.1 mm×39.6 mm（前后徑×左右徑×上下徑），行右額下入路瘤體切除。病理回示，（垂體）腺癌。免疫組化：CK（+），CD56（+），Syn（+），P53（個(gè)別+），GFAP（-），S-100（-），NeuN（-），PLAP（-），Ki-67（1%+）。

病例3，患者 男，35歲，主訴：左眼視力障礙2年余。既往史：無。體格檢查：雙側(cè)瞳孔等大等圓，直接、間接對(duì)光反射正常。視力：左側(cè)0.3，右側(cè)0.1；視野：雙側(cè)顳側(cè)偏盲。術(shù)前MRI示，T1等信號(hào)，T2高信號(hào)，瘤體邊界不清，侵及兩側(cè)海綿竇，突向蝶骨平臺(tái)。病變范圍約30 mm×33 mm×41 mm（前后徑×左右徑×上下徑），行右額下入路瘤體切除。病理回示，（垂體瘤）腺癌。免疫組化：CK（弱+），Syn（+），P53（50%+），Ki-67（5%+），PRL（+），GH（-），ACTH（-），TSH（-），F(xiàn)SH（-），LH（-）。

病例4，患者 女，46歲，主訴：閉經(jīng)3 a伴泌乳2 a。既往史：無。體格檢查：雙側(cè)瞳孔等大等圓，直接對(duì)光反射稍遲鈍，間接對(duì)光反射正常。視力：左側(cè)0.3，右側(cè)0.8；視野：左側(cè)顳側(cè)偏盲，復(fù)視。術(shù)前MRI示，T1等信號(hào)，T2高信號(hào)，蝶鞍擴(kuò)大伴鞍底下陷，雙側(cè)海綿竇包繞，瘤體向上壓迫視交叉。病變范圍約33 mm×32 mm×40mm（前后徑×左右徑×上下徑），行右額下入路瘤體切除。病理回示，（鞍區(qū)占位）垂體腺癌。免疫組化：CD56（+），Syn（+），AE1/AE3（-），CD30（-），P53（30%+），Ki-67（20%+），EMA（-），LCA（-）。

病例5，患者 男，56歲，主訴：雙眼逐漸模糊1月余。既往史：無。體格檢查：雙側(cè)瞳孔等大等圓，直接、間接對(duì)光反射正常。視力：左側(cè)0.5，右側(cè)0.2；視野：雙側(cè)顳側(cè)偏盲。術(shù)前MRI示，T1低信號(hào)，T2高信號(hào)，鞍內(nèi)及鞍上可見較大團(tuán)塊狀的等T1稍長T2信號(hào)，病變向右上延伸至鞍上池，雙側(cè)海綿竇受包繞，垂體柄未見明確顯示，視交叉受壓向上（圖1）。病變范圍約25 mm×23 mm×36 mm（前后徑×左右徑×上下徑），行經(jīng)顱內(nèi)鏡經(jīng)鼻蝶垂體腫瘤切除術(shù)。病理回示，（鞍區(qū)占位）垂體腺癌，部分可見腺樣囊性癌成分，符合腺樣囊性癌，侵犯鞍區(qū)（圖2）。免疫組化結(jié)果：AE1/AE3（CK）（+），CD56(56C04)（+），SYN（+），NSE（-），CollagenⅣ（-），P53（+），Ki-67（局灶40%+，局灶3%+），CK5/6（+），P63（+），CK(H)（+），SMA（-），Calponin（灶+），S-100（-），CK7（+）。

圖1 病例5垂體磁共振平掃 A：軸位T2像；B：矢狀位T1像；C：冠狀位T1像。鞍內(nèi)及鞍上可見較大團(tuán)塊狀等T1稍長T2信號(hào)，病變向右上延伸至鞍上池，雙側(cè)海綿竇包繞，垂體柄受壓，視交叉受壓上抬Figure 1 Plain MRI scan of pituitary of case 5.A：Axial T2 image；B：Sagittal T1 image；C：Coronal T1 image.Largemass like T1 and slightly long T2 signals can be seen in the sella and suprasella.The lesion extends to the suprasellar cistern to the right，surrounded by bilateral cavernous sinuses，the pituitary stalk is com pressed，and the optic cross is com p ressed and lifted up

圖2 病例5垂體癌組織病理切片（×200）A：腫瘤細(xì)胞彌漫排列，異型性明顯，核不規(guī)則，胞漿嗜酸性（HE染色×200）；B：泌乳素蛋白表達(dá)，彌漫散在顆粒狀胞漿內(nèi)染色（免疫組化×200）Figure 2 Histopathological section of pituitary carcinom a of case 5（×200）.A：Tum or cells are diffusely arranged，w ith obvious atypia，irregular nuclei and eosinophilic cytop lasm（HE staining×200）；B：Prolactin protein expression：diffuse and scattered staining in granular cytoplasm（immunohistochem istry×200）

2 結(jié)果

原發(fā)性垂體癌患者出現(xiàn)視神經(jīng)功能受損表現(xiàn)乃瘤體壓迫視神經(jīng)出現(xiàn)視野模糊、視力下降、視野偏盲等臨床癥狀［5-8］，病因?yàn)橐暿鹗继幰暯徊媸軌海?-11］，患者出現(xiàn)同向偏盲；同側(cè)偏盲為視交叉以上受壓；視交叉正中部受壓，出現(xiàn)雙眼顳側(cè)偏盲［12-16］。前4例患者由于就診時(shí)間較早，當(dāng)時(shí)受醫(yī)療水平的限制及術(shù)前僅憑影像學(xué)條件的限制難以與侵襲性垂體瘤鑒別。結(jié)合術(shù)前病史、體征，患者均表現(xiàn)為激素分泌異常及腫瘤壓迫癥狀，當(dāng)時(shí)采用開顱經(jīng)右額下入路行腫瘤切除，由于瘤體較大，侵襲海綿竇較多，在取材行病理實(shí)驗(yàn)室檢查的同時(shí)盡可能切除瘤體解除視神經(jīng)壓迫。術(shù)后所有病例血ACTH和PRL均明顯下降（表2），病例1出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能減退、尿崩癥狀。病例3、病例4出現(xiàn)尿崩癥狀，均訴頭痛較術(shù)前好轉(zhuǎn)，但只有病例3術(shù)后訴視力較前好轉(zhuǎn)，術(shù)后視野左側(cè)顳側(cè)偏盲，右側(cè)顳側(cè)視野范圍約60°，較術(shù)前好轉(zhuǎn)。病例1和病例4術(shù)后泌乳素較高給予口服溴隱亭繼續(xù)治療。對(duì)癥治療患者出院后3個(gè)月后門診復(fù)查并建議放射治療。病例1于5個(gè)月后再次發(fā)現(xiàn)視力惡化，入院體格檢查，視力左眼手動(dòng)、右側(cè)視力0.2，左側(cè)視野偏盲，復(fù)視。再次行瘤體切除術(shù)，術(shù)后病理回示垂體癌。病例5于2019-09就診，完善相關(guān)檢查，發(fā)現(xiàn)左側(cè)鼻腔及上頜竇均有瘤體侵犯。綜合考慮后行神經(jīng)內(nèi)鏡下經(jīng)鼻蝶垂體腫瘤切除術(shù)。術(shù)后患者出現(xiàn)尿崩癥狀，訴頭痛、視力、視野較前好轉(zhuǎn)，遵醫(yī)囑行放射治療。所有患者要求出院3個(gè)月后門診復(fù)查MRI、內(nèi)分泌激素。

表2 原發(fā)性垂體癌患者術(shù)前和術(shù)后血ACTH和PRL情況Table 2 Serum ACTH and PRL in patientsw ith primary pituitary cancer before and after operation

3 討論

根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）分類系統(tǒng)的定義，垂體癌是表現(xiàn)為腦脊液和（或）全身轉(zhuǎn)移的垂體上皮性腫瘤［17-18］。它們是非常罕見的腫瘤，約占手術(shù)切除的垂體瘤的0.2%。在最初診斷為垂體瘤時(shí)，轉(zhuǎn)移瘤很少出現(xiàn)。絕大多數(shù)已報(bào)道的垂體癌是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，其內(nèi)分泌表現(xiàn)與垂體腺瘤難以區(qū)分［19-22］。本文收集的5例患者，初診均為視力、視野受損，術(shù)后并無明顯改善，預(yù)后很差。垂體癌患者通常表現(xiàn)為視力受損、頭痛、閉經(jīng)或庫欣綜合征，最常見的內(nèi)分泌綜合征是庫欣?。?2%）和高泌乳素血癥（33%），其次是肢端肥大癥（6%）和甲狀腺功能亢進(jìn)癥（1%）。盡管垂體癌體積很大，但通常不伴垂體功能減退。垂體癌傾向于通過淋巴和血液擴(kuò)散進(jìn)行全身擴(kuò)散，據(jù)報(bào)道約47%的病例全身轉(zhuǎn)移，約40%顱內(nèi)和脊髓轉(zhuǎn)移，全身和中樞神經(jīng)系統(tǒng)均轉(zhuǎn)移約13%。轉(zhuǎn)移的部位包括大腦皮質(zhì)、小腦、脊髓、軟腦膜、眼、心、肺、頸淋巴結(jié)、胰腺、肝、腎、盆腔淋巴結(jié)、卵巢、子宮肌層和骨骼［3，23-26］。

垂體腫瘤的發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)多步驟、多因素的過程，其中內(nèi)分泌因素、遺傳傾向和特定的體細(xì)胞突變起重要作用［27-30］。盡管目前垂體腫瘤分子機(jī)制的研究已經(jīng)取得重大進(jìn)展，一些證據(jù)表明從良性腺瘤到垂體癌的進(jìn)展伴隨著分子通路異常的累積變化，但具體細(xì)節(jié)仍不清楚［31］。研究發(fā)現(xiàn)常見的TP53、H-ras、Rb基因與垂體腫瘤的發(fā)生無直接關(guān)系，但這些癌基因在腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移中起至關(guān)重要的作用［4，32-36］。原發(fā)性垂體癌呈現(xiàn)典型垂體腺瘤的組織形態(tài)學(xué)特征，如細(xì)胞多形性、細(xì)胞核異型性、核分裂像、壞死和血管侵襲，其免疫組織化學(xué)染色為突觸素（Syn）、嗜鉻素A（CgA）、P53蛋白呈陽性，Ki-67抗原標(biāo)記指數(shù)增加［37-38］。Ki-67蛋白是細(xì)胞增殖的標(biāo)志，存在于細(xì)胞分裂周期的GAP-1（G1）期、合成期（S）和GAP-2（G2）期以及有絲分裂期。該表達(dá)由單克隆抗體MIB-1檢測，并以Ki-67增殖指數(shù)的形式表示為免疫陽性細(xì)胞核的百分比。Ki-67增殖指數(shù)在非侵襲性腺瘤、浸潤性腺瘤和癌中分別為1.37%、4.66%和11.91%［5］。Ki-67結(jié)合其他增殖指標(biāo)可有助于臨床醫(yī)生在病史早期“標(biāo)記”可能復(fù)發(fā)和潛在癌變的垂體瘤。腫瘤抑制因子p53蛋白編碼是一種對(duì)細(xì)胞增殖至關(guān)重要的核磷蛋白。P53在許多人類癌癥中普遍發(fā)生突變，在垂體癌中不發(fā)生突變，但P53免疫反應(yīng)與垂體癌的侵襲性有關(guān)［6，39］。

垂體癌的治療尚無明確標(biāo)準(zhǔn)，據(jù)文獻(xiàn)回顧研究，手術(shù)切除為最常用治療方法［40］。放射治療在相當(dāng)數(shù)量的病例中也被用作切除后的主要和輔助治療。當(dāng)病變?yōu)閮?nèi)分泌腫瘤時(shí)選擇相應(yīng)的藥物控制激素的峰值以便達(dá)到瘤體縮小的目的。（1）庫欣病：帕瑞肽是目前唯一被批準(zhǔn)用于治療庫欣病的藥物，其能與生長抑素受體SSTR1和SSTR5有高結(jié)合力，能有效抑制GH、IGF-1、ACTH的分泌。（2）高泌乳素血癥：多巴胺激動(dòng)劑（溴隱亭、卡麥角林）可使大部分患者泌乳素降到正常范圍內(nèi)，且能縮小全部或部分瘤體。（3）肢端肥大癥：生長抑素類似物（奧曲肽、蘭瑞肽、帕瑞肽）可抑制生長激素的升高，但對(duì)縮小腫瘤體積效果不明顯。（4）甲狀腺功能亢進(jìn)癥：對(duì)生長抑素類似物反應(yīng)敏感［7］，除生長抑素類似物外，化療藥物包括替莫唑胺、曲美他濱、卡培他濱、維羅莫司、舒尼替尼、貝伐單抗等。替莫唑胺最初用于治療間變性星形細(xì)胞瘤和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，其用于垂體癌患者的長期療效的第一份報(bào)告發(fā)表于2006年［8］。目前，根據(jù)歐洲內(nèi)分泌學(xué)學(xué)會(huì)的說法，替莫唑胺被認(rèn)為是治療侵襲性垂體瘤的一線化療藥物［7］。然而，總的來說，現(xiàn)有的治療垂體癌的化療藥物主要是經(jīng)驗(yàn)性的和非特異性的。最新實(shí)驗(yàn)室和臨床研究結(jié)果表明，免疫療法可能是一種很有前途的替代療法，用于治療對(duì)常規(guī)療法耐藥的垂體癌和難治性侵襲性垂體瘤。免疫治療、放射治療或與替莫唑胺聯(lián)合治療比單一治療更具有協(xié)同作用。針對(duì)原發(fā)性垂體癌仍需要更多的實(shí)驗(yàn)和臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證免疫治療的確切療效［9］。

從垂體腺瘤發(fā)展為垂體癌是一種特殊情況，目前缺乏可靠的預(yù)測指標(biāo)。較高的增殖指數(shù)提示原位癌或轉(zhuǎn)移前癌的存在，提示具有迅速進(jìn)展和致死的潛在危險(xiǎn)。由于目前治療這種疾病的能力有限，定期的生化和影像監(jiān)測是必不可少的，也可能是早期發(fā)現(xiàn)和積極治療可疑轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素。只有通過定期甚至頻繁的生化和影像監(jiān)測以及詳細(xì)的預(yù)后跟蹤隨訪，才能更好地指導(dǎo)臨床治療，以期取得積極的臨床結(jié)果。