輪狀病毒疫苗對(duì)輕度胃腸炎伴嬰幼兒良性驚厥的影響

魏 琛 郭阿慧 呂 靜 崔云芝 葛曉花 楊 榮 李 林

1）鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450052；2）哈密市第二人民醫(yī)院，新疆 哈密 839000；3）建設(shè)兵團(tuán)十三師紅星醫(yī)院，新疆 哈密 839000；4）哈密市伊州區(qū)人民醫(yī)院，新疆 哈密 839000；5）哈密市中心醫(yī)院，新疆 哈密 839000

胃腸炎是5歲以下嬰幼兒住院的主要原因。嬰幼兒胃腸炎的發(fā)病率每人每年0.5～2次，輪狀病毒是主要病原體［1］。與胃腸炎有關(guān)的驚厥發(fā)作被稱為輕度胃腸炎伴嬰幼兒良性驚厥（benign infantile convulsions with mild gastroenteritis，BICE）或輕度胃腸炎伴驚厥（benign convulsions with mild gastroenteritis，CwG）［2-3］。該病是一種相對(duì)較新的疾病，目前國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟尚未對(duì)其進(jìn)行明確分類。其受環(huán)境、氣候等因素影響［4］，發(fā)病特點(diǎn)具有地域差異，盡管歐洲和美國(guó)已有報(bào)道，但在東亞國(guó)家更為常見(jiàn)［5-8］。作為一種特殊的無(wú)熱驚厥，雖然其對(duì)病死率、發(fā)病率和神經(jīng)發(fā)育幾乎沒(méi)有影響［9-11］，但該病往往發(fā)生在既往健康兒童，且發(fā)生地點(diǎn)大多在院外，在第一次驚厥后進(jìn)行預(yù)防，可減少后續(xù)驚厥的發(fā)生率［12］。鑒于目前其發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，故對(duì)于該病的預(yù)防仍較為困難。國(guó)外相關(guān)研究者有輪狀病毒疫苗接種對(duì)BICE發(fā)病影響的報(bào)道［13］，但國(guó)內(nèi)目前這方面報(bào)道極少。本研究收集新疆哈密市5 a內(nèi)BICE患兒住院臨床資料，進(jìn)行回顧性分析并探討輪狀病毒疫苗接種對(duì)BICE發(fā)病情況的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2016-01—2020-12于哈密市六家醫(yī)院（分別為哈密市中心醫(yī)院、哈密市第二人民醫(yī)院、十三師紅星醫(yī)院、哈密市伊州區(qū)人民醫(yī)院、巴里坤縣人民醫(yī)院、伊吾縣人民醫(yī)院）因胃腸炎合并驚厥住院患兒共9 334例。本研究共納入140例BICE患兒，男63例，女77例，男∶女=1∶1.2；發(fā)病年齡（20.75±10.23）個(gè)月，其中6個(gè)月～1歲占20.00%，＞1～1.5歲占32.14%，＞1.5～2歲占27.14%。民族以漢族（75.71%）、維吾爾族（15.00%）、哈薩克族（5.71%）為主，合計(jì)96.4%。發(fā)病季節(jié)以春、秋季節(jié)為主，分別為32.86%和31.43%。

1.2 入選、排除標(biāo)準(zhǔn)及分組納入標(biāo)準(zhǔn)：參考BICE診斷標(biāo)準(zhǔn)［14］：（1）既往身體健康；（2）6個(gè)月～5歲嬰幼兒；（3）輕型胃腸炎伴無(wú)熱驚厥，可為全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作或部分性發(fā)作；（4）可有輕度脫水，無(wú)嚴(yán)重電解質(zhì)紊亂、酸中毒、低血糖等。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）由其他原因（如顱內(nèi)感染、顱腦損傷、腦病等）引起的急性癥狀性驚厥發(fā)作；（2）既往存在神經(jīng)系統(tǒng)疾病史（如圍生期腦損傷史/神經(jīng)心理發(fā)育異常）或先天性免疫缺陷?。唬?）確診癲癇或目前口服抗癲癇藥物。本研究經(jīng)患兒家屬知情同意，已獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

研究分組：按照驚厥發(fā)作時(shí)是否接種過(guò)輪狀疫苗分為接種組和未接種組。

1.3 觀察指標(biāo)回顧性分析140例輕度胃腸炎伴良性驚厥住院患兒的人口學(xué)資料、臨床發(fā)作情況和輔助檢查結(jié)果，進(jìn)行2組間對(duì)比，分析輪狀病毒疫苗接種與BICE發(fā)病特征的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 21.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，2組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)驚厥類型以全身型發(fā)作為主（138例，占98.57%），持續(xù)時(shí)間（1.67±1.52）min，118例（84.29%）患兒不足3 min能夠緩解。24 h內(nèi)驚厥發(fā)作次數(shù)（1.62±1.04）次；驚厥和胃腸炎間隔時(shí)間（2.05±0.67）d。胃腸炎臨床表現(xiàn)包括嘔吐、腹瀉、發(fā)熱等，其中有嘔吐癥狀79例（56.4%），發(fā)熱癥狀89例（63.6%）。

輔助檢查：大便常規(guī)發(fā)現(xiàn)紅白細(xì)胞11例（7.14%），以秋冬季為主，其中春、夏各1例，秋5例，冬4例。電解質(zhì)檢查發(fā)現(xiàn)低鈉血癥（血清鈉離子＜130 mmol/L）44例（31.43%）。進(jìn)行輪狀病毒檢測(cè)42例，其中輪狀病毒陽(yáng)性23例（54.76%）。頭顱磁共振或頭顱CT檢查31例，發(fā)現(xiàn)異常4例，發(fā)現(xiàn)蛛網(wǎng)膜囊腫、異常高密度信號(hào)、腦室體部形態(tài)失常，考慮均與驚厥發(fā)作無(wú)關(guān)。腦電圖檢查15例，其中發(fā)現(xiàn)異常2例，均提示小棘波。

2.2 接種輪狀病毒疫苗對(duì)BICE發(fā)病的影響

2.2.1 性別、年齡、民族及發(fā)病季節(jié)：接種組34例，男16例，女18例，男∶女=1∶1.13；未接種組106例，其中男48例，女58例，男∶女=1∶1.21。接種組發(fā)病年齡（19.88±9.01）月，未接種組發(fā)病年齡（21.03±11.14）月，2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.545，P=0.587）。2組發(fā)病年齡段比率、性別比率、民族比率和發(fā)病季節(jié)比率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 接種組和未接種組一般資料比較［n（%）］Tab le 1 Com parison of general data between the inocu lated group and the uninocu lated group［n（%）］

2.2.2 接種組和未接種組驚厥和胃腸炎特征對(duì)比：2組驚厥發(fā)作類型和發(fā)作次數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但接種組胃腸炎與驚厥的間隔時(shí)間更短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。2組驚厥發(fā)作持續(xù)時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.577），但未接種組驚厥發(fā)作時(shí)間大多在3 min以內(nèi)（P＜0.001）。見(jiàn)表2。

表2 接種組和未接種組驚厥和胃腸炎特征對(duì)比Table 2 Com parison of the characteristics of convu lsion and gastroenteritis between the inocu lated and uninoculated groups

2.2.3 輔助檢查結(jié)果：接種組低鈉血癥發(fā)生率高于未接種組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=20.469，P＜0.001），接種組低鈣血癥發(fā)生率高于未接種組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=29.184，P＜0.001）。2組血清鎂離子發(fā)生異常率相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.994，P=0.369）。接種組心肌酶異常發(fā)生比率明顯高于未接種組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.667，P=0.017）；肝腎功發(fā)生異常比率接種組與未接種組相比無(wú)明顯差異（χ2=0.000，P=0.986）。

3 討論

輕度胃腸炎伴良性嬰幼兒驚厥作為臨床綜合征，通常在嬰幼兒中發(fā)生［15］，目前主要在東亞地區(qū)被報(bào)道［16］，雖一般預(yù)后良好，但病因機(jī)制不清。相關(guān)研究報(bào)道自從實(shí)施輪狀病毒疫苗后，諾如病毒胃腸炎及驚厥發(fā)作發(fā)生率明顯增高，但未提及輪狀病毒疫苗接種對(duì)BICE的影響［17-19］。本文初次在哈密市進(jìn)行多中心、較長(zhǎng)時(shí)間跨度的回顧性調(diào)查，對(duì)國(guó)內(nèi)BICE的發(fā)病率和臨床特征提供一定資料補(bǔ)充，同時(shí)回顧性分析輪狀病毒疫苗接種對(duì)該病發(fā)病情況的影響。

3.1 BICE發(fā)病概況及臨床特點(diǎn)胃腸炎患兒中出現(xiàn)驚厥的發(fā)病率存在一定地域差異。新疆地區(qū)屬于溫帶大陸性氣候，處于中國(guó)西北地區(qū)，本研究顯示哈密市發(fā)病率為1.5%，低于相關(guān)研究報(bào)道的華北地區(qū)發(fā)病率1.78%［20］，可能與當(dāng)?shù)厝丝诿芏鹊陀幸欢P(guān)系。發(fā)病性別上以女孩居多，男女發(fā)病比率為1∶1.2。盡管在年齡較大的兒童也存在，但BICE發(fā)病年齡普遍較小，主要分布在6～24月齡，以1～1.5歲為主，這可能與該年齡段消化道感染性疾病增多、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不完善有關(guān)。民族分布上，本研究顯示患兒的民族以漢族（75.71%）、維吾爾族（15.00%）、哈薩克族（5.71%）為主，與哈密當(dāng)?shù)孛褡宸植蓟疽恢?，提示各民族該病發(fā)病率相似。由于地域特點(diǎn)，新疆哈密地區(qū)的秋冬季節(jié)從每年的9月延綿至次年3月，本案中按照9～12月份為秋季，1～3月份為冬季，發(fā)現(xiàn)哈密市兒童發(fā)病以春秋季節(jié)為主，與其他研究者認(rèn)為發(fā)病季節(jié)以秋冬季節(jié)為主有所不同［21］，考慮可能的原因是由于地域、氣候差異，導(dǎo)致病毒的活性、致病性有所不同。

本研究顯示，BICE患兒驚厥發(fā)作形式以全面型為主，持續(xù)時(shí)間很短，一般在數(shù)十秒到3 min之間，大部分（84.29%）患兒在3 min內(nèi)緩解。24 h內(nèi)驚厥發(fā)生的次數(shù)一般不超過(guò)2次，平均發(fā)作次數(shù)1.62次。本研究發(fā)現(xiàn)超過(guò)一半的患兒（63.6%）會(huì)在BICE的過(guò)程中出現(xiàn)發(fā)熱癥狀。BICE抽搐屬于無(wú)熱驚厥，但部分患兒會(huì)在抽搐前或抽搐后出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，這并不影響B(tài)ICE的確診。本研究中，56.4%患兒出現(xiàn)嘔吐癥狀，劇烈的嘔吐會(huì)引起低鈉血癥，可能是導(dǎo)致低鈉血癥發(fā)生率增高的原因之一。大便常規(guī)發(fā)現(xiàn)紅白細(xì)胞，一般提示存在細(xì)菌感染或腸黏膜損傷，大多發(fā)生在秋冬季節(jié)。一般來(lái)講，細(xì)菌性腸炎應(yīng)以夏季發(fā)生為主，考慮系當(dāng)?shù)貗胗變旱男l(wèi)生意識(shí)欠佳所致，所以強(qiáng)調(diào)腹瀉病預(yù)防的重要性。雖然只有1/3的患兒進(jìn)行輪狀病毒檢測(cè)，輪狀病毒陽(yáng)性率達(dá)54.76%，說(shuō)明了哈密市輪狀病毒預(yù)防的必要性。本研究電解質(zhì)檢查發(fā)現(xiàn)低鈉血癥、低鈣血癥、低鎂血癥、高鎂血癥，而MA等［22］研究發(fā)現(xiàn)僅血鈉水平下降，其他離子水平無(wú)明顯不同。由于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查能力限制，140例研究對(duì)象僅15例做腦電圖，棘波發(fā)現(xiàn)率為13.3%。這與之前學(xué)者的報(bào)道相似，提示良性驚厥患兒腦電圖發(fā)現(xiàn)小棘波可作為診斷的重要線索［23］。

3.2 輪狀病毒疫苗對(duì)BICE發(fā)病特征的影響本研究顯示接種輪狀病毒疫苗不會(huì)影響B(tài)ICE發(fā)病人群的性別、年齡分布和發(fā)病季節(jié)。胃腸炎是5歲以下嬰幼兒住院的住院原因，通常發(fā)生在中國(guó)北方寒冷季節(jié)的6～24個(gè)月兒童中。輪狀病毒是胃腸炎的主要病原體。中國(guó)農(nóng)村2011—2013年以人群為基礎(chǔ)的研究顯示，北方和南方＜5歲兒童輪狀病毒性腸炎年發(fā)病率分別為54.7‰和45.6‰［24］。重度輪狀病毒胃腸炎占腹瀉住院患兒的40%～60%［25］。輪狀病毒疫苗目前雖尚未納入國(guó)家免疫規(guī)劃，其主要能夠降低輪狀病毒胃腸炎的發(fā)病。哈密地區(qū)目前的輪狀病毒疫苗主要是單價(jià)口服輪狀病毒疫苗（monovalent oral rotavirus vaccine，RV1）。輪狀病毒疫苗保護(hù)率存在明顯的地區(qū)差異性，且對(duì)不同血清型RVGE的保護(hù)率也有所差異［26］。雖然目前BICE發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但病毒感染作為其已經(jīng)公認(rèn)的病因之一。作為減少BICE的措施，輪狀病毒疫苗對(duì)9～35個(gè)月齡嬰幼兒的保護(hù)力為44.3%～52.8%［27］?；純阂坏┌l(fā)生BICE必須防治第二次驚厥的發(fā)生，BICE患兒的胃腸道感染誘發(fā)驚厥再發(fā)率為6%［28］，積極預(yù)防對(duì)再次發(fā)作有作用。接種輪狀病毒疫苗對(duì)不同民族BICE發(fā)病率的影響2組比較無(wú)明顯差異，考慮系當(dāng)?shù)夭煌褡逯g通婚自由，可能會(huì)導(dǎo)致后代種族差異逐漸減少或由于該病毒對(duì)不同民族普遍易感。

本研究發(fā)現(xiàn)，接種輪狀病毒疫苗后驚厥與胃腸炎間隔的時(shí)間縮短，但疫苗接種對(duì)于驚厥發(fā)作的類型、次數(shù)和持續(xù)時(shí)間并無(wú)影響。這與其他研究結(jié)果一致，隨著輪狀病毒疫苗的普及，輪狀病毒感染引起的胃腸炎患病率有所下降［29-35］。換言之，輪狀病毒疫苗接種程序可能調(diào)整了輪狀病毒相關(guān)癲癇發(fā)作的表現(xiàn)。雖然接種輪狀病毒疫苗對(duì)于驚厥發(fā)作影響甚微，但本研究中接種輪狀病毒疫苗組發(fā)生驚厥時(shí)低鈉血癥、低鈣血癥的發(fā)病率比未接種明顯增高?？紤]疫苗接種使得機(jī)體對(duì)于輪狀病毒感染具備一定免疫力，能夠預(yù)防2歲以下兒童高熱驚厥。但出現(xiàn)胃腸道感染后，由于電解質(zhì)紊亂方面引起驚厥的可能仍存在。

本研究存在一些局限性。首先，將住院患者作為研究對(duì)象，可能會(huì)遺漏部分門診輕癥患者；其次，回顧性分析無(wú)法確保每個(gè)研究對(duì)象都能夠完善病原學(xué)檢查，會(huì)導(dǎo)致無(wú)法更精準(zhǔn)評(píng)估輪狀病毒疫苗對(duì)群體輪狀病毒感染的預(yù)防水平；第三，由于條件限制，無(wú)法做輪狀病毒的具體分型，故仍無(wú)法確定驚厥的原因。