蒙藥經(jīng)典名方“蘇格木勒-7”的開發(fā)研究

張 婷，梁國(guó)棟，劉衛(wèi)東，田志杰

(內(nèi)蒙古大唐藥業(yè)股份有限公司，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010010)

經(jīng)典名方是指目前仍廣泛應(yīng)用、療效確切、具有明確特色與優(yōu)勢(shì)的古代中醫(yī)典籍所記載的方劑[1]。經(jīng)典名方在我國(guó)有著悠久和豐富的藥用歷史，開發(fā)經(jīng)典名方對(duì)提高臨床療效，維護(hù)公眾健康，提升中藥產(chǎn)業(yè)具有積極的意義[2]。蒙醫(yī)藥古籍及蒙藥經(jīng)典名方是民族醫(yī)藥的重要組成部分，在長(zhǎng)期的醫(yī)療用藥實(shí)踐中，不斷汲取吸收融合中醫(yī)藥學(xué)、藏醫(yī)藥學(xué)、阿拉伯醫(yī)藥學(xué)以及古印度醫(yī)藥學(xué)等傳統(tǒng)醫(yī)藥學(xué)理論和經(jīng)驗(yàn)的精華，形成具有鮮明特色的獨(dú)特醫(yī)藥理論體系[3]，是開發(fā)3.2類(其他來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑)新藥的重要來源。

痛經(jīng)(Dysmenorrhea)多指未孕女性行經(jīng)前后或者期間下腹部痙攣性疼痛，或者疼痛牽引腰骶部，具有一定周期的婦科病[4]。痛經(jīng)主要分為原發(fā)性痛經(jīng)和繼發(fā)性痛經(jīng)，根據(jù)相關(guān)學(xué)科研究調(diào)查發(fā)現(xiàn)原發(fā)性痛經(jīng)更為常見[5-6]。暖宮七味散(丸)蒙文漢譯名為“蘇格木勒-7”，是蒙古族民間驗(yàn)方，歷史悠久，出自《觀者之喜》譯名為“蘇格木勒音滿達(dá)拉”的處方[7]，具有溫經(jīng)止痛的功效[8]?！疤K格木勒-7”由查干蘇格木勒150g，天門冬、手參、沉香、肉豆蔻、黃精、丁香各25g，共研細(xì)末，制成散劑，具有抑赫依、強(qiáng)身、調(diào)節(jié)養(yǎng)血、暖宮止帶等功能，主治心、腎赫依病、白帶過多、氣滯腰痛、腰腿酸痛、小腹寒涼、月經(jīng)不調(diào)、身重?zé)o力[9]。河南省南陽(yáng)市臥龍區(qū)婦幼保健院藥劑科在院內(nèi)開展臨床試驗(yàn)，對(duì)比觀察80例原發(fā)性痛經(jīng)患者在使用暖宮七味散治療后，與對(duì)照組安宮黃體酮相比，可以更好的緩解痛經(jīng)癥狀[10]。“蘇格木勒-7”是傳統(tǒng)的蒙藥散劑，由于散劑工藝簡(jiǎn)單，口感差、并且難以吞服等，導(dǎo)致患者順從性低，這在某種程度上也制約了蒙藥的發(fā)展和應(yīng)用。同時(shí)“蘇格木勒-7”處方中含有丁香、豆蔻等揮發(fā)性成分，需通過劑型改良最大限度保留揮發(fā)性有效組分[11]。通過前期藥學(xué)研究，我們已將“蘇格木勒-7”劑型改良為暖宮七味膠囊，本實(shí)驗(yàn)將以昆明種小鼠和新西蘭大耳白種家兔為模型，對(duì)比考察暖宮七味膠囊和原劑型暖宮七味散松弛平滑肌、止痛的藥效學(xué)作用，為暖宮七味膠囊新劑型改良開發(fā)提供理論依據(jù)。

1 實(shí)驗(yàn)材料與儀器

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與飼養(yǎng)環(huán)境

SPF級(jí)昆明種小鼠，普通級(jí)新西蘭大耳白種家兔。內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物生產(chǎn)許可證編號(hào)：SCXK(蒙)2015-0001。

飼養(yǎng)環(huán)境：屏障環(huán)境；溫度：20℃～26℃，日溫差≤3℃；相對(duì)濕度：41%～64%；換氣次數(shù)：≥15次/小時(shí)；照明時(shí)間：12/12明暗交替(150～300Lux)。

1.2 藥品與試劑

暖宮七味丸(內(nèi)蒙古大唐藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)20191105)；暖宮七味散(內(nèi)蒙古大唐藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)19664004)；鹽酸哌替啶注射液(湖北宜藥集團(tuán)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，批號(hào)171109)；冰醋酸(天津市津東天正精細(xì)化學(xué)試劑廠，批號(hào)20181124)；水合氯醛(天津市大茂化學(xué)試劑廠，批號(hào)20181124)；羧甲基纖維素鈉(Carboxymethylcellulose sodium(CMC-Na)，天津市致遠(yuǎn)化學(xué)試劑有限公司，批號(hào)20190304)。

1.3 主要儀器設(shè)備

電子天平(北京塞多利斯儀器系統(tǒng)有限公司，型號(hào)BS2202S)；電子天平(北京塞多利斯儀器系統(tǒng)有限公司，型號(hào)BS2402S)；實(shí)體解剖顯微鏡(德國(guó)Leica公司，型號(hào)DFC 290)；智能熱板儀(濟(jì)南益延科技發(fā)展有限公司，型號(hào)YLS-6B)；生物機(jī)能實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)(成都泰盟科技有限公司，型號(hào)BL-420F)。

2 方法

2.1 離體腸法考察暖宮七味膠囊和暖宮七味散對(duì)平滑肌的作用

分別稱取0.42g和1.68g暖宮七味散及暖宮七味膠囊于10mL蒸餾水中作為低劑量備用，將準(zhǔn)備好的溶液于37℃，100Hz超聲儀器中，超聲30min，上清過濾紙，提取藥物有效成分。

選取1.5～2.5kg體重的新西蘭大耳白種家兔。木棍敲擊后腦部位導(dǎo)致其死亡，立即剖開腹腔。剪取空腸和回腸，放入預(yù)先處理的冷凍臺(tái)氏液中，輕輕剝離腸系膜，用臺(tái)氏液將腸管的內(nèi)容物沖洗干凈，將腸管剪成約2.0cm小段數(shù)段放回冷凍臺(tái)氏液中作為標(biāo)本備用。實(shí)驗(yàn)時(shí)取小段標(biāo)本，一端穿線固定于L型通氣鉤上，另一端連接到肌張力傳感器上，與泰盟BL-420F生物機(jī)能實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)連接，然后將標(biāo)本懸吊于盛有臺(tái)氏液(37±0.5℃，通氧)的離體器官浴槽中，通過肌張力傳感器，生物信號(hào)處理系統(tǒng)進(jìn)行平滑肌張力檢測(cè)，調(diào)整腸肌張力，觀察正常腸肌活動(dòng)，待腸段自發(fā)性舒縮穩(wěn)定后描記腸管正常運(yùn)動(dòng)曲線作為給藥前平均張力。

實(shí)驗(yàn)時(shí)，用1mL注射器吸取已經(jīng)配置好的受試物，每次給藥體積為0.2mL，臺(tái)式液對(duì)照組加入等體積的臺(tái)氏液，記錄曲線后，立即用新鮮臺(tái)氏液沖洗2～3次，待腸段舒縮恢復(fù)正常后才進(jìn)行下一次給藥，無法恢復(fù)正常舒縮的腸段棄去，觀察并記錄給藥前后的曲線變化值。

2.2 熱板法考察暖宮七味膠囊和暖宮七味散鎮(zhèn)痛的作用

取雌性昆明種小鼠80只，適應(yīng)期后，隨機(jī)分為空白對(duì)照組、暖宮七味膠囊低、中、高劑量組、暖宮七味散低、中、高劑量組和陽(yáng)性藥物組?？瞻捉M和陽(yáng)性藥組連續(xù)灌胃CMC-Na，其余各個(gè)給藥組按照相應(yīng)給藥濃度分別灌胃給藥15d，末次給藥30min后，空白組腹腔注射生理鹽水0.1mL/10g，陽(yáng)性藥組腹腔注射0.2%的鹽酸哌替啶溶液0.1mL/10g，30min后分別將小鼠至于熱板儀(以小鼠第五次舔爪時(shí)間為標(biāo)準(zhǔn))記錄小鼠疼痛閾值時(shí)間。

2.3 醋酸扭體法考察暖宮七味膠囊和暖宮七味散鎮(zhèn)痛的作用

取雌性昆明種小鼠90只，適應(yīng)期后，隨機(jī)分為空白對(duì)照組、模型組、暖宮七味膠囊低、中、高劑量組、暖宮七味散低、中、高劑量組和陽(yáng)性藥物組。空白對(duì)照組、模型組和陽(yáng)性藥組連續(xù)灌胃CMC-Na，其余各個(gè)給藥組按照相應(yīng)給藥濃度分別灌胃給藥15d，末次給藥30min后，空白對(duì)照組腹腔注射0.2mL生理鹽水，記錄從給藥后至小鼠出現(xiàn)扭體反映的時(shí)間；模型組腹腔注射0.2mL0.6%的醋酸溶液制造疼痛模型，記錄從給藥后至小鼠出現(xiàn)扭體反映的時(shí)間；陽(yáng)性藥組腹腔注射0.2%的鹽酸哌替啶溶液0.1mL/10g，給藥10min后，腹腔注射0.2mL0.6%的醋酸溶液制造疼痛模型，記錄從給藥后至小鼠出現(xiàn)扭體反映的時(shí)間；暖宮七味散及暖宮七味膠囊的低、中、高劑量組，腹腔注射0.2mL0.6%的醋酸溶液制造疼痛模型，記錄從給藥后至小鼠出現(xiàn)扭體反映的時(shí)間。

2.4 數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)與處理

3 結(jié)果

3.1 離體腸法考察暖宮七味膠囊和暖宮七味散對(duì)平滑肌的影響

實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，在臺(tái)式液中加入受試物后，均能使平滑肌發(fā)生不同程度的松弛，且暖宮七味散松弛作用優(yōu)于暖宮七味膠囊。結(jié)果見圖1。

注：暖宮七味膠囊低劑量組(A)和高劑量組(B)給藥前后平滑肌收縮圖；暖宮七味散低劑量組(C)和高劑量組(D)給藥前后平滑肌收縮圖圖1 暖宮七味膠囊和暖宮七味散對(duì)離體兔腸平滑肌影響

3.2 熱板法考察暖宮七味膠囊和暖宮七味散鎮(zhèn)痛的影響

結(jié)果顯示，與空白組比較，暖宮七味膠囊1.56和3.12g/kg/d劑量組、暖宮七味散1.56g/kg/d劑量組有顯著性差異(P<0.05)，陽(yáng)性對(duì)照組、暖宮七味散3.12g/kg/d劑量組有極顯著性差異(P<0.01)。結(jié)果見表1。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，各給藥組均能提高昆明種小鼠痛閾，但暖宮七味散效果更好。

表1 熱板法考察受試物鎮(zhèn)痛的影響

3.3 醋酸扭體法考察暖宮七味膠囊和暖宮七味散鎮(zhèn)痛的影響

結(jié)果顯示，與空白組比較，暖宮七味膠囊1.56和3.12 g/kg/d劑量組、暖宮七味散0.78 g/kg/d劑量組有顯著性差異(P<0.05)，陽(yáng)性對(duì)照組、暖宮七味散3.12 g/kg/d劑量組有極顯著性差異(P<0.01)。結(jié)果見表2。

模型組與空白對(duì)照組比較出現(xiàn)扭體反應(yīng)，表明醋酸扭體法鎮(zhèn)痛實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ徒⒊晒?。?shí)驗(yàn)結(jié)果表明，各給藥組均能提高昆明種小鼠痛閾，但暖宮七味散止痛作用優(yōu)于暖宮七味膠囊。

表2 醋酸扭體法考察受試物鎮(zhèn)痛的影響

4 討論

現(xiàn)階段，西醫(yī)治療原發(fā)性痛經(jīng)尚缺乏特效藥物，多采用雌孕激素抑制前列腺素的釋放，從而達(dá)到緩解疼痛的目的，但效果不夠理想，容易復(fù)發(fā)。蒙藥“蘇格木勒-7”在治療痛經(jīng)方面具有較好的療效。但隨著使用人群不斷增加，原劑型暖宮七味散的不便之處日益明顯，處方中的大量揮發(fā)油辛辣味較重，刺激咽喉，順應(yīng)性較差，因此我們將“蘇格木勒-7”劑型改良為暖宮七味膠囊。本實(shí)驗(yàn)通過研究家兔離體腸管平滑肌的舒緩效果和小鼠熱板法以及醋酸扭體法的考察，對(duì)比暖宮七味膠囊和原劑型暖宮七味散的藥效作用。結(jié)果顯示，暖宮七味膠囊同樣具有松弛平滑肌和提高痛閾的作用，且暖宮七味散作用優(yōu)于暖宮七味膠囊。

綜上所述，盡管暖宮七味膠囊可以提高患者的適口性，并且可以起到止痛和松弛平滑肌的作用，但效果略弱于暖宮七味散。因此，我們需要繼續(xù)對(duì)蒙藥經(jīng)典名方“蘇格木勒-7”開展研究和優(yōu)化，在保證療效的基礎(chǔ)上進(jìn)行進(jìn)一步改良提升。