海洋生物活性物質(zhì)抗衰老作用研究進(jìn)展

王 力，肖嵋方，劉 斌，陳福泉，倪 輝，曾 峰,

（1.閩臺特色海洋食品加工及營養(yǎng)健康教育部工程研究中心，福建福州 350002；2.福建農(nóng)林大學(xué)食品科學(xué)學(xué)院，福建福州 350002；3.福建省食品微生物與酶工程重點實驗室，福建廈門 361021）

自20世紀(jì)以來，人類的預(yù)期壽命有了極大的提高，但是衰老仍然成為人們面臨的主要問題之一，衰老除了直接造成易跌倒、行動不便、虛弱和失禁等癥狀，還會誘發(fā)代謝類相關(guān)疾病包括糖尿病、心血管疾病、癌癥等老年綜合征，造成生活質(zhì)量下降甚至死亡[1-2]。人口老齡化在包括中國、日本、德國在內(nèi)的許多國家中已日漸成為一個較為重大的社會問題，引起了國際多領(lǐng)域的關(guān)注。據(jù)統(tǒng)計，2019年，全球65歲及以上的人口數(shù)為7.03億，其人口所占比例從1990年的6%增加到9%，預(yù)計到2050年，老年人的數(shù)量將翻一番，達(dá)到15億，老年人口所占比例將進(jìn)一步上升到16%[3]。

衰老是一個無法逆轉(zhuǎn)的過程，但具有可塑性，現(xiàn)有科學(xué)手段可以調(diào)節(jié)衰老的速度，達(dá)到預(yù)防和延緩衰老的目的，以提高生命質(zhì)量和效率[4-5]。有關(guān)衰老的機(jī)制有多種理論，但大多數(shù)仍然不明確，現(xiàn)有研究將衰老轉(zhuǎn)向了一個更廣泛的概念，即在衰老過程中許多形式的損傷都可能導(dǎo)致衰老，其中活性氧（reactive oxygen species, ROS）的堆積是主要的原因之一，因此，諸多具有抗氧化功效的生物活性物質(zhì)成為抗衰老研究的關(guān)鍵[6-7]。目前，抗衰老藥物在開發(fā)上越發(fā)困難，抗衰老藥物雖然種類繁多，但是大多數(shù)對人體有不良反應(yīng)，因此，高效且毒副作用小的天然活性物質(zhì)的開發(fā)將成為抗衰老食品研究的趨勢[8]。近年來，豐富的海洋生物資源受到廣泛關(guān)注，絕大部分海洋生物活性物質(zhì)具有很強(qiáng)的抗氧化活性，如扇貝多肽、蝦青素、海藻β-胡蘿卜素等，對于延緩衰老有一定的幫助[9]。因此，海洋生物活性物質(zhì)用于抗衰老具有一定的優(yōu)勢，探尋抗衰老的海洋天然活性物質(zhì)將成為現(xiàn)代食品研究領(lǐng)域中的重要課題。

1 衰老發(fā)生的機(jī)制

衰老是一個非常復(fù)雜的過程，會影響機(jī)體系統(tǒng)的大部分功能，其作用機(jī)理仍然很難解釋，但是科學(xué)研究從不同生物模式的分析出發(fā)，對長壽和短壽物種的基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組和代謝組學(xué)進(jìn)行分析比較，逐漸形成了一部分被認(rèn)可的理論[10-14]。衰老的過程主要分為兩類，其一是生理性衰老，也就是指隨著機(jī)體年齡的增長，各個組織和器官功能發(fā)生相應(yīng)的衰退，導(dǎo)致機(jī)體負(fù)擔(dān)加重，影響機(jī)體的正常生活；其二是病理性衰老，是指患有某些疾病加速了生理性衰老，如糖尿病、心血管疾病和癌癥等；這兩類衰老模式相互聯(lián)系，共同影響衰老的過程[15-16]。此外，影響衰老的因素還有很多，如吸煙、喝酒、輻射及不健康的生活方式，有研究表明心理壓力也是影響衰老的主要因素之一[17]。目前，越來越多的研究證明衰老是一個可調(diào)控的過程，衰老作用機(jī)理的相關(guān)學(xué)說包括自由基衰老學(xué)說、端粒DNA縮短學(xué)說、細(xì)胞凋亡學(xué)說、衰老基因?qū)W說、DNA損傷學(xué)說等。

1.1 自由基衰老學(xué)說

1954年，衰老自由基理論首次提出了衰老的基本化學(xué)過程：通常在生物體中產(chǎn)生的活性氧自由基與細(xì)胞之間的反應(yīng)引發(fā)了與衰老相關(guān)的變化[18]。自由基是機(jī)體在生理活動中產(chǎn)生的，活性氧參與機(jī)體內(nèi)代謝和免疫等過程，但是過多的自由基在代謝過程中通過許多相互關(guān)聯(lián)的反應(yīng)，會導(dǎo)致機(jī)體DNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)損傷，并攻擊機(jī)體組織、器官和細(xì)胞，使機(jī)體走向衰老甚至死亡[19]。目前認(rèn)為，機(jī)體內(nèi)各種與抗氧化和抗衰老相關(guān)的酶能清除機(jī)體內(nèi)多余的自由基，形成天然的防御系統(tǒng)，如超氧化物歧化酶（superoxide dismutase, SOD）、過氧化氫酶（catalase , CAT）、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase, GSH-Px）等[20]。隨著衰老的發(fā)生與發(fā)展，機(jī)體的抗氧化酶活性減弱、合成速度減慢，使機(jī)體內(nèi)自由基生成和清除的平衡被打破，造成機(jī)體中各種有害物質(zhì)的逐步積累，并隨著時間的推移加速衰老的過程。自由基學(xué)說是目前最為流行的一個觀點，被眾多研究者們所接受。

1.2 端粒DNA縮短學(xué)說

1985年，Blackburn在研究酵母端粒時，發(fā)現(xiàn)了“端粒酶”[21]。端粒是由真核細(xì)胞染色體末端的TTAGGG重復(fù)序列的蛋白質(zhì)和核苷酸組成的復(fù)合物，能夠在細(xì)胞分裂時保護(hù)DNA。端粒主要有兩個功能：保護(hù)染色體和防止染色體臂末端附近基因的降解。在細(xì)胞復(fù)制過程中，端粒會丟失一些遺傳物質(zhì)，長度也會隨著細(xì)胞的每次分裂而縮短，而在正常生理狀況下，核糖核蛋白端粒酶能夠修復(fù)受損端粒，且端粒酶活性與端粒長度正相關(guān)，較高的酶活性使染色體的完整性和穩(wěn)定性增強(qiáng)，但隨著年齡的增長，端粒逐步變短，老年人的端粒長度明顯短于青年人[22-24]。端?？s短被認(rèn)為是細(xì)胞衰老的關(guān)鍵因素，隨著細(xì)胞分裂周期的增加，端粒長度一旦達(dá)到臨界值，就會引發(fā)增殖阻滯從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡和機(jī)體生理功能衰退[25-26]。然而不同物種的初端粒長度，甚至是個體間的初端粒長度，都可能有很大的差異，且變化不受年齡的影響，通常與壽命的相關(guān)性較弱[27-28]，因此，絕對端粒長度在機(jī)體衰老中的指導(dǎo)作用仍存在爭議。

1.3 細(xì)胞凋亡學(xué)說

細(xì)胞凋亡也叫細(xì)胞的衰老死亡，是機(jī)體為了維持自身內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)以及細(xì)胞分裂和死亡之間的平衡，而在機(jī)體進(jìn)行各項生命活動中清除受損細(xì)胞的正常生理過程，也是機(jī)體的一種自保措施。細(xì)胞凋亡主要通過清除受損的細(xì)胞和不能再生的細(xì)胞，調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)環(huán)境的平衡，延緩機(jī)體的病理變化，與衰老密切相關(guān)[29-30]。

1.4 衰老基因?qū)W說

根據(jù)不同生物的壽命以及衰老速度的差異，研究者們猜測DNA上存在與衰老有關(guān)的“衰老基因”和“抗衰老基因”，各種生物的壽命可能與各自的遺傳基因有關(guān)，且衰老主要與衰老基因有關(guān)，抗衰老基因作為輔助起到一定的作用[31-32]。衰老基因?qū)NA和蛋白質(zhì)的合成有著重要影響，抗衰老基因可能與阻礙衰老基因的表達(dá)有關(guān)，隨著機(jī)體能量的不斷消耗，細(xì)胞分裂增殖的次數(shù)越來越多，其代謝能力逐漸下降，抗衰老基因的表達(dá)能力也隨之下降[33]。目前，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)很多與衰老有關(guān)的基因，有學(xué)者為此建立了衰老相關(guān)基因的數(shù)據(jù)庫，進(jìn)一步穩(wěn)固了衰老基因?qū)W說的可信性[34]。

1.5 DNA損傷學(xué)說

衰老的DNA損傷理論認(rèn)為，與衰老相關(guān)的功能性衰退的主要原因是DNA突變和損傷的積累。DNA突變是指核苷酸序列的改變，包括堿基對的缺失、插入、替換或重排，并可能導(dǎo)致蛋白質(zhì)功能障礙。DNA損傷是雙螺旋結(jié)構(gòu)發(fā)生物理或化學(xué)改變，可引起細(xì)胞和組織內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的破壞[35]。這些突變和損傷可能導(dǎo)致非整倍體、基因擴(kuò)增和雜合性喪失，最終導(dǎo)致基因的部分或全部功能喪失、基因表達(dá)的改變和基因組的不穩(wěn)定性[36]。細(xì)胞本身具有一個強(qiáng)大的修復(fù)系統(tǒng)來抵消DNA損傷，當(dāng)修復(fù)機(jī)制不足以應(yīng)對一定水平的損傷時，細(xì)胞可能會有表型變化的異常，從細(xì)胞周期停滯、凋亡或細(xì)胞衰老向惡性轉(zhuǎn)化[37]。因此，DNA損傷對衰老有很大的影響，是加速衰老的關(guān)鍵原因之一。

1.6 其他學(xué)說

除了以上五種學(xué)說，還有很多種學(xué)說如神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說、免疫功能退化學(xué)說、核糖體學(xué)說、遺傳程序?qū)W說等，每一種學(xué)說都有其依據(jù)，都有學(xué)者進(jìn)行深入研究[38]。研究還表明，衰老與腸道菌群有關(guān)，腸道菌群能夠分泌腸道黏液保護(hù)腸黏膜屏障，腸道菌群的主要產(chǎn)物短鏈脂肪酸能調(diào)節(jié)基因的表達(dá)、細(xì)胞的增殖、分化和凋亡，一旦腸道功能發(fā)生紊亂就會使短鏈脂肪酸水平下降，影響腸道黏膜完整性，從而加速細(xì)胞的凋亡及肌肉蛋白的分解代謝，引發(fā)炎癥、帕金森病、糖尿病等疾病[39-40]。

目前的研究大多只是圍繞某一種機(jī)制學(xué)說展開，研究結(jié)果有不少局限性。衰老是由多因素引起的一個復(fù)雜的生理過程，存在著各種機(jī)制相互作用、相互制約，還受到環(huán)境和心理因素等影響。人們普遍認(rèn)為氧化應(yīng)激是衰老過程中的關(guān)鍵因素，活性氧和活性氮是在機(jī)體中發(fā)揮重要作用的自由基，能夠參與細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和防御病原體入侵機(jī)體，自由基的產(chǎn)生和內(nèi)源性抗氧化防御的失衡可能導(dǎo)致細(xì)胞氧化應(yīng)激，從而對組成細(xì)胞的各種成分如DNA、蛋白質(zhì)以及膜脂成分造成氧化損傷，導(dǎo)致各種病理反應(yīng)如心臟病、中風(fēng)、動脈硬化、糖尿病和癌癥等，此外，氧化蛋白的積累也是一些與年齡相關(guān)的疾病發(fā)展的基礎(chǔ)，與衰老有一定關(guān)聯(lián)性。綜上所述，目前衰老仍是科學(xué)研究的一大難題，其相關(guān)機(jī)制有待進(jìn)一步研究和確定。

2 抗衰老的海洋生物活性物質(zhì)

海洋生物資源一直是國內(nèi)外研究的熱點，我國海岸線有1.8萬千米，海洋生物資源豐富，使得海洋成為開發(fā)天然活性食品資源的新領(lǐng)域[41-42]。海洋生物活性物質(zhì)主要有多肽、多糖、不飽和脂肪酸等成分，研究證明，這些活性成分具有抗衰老、抗疲勞、降血糖、降血脂、抗癌等多種功能特性[43]。海洋生物活性肽是對生物有機(jī)體有特殊生理功能的多肽，其功能取決于氨基酸序列和組成，相較于蛋白質(zhì)，海洋生物活性肽分子量更小（一般小于6 kDa），易吸收，生物利用率高，且具有很強(qiáng)的抗氧化活性，能清除體內(nèi)多余的自由基，是目前作為機(jī)體抗衰老的最佳選擇之一[44]。多糖是生命物質(zhì)基礎(chǔ)的重要組成部分，海洋生物來源的多糖因其潛在的營養(yǎng)價值和功能特性引起了人們的關(guān)注，多糖的生物活性與它的化學(xué)性質(zhì)密切相關(guān)，分子量大小、分子類型和單糖組成比例，以及糖苷鍵等特征都會影響多糖的生物活性，此外，多糖能為機(jī)體供能，具有調(diào)控免疫細(xì)胞間的信息傳遞、維持細(xì)胞生長和正常的生理代謝等多種功能[45-47]。不飽和脂肪酸是機(jī)體不可缺少的、構(gòu)成脂肪的一種脂肪酸，根據(jù)雙鍵個數(shù)的不同，分為單不飽和脂肪酸和多不飽和脂肪酸兩種，根據(jù)雙鍵的位置及功能又將多不飽和脂肪酸分為n-6系列和n-3系列，n-3多不飽和脂肪酸在海洋魚類中含量較為豐富（主要是魚油），主要包括有α-亞麻酸（α-linolenic acid, ALA）、二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid, EPA）及二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid, DHA）等，不飽和脂肪酸具有很強(qiáng)的抗氧化活性，對延緩衰老、促進(jìn)嬰兒智力發(fā)育和改善老年人退行性疾病等具有重要意義[48-49]。除了海洋生物活性多肽、多糖和不飽和脂肪酸，海洋生物中含有的?；撬帷⒘字臀r青素等活性物質(zhì)也具有抗衰老的功效，其作用機(jī)制大多與抗氧化、氧化應(yīng)激、糖脂代謝和衰老基因的調(diào)控等方面有關(guān)[50-51]。表1列出了近年來海洋生物活性物質(zhì)的種類、來源、劑量、實驗?zāi)Ｐ图翱顾ダ系淖饔脵C(jī)制。海洋生物抗衰老活性物質(zhì)主要有多肽、多糖、磷脂、魚油和蝦青素等，目前大多采用線蟲、小鼠、果蠅等生物模型進(jìn)行抗衰老作用研究，其作用機(jī)制主要是通過清除自由基、提高抗氧化酶活性、抑制脂質(zhì)過氧化以及調(diào)控衰老相關(guān)基因的表達(dá)等途徑延緩衰老。

表1 具有抗衰老活性的海洋生物活性物質(zhì)Table 1 Marine bioactive substance of anti-aging activity

3 海洋生物活性物質(zhì)對衰老的干預(yù)機(jī)制

3.1 調(diào)控AMPK-mTOR-ULK1信號通路干預(yù)衰老

細(xì)胞動態(tài)平衡需要合成和分解代謝途徑的結(jié)合，協(xié)同調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的合成、運輸和分泌。自噬是一種保守的分解代謝途徑，它將被自噬小體隔離的胞內(nèi)底物運送到溶酶體進(jìn)行降解，降解的底物被回收用于蛋白質(zhì)的合成和新陳代謝，自噬體還能隔離受損的細(xì)胞器、錯誤折疊的蛋白質(zhì)和病原體，以維持細(xì)胞健康狀態(tài)和防止病原體感染。真核細(xì)胞可以通過自噬降解細(xì)胞內(nèi)成分來補(bǔ)充營養(yǎng)，從而提高它們在饑餓條件下的生存能力，在動物發(fā)育過程中，自噬能選擇性地清除受損的大分子、細(xì)胞器和入侵的微生物[66-67]。人體的衰老實際上是細(xì)胞的衰老，隨著人體新陳代謝，組織器官不斷地老化，細(xì)胞清除機(jī)體代謝廢物的能力也隨之下降，導(dǎo)致分解和利用受損蛋白質(zhì)和細(xì)胞器的功能下降，細(xì)胞的生存能力下降，造成衰老，因此，細(xì)胞自噬是影響衰老的主要原因之一。

AMP激活酶（AMPK）是一種高度保守的感受器，在機(jī)體細(xì)胞以及所有組織器官水平上都是新陳代謝的重要調(diào)節(jié)因子，ULK1是一種蘇氨酸激酶，需要AMPK介導(dǎo)的磷酸化來完全激活，它們共同在誘導(dǎo)細(xì)胞自噬過程中起到關(guān)鍵作用[68]。AMPK可以通過兩種不同的機(jī)制抑制mTOR復(fù)合物（MTORC1）的活性，一種是直接磷酸化mTORC1的調(diào)控成分Raptor，另一種是通過磷酸化結(jié)節(jié)性硬化蛋白2（TSC2）來抑制mTORC1的活性，進(jìn)而抑制mTOR的活性[69-70]。有研究表明，ULK1由mTOR和AMPK調(diào)控，它們分別抑制和激活ULK1的活性。mTOR是眾所周知的自噬負(fù)調(diào)控因子，mTOR通過與ULK1/ATG13/FIP200復(fù)合物結(jié)合，直接磷酸化ULK1，從而抑制其蛋白激酶活性；而AMPK通過Raptor組分的磷酸化將ULK1從mTORC1中解離出來，是自噬的正調(diào)控因子[71]。因此，AMPK信號的缺失可能會影響ULK1解離mTORC1的途徑，從而調(diào)控細(xì)胞的自噬清除。房其軍等[72]用人近端腎小管上皮細(xì)胞（HK-2）進(jìn)體外細(xì)胞實驗，研究褐藻多糖硫酸酯（FPS）的抗衰老功效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)PS能有效改善D-半乳糖誘導(dǎo)的細(xì)胞衰老，并能調(diào)控D-半乳糖誘導(dǎo)的細(xì)胞LC3II、p-AMPK以及p-ULK1蛋白表達(dá)水平的變化，也就是抑制自噬相關(guān)AMPK-ULK1信號通路活性，其研究表明衰老的分子機(jī)制可能與抑制自噬相關(guān)AMPK-ULK1信號通路活性有關(guān)。因此，AMPK-mTOR-ULK1作為衰老過程中必不可少的調(diào)節(jié)器，海洋褐藻多糖硫酸酯能有效調(diào)控該信號通路，延緩機(jī)體衰老。

3.2 增加端粒酶活性延緩衰老

端粒是位于每條染色體兩端的特殊DNA-蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，保護(hù)基因組免受核溶解、不必要的重組、修復(fù)和染色體間融合的影響，端粒DNA的合成和維持除了需要DNA聚合酶外，還需要一種被稱為端粒酶的特殊逆轉(zhuǎn)錄酶[73]。端粒酶是一種負(fù)責(zé)染色體DNA端粒區(qū)域復(fù)制的酶，當(dāng)端粒酶被抑制時，細(xì)胞分裂過程中的DNA合成會導(dǎo)致端粒DNA的合成逐漸受損[74]。因此，端粒在保護(hù)基因組中的信息方面起著至關(guān)重要的作用。在一個正常的細(xì)胞過程中，每次細(xì)胞分裂都會丟失小部分端粒DNA，當(dāng)端粒長度達(dá)到臨界極限時，細(xì)胞將經(jīng)歷衰老和凋亡，因此，端粒長度可以作為生物鐘來決定細(xì)胞和機(jī)體的壽命。

有研究表明，端粒長度隨著年齡的增長而縮短，而端粒的進(jìn)行性縮短會導(dǎo)致體細(xì)胞的衰老、凋亡或致癌轉(zhuǎn)化，影響個體的健康和壽命，端粒越短，疾病的發(fā)病率越高，存活率越低。機(jī)體每次DNA復(fù)制時都會發(fā)生端?？s短，如果持續(xù)下去會導(dǎo)致染色體退化和細(xì)胞死亡，端?？s短的速率受特定的生活方式等因素調(diào)控，調(diào)節(jié)日常飲食、活動以及攝入對機(jī)體有益的活性物質(zhì)對于降低端?？s短率、防止端粒過度磨損、延遲年齡相關(guān)疾病發(fā)病時間和延長壽命具有重要意義[75-76]。Ramin等[77]探討了海洋ω-3脂肪酸與端粒老化的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)ω-3脂肪酸的攝入量與端?？s短速率之間存在負(fù)相關(guān)關(guān)系，提高ω-3脂肪酸的攝入量可能保護(hù)冠心病患者抵抗細(xì)胞衰老。

3.3 調(diào)節(jié)抗氧化酶活性減輕氧化損傷

正常情況下，機(jī)體內(nèi)部代謝整體處于動態(tài)平衡，以此保證了機(jī)體的健康狀態(tài)，但是在機(jī)體自身或外界因素干擾下，機(jī)體細(xì)胞產(chǎn)生過多的活性氧會導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)環(huán)境紊亂，引發(fā)機(jī)體產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)。氧化應(yīng)激是由于活性氧的產(chǎn)生和細(xì)胞通過抗氧化途徑修復(fù)或消除受損分子來減輕活性氧損傷的能力之間的不平衡所引起，氧化應(yīng)激會造成細(xì)胞老化損傷、組織器官功能減退或病變，從而引發(fā)機(jī)體衰老[78]。

機(jī)體主要參與抗氧化的酶有SOD、CAT、GSHPx等，通過調(diào)節(jié)抗氧化酶的活性，能有效清除過氧化氫和脂質(zhì)過氧化物，保護(hù)機(jī)體免受氧化應(yīng)激的損害[79]。抗氧化活性成分可以提高機(jī)體內(nèi)抗氧化酶活性，并能調(diào)節(jié)抗氧化相關(guān)基因的表達(dá)，提高機(jī)體抗氧化水平，減少氧化應(yīng)激對機(jī)體的損害，從而延緩衰老的發(fā)生。張亞[80]研究羊棲菜多糖對黑腹果蠅的抗衰老作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，機(jī)體SOD、CAT、GSH等抗氧化酶的活性均顯著提高，MDA含量下降，果蠅的生存率提高，并發(fā)現(xiàn)在0.167%的濃度下，羊棲菜多糖能明顯激活mRNA水平的Nrf2/ARE信號通路，提高Nrf2基因的表達(dá)量，激活下游抗氧化基因HO-1、NADPH、GCLC等的表達(dá)，并加速了甘油三酯的分解代謝，延長了果蠅的壽命。Li等[81]通過構(gòu)建D-半乳糖導(dǎo)致的衰老小鼠肝腎損傷動物模型，研究羅非魚膠原蛋白多肽（TSCP，分子量小于3 kDa）對機(jī)體的修復(fù)和保護(hù)作用，結(jié)果表明，TSCP能提高衰老損傷小鼠的肝、腎SOD、CAT、GSH-Px的活性，并抑制丙二醛和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的表達(dá)，改善D-半乳糖所致的肝、腎損傷。綜上可知，衰老的機(jī)制可能與抗氧化指標(biāo)聯(lián)系，調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)抗氧化酶的活性能增強(qiáng)機(jī)體抗氧化能力，有效緩解氧化應(yīng)激帶來的損傷，維持細(xì)胞、組織和器官的正常代謝，從而延緩衰老。

3.4 清除自由基減緩細(xì)胞凋亡

自由基也稱游離基，含有未配對的電子，因此性質(zhì)極不穩(wěn)定，過多的自由基會使機(jī)體內(nèi)抗氧化穩(wěn)態(tài)失衡，造成細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞、細(xì)胞程序性死亡、功能喪失、基因突變以及活性氧水平的升高和細(xì)胞組成成分的氧化損傷，活性氧包括超氧陰離子（O2·-）、過氧化物、羥自由基（·OH）和單線態(tài)氧（1O2），這些分子通過激活細(xì)胞增殖和凋亡的生存信號，并能損傷脫氧核糖核酸（堿基損傷、單鏈和雙鏈斷裂、脫氧核糖核酸和蛋白質(zhì)交聯(lián)、脫氧核糖核酸和染色體畸變）、膜脂、蛋白質(zhì)、膠原結(jié)構(gòu)和線粒體功能，從而導(dǎo)致機(jī)體抗氧化防御系統(tǒng)失衡，這種失衡常常伴隨各種疾病的發(fā)生和發(fā)展，包括加速衰老、癌癥、冠心病等[82-83]。因此，活性氧自由基失衡可能是衰老發(fā)生的主要原因之一，清除機(jī)體內(nèi)多余的自由基能有效維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，避免機(jī)體產(chǎn)生氧化應(yīng)激，使細(xì)胞凋亡，組織器官發(fā)生病變，從而有效緩解衰老的發(fā)生。徐曉珍[84]研究了海帶多糖對自然皮膚衰老的延緩機(jī)制，發(fā)現(xiàn)海帶多糖能顯著增加衰老皮膚抗氧化酶SOD、CAT、GSH-Px的活性，提高抗氧化能力，減少皮膚中的氧自由基，從而延緩皮膚的衰老。海洋生物多糖大多具有很強(qiáng)的抗氧化活性，能有效清除機(jī)體內(nèi)多余的自由基，提高機(jī)體內(nèi)抗氧化酶活性，維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，延緩機(jī)體的衰老。

3.5 恢復(fù)腸道穩(wěn)態(tài)調(diào)控衰老相關(guān)代謝紊亂

腸道菌群是人體胃腸道內(nèi)環(huán)境的組成部分，對維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)有著重要意義。腸道菌群可分為有益菌群和有害菌群，有益菌群能使腸道充分吸收和利用營養(yǎng)組分，有助于生物活性物質(zhì)的合成，使機(jī)體排出有害物質(zhì)，同時還能與有害菌形成競爭關(guān)系，避免病原菌的侵害；而有害菌群會產(chǎn)生有害代謝物質(zhì)，阻礙腸道對營養(yǎng)物質(zhì)的吸收，破壞機(jī)體的健康狀態(tài)[85-86]。正常情況下，腸道菌群與機(jī)體之間處于動態(tài)平衡，但隨著機(jī)體自身的衰老以及生活、飲食方式的改變，會使有害菌的比例增加，導(dǎo)致衰老相關(guān)的一系列疾病的發(fā)生，同時機(jī)體的衰老還會改變腸道菌群的組成，從而改變腸道菌群的代謝能力。因此，維持機(jī)體腸道菌群的平衡對調(diào)節(jié)機(jī)體健康有著極其重要的意義。

研究表明，炎癥的發(fā)生是導(dǎo)致帕金森氏癥和阿爾茨海默癥等神經(jīng)退行性疾病的原因之一，腸道功能紊亂會引起機(jī)體炎癥，這表明胃腸道系統(tǒng)和認(rèn)知功能障礙之間存在聯(lián)系，而通常衰老也會伴隨認(rèn)知功能障礙[87]?；谶@一觀點，衰老的機(jī)制研究可以腸道微生物為靶點，通過觀察腸道菌群產(chǎn)物、炎癥介質(zhì)和免疫系統(tǒng)之間的相互影響，干預(yù)和調(diào)節(jié)生理性和非病理性的衰老過程。胡晨熙[88]研究了羊棲菜多糖（SFPS）對衰老小鼠腸道菌群的調(diào)控作用，通過16S rDNA高通量測序，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，SFPS能改善小鼠腸道菌群的多樣性和分布均勻度，使厚壁菌門（Firmicutes）和擬桿菌門（Bacteroidetes）的比值降低，促進(jìn)有益菌的生長，還發(fā)現(xiàn)衰老的發(fā)生與Nrf2/ARE信號通路有關(guān)，且隨著小鼠年齡的增加，NCAT、SOD-2、NQO1和HO-1基因的表達(dá)量降低，SFPS的干預(yù)能夠顯著上調(diào)抗衰老相關(guān)基因，起到抗衰老的作用。因此，通過研究海洋生物活性成分對腸道菌群的干預(yù)作用，并結(jié)合腸道菌群所調(diào)節(jié)的衰老相關(guān)生理生化指標(biāo)，將成為抗衰老研究的新思路。

4 總結(jié)與展望

衰老是一個受多因素影響的復(fù)雜生理過程，其形成機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。目前衰老的機(jī)制假說主要包括自由基衰老學(xué)說、端粒DNA縮短學(xué)說、細(xì)胞凋亡學(xué)說、衰老基因?qū)W說、DNA損傷學(xué)說等，現(xiàn)有研究也開始綜合多角度向生物活性分子、抗氧化酶活性，抗衰老基因的表達(dá)等方面開展，此外，腸道菌群與衰老之間的聯(lián)系也已得到科學(xué)研究的證實。海洋生物活性物質(zhì)與化學(xué)合成的一些抗衰老成分相比，不僅具有特殊的生物活性，還具有高度的吸收率和生物利用度等優(yōu)勢，可通過提高抗氧化酶活性、清除自由基、調(diào)控衰老相關(guān)基因和調(diào)節(jié)腸道菌群等途徑達(dá)到抗衰老的目的，能夠為抗衰老功能性食品的開發(fā)提供新視角和新方向。綜合目前的科學(xué)研究來看，海洋生物活性物質(zhì)抗衰老的研究需要進(jìn)一步深入：a. 海洋生物資源豐富，目前用于抗衰老研究的成分大多比較常見，還有很多未知的高效活性組分有待被開發(fā)和利用；b. 衰老的機(jī)制研究很多，但大多停留在自由基、抗氧化酶和脂質(zhì)過氧化等生化指標(biāo)的水平，其深層的作用機(jī)制仍然不明確，且現(xiàn)有研究大多基于動物和細(xì)胞模型，今后的研究可將活性物質(zhì)分離純化至單一組分，結(jié)合現(xiàn)代組學(xué)技術(shù)，從基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)等層面解釋其作用機(jī)制，致力于找到衰老的生物標(biāo)志物及信號通路，為指導(dǎo)臨床應(yīng)用提供明確的理論依據(jù)；c. 海洋生物活性物質(zhì)可通過調(diào)控腸道菌群延緩衰老，從而改善相關(guān)代謝疾病，以腸道菌群為靶點將成為未來衰老機(jī)制研究的新方向。綜上所述，海洋生物活性物質(zhì)是非常寶貴的資源，探明其延緩衰老的深層機(jī)制能夠為功能性食品和生物醫(yī)藥的開發(fā)提供新視角和新方向。