腹膜后Castleman病7例臨床分析

夏延夫 金恒熙 向旺 浦金賢 趙曉俊

Castleman病(Castleman's disease, CD)又稱血管濾泡性淋巴組織增生或血管瘤性淋巴樣錯(cuò)構(gòu)瘤，是一種病因未明且相對(duì)少見的淋巴組織慢性增生性疾病。CD臨床表現(xiàn)多樣，且缺乏特異性，以縱隔為好發(fā)部位，腹腔及腹膜后少見。本研究回顧性分析2010年1月至2020年1月蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科收治的7例腹膜后CD患者的臨床資料，旨在總結(jié)該病的臨床資料，以期降低誤診率及提高對(duì)其的治療水平。

對(duì)象與方法

一、臨床資料

選取2010年1月至2020年1月蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的腹膜后CD患者7例，其中男3例，女4例；年齡30～69歲，平均51歲。4例因體檢超聲偶然發(fā)現(xiàn)腹膜后腫物，2例因腰腹部不適就診，1例因血尿就診行B超檢查發(fā)現(xiàn)。腹膜后病變部位多變，7例患者中腫瘤位于腎上腺區(qū)2例，腎周2例，胰周1例，腹主動(dòng)脈旁1例，胃小彎區(qū)1例。患者具體資料見表1。

表1 患者一般資料

二、術(shù)前影像學(xué)檢查

7例患者均行腹部B超檢查，提示低回聲實(shí)性占位，回聲不均勻，性質(zhì)待定，部分腫塊內(nèi)部及周邊可見異常血流信號(hào)。后均行腹盆腔CT檢查，腫塊大小為35～120 mm，腫瘤呈軟組織密度，部分有分葉，平掃時(shí)CT值為55～58 HU，其中病例2、6、7加做增強(qiáng)掃描(圖1)，腫瘤動(dòng)脈期增強(qiáng)明顯，與腹主動(dòng)脈增強(qiáng)同步，且有延遲增強(qiáng)，病例4行PET-CT檢查顯示兩側(cè)頜下、頸部及后腹腔稍大淋巴結(jié)葡萄糖代謝增高。

A：病例2 CT增強(qiáng)圖；B：病例6 CT增強(qiáng)圖；C：病例6病灶VR圖像；D：病例7 CT增強(qiáng)圖圖1 部分患者腹部腫物影像(箭頭所示)

三、治療方法及預(yù)后

病例1行開放手術(shù)切除術(shù)；病例4行腹腔鏡下腹膜后淋巴結(jié)活檢術(shù)，術(shù)后采用靶向治療+聯(lián)合化療及免疫調(diào)節(jié)治療的綜合治療方案，共計(jì)8次。其中第一次行R-CD(利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+地塞米松)方案，中間5次為R-CAD(利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+表阿霉素+地塞米松)方案，最后兩次予以單藥利妥昔單抗，鞏固治療；其余病例均行腹腔鏡下腹膜后腫物切除術(shù)。截至2020年10月，所有患者均通過電話或門診隨訪，隨訪10～106個(gè)月，隨訪率100%，所有患者均存活，并繼續(xù)定期隨訪。

結(jié) 果

送檢標(biāo)本大都為表面光滑，切面灰白或黃褐色，質(zhì)地中等、細(xì)膩，略有砂礫感，見圖2。根據(jù)CD臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]進(jìn)行分型，7例患者中局灶型CD(unieentric CD, UCD)6例(85.7%)，多中心型CD(multicentric CD, MCD)1例(14.3%)。全部病例術(shù)后均加做免疫組化，CD2、CD3、CD5、CD10、CD20、CD21、CD23、CD138、Bcl-2、Bcl-6、Ki-67均有不同程度的表達(dá)。其中5例患者檢測(cè)了CyclinD1，2例患者檢測(cè)了CD30、CD35，均未有表達(dá)。具體結(jié)果見表2。

A：淋巴濾泡呈“洋蔥皮樣”改變，診斷為透明血管型(hyaline vascular type, HV)(HE染色，×100)；B：漿細(xì)胞彌漫增生，診斷為漿細(xì)胞型(plasma cell type, PC)(HE染色，×100)；C：大體病理切面，外層為黃色，中心為灰白色；D：術(shù)中所見圖2 術(shù)后病理及手術(shù)資料

表2 7例患者的免疫組化結(jié)果

討 論

CD又稱巨大淋巴結(jié)增生或血管濾泡性淋巴組織增生，是一種介于良、惡性之間的不典型淋巴結(jié)增生癥。最早于1954年被描述為一種病理實(shí)體[2]，并在1956年被Castleman等[3]定義。

盡管過了半個(gè)多世紀(jì)，CD依舊是一種臨床少見的淋巴組織增生性疾病，根據(jù)目前流行病學(xué)研究，人群患病率約為21～25例/百萬人[4]。并且各個(gè)年齡段均可發(fā)病，以中年成人多見，女性發(fā)病率略高于男性，與本報(bào)道一致[5-6]。也有部分報(bào)道男女發(fā)病率無明顯差異，研究結(jié)果的差異可能由CD發(fā)病率低、研究病例少導(dǎo)致[7]。同時(shí)CD可發(fā)生于全身任何淋巴結(jié)，根據(jù)Talat等[8]對(duì)404例CD患者的研究發(fā)現(xiàn)，約30%的患者發(fā)生在胸部，18%發(fā)生在腹部，17%發(fā)生在頸部，而腹膜后患者僅占14%。腹膜后CD多為UCD[9-10]，與本研究結(jié)果一致。為了提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，降低誤診率。下面從該病的臨床特點(diǎn)、病因分析、影像學(xué)、組織病理、鑒別診斷、治療及預(yù)后等方面展開討論。

1988年Frizzera等[1]根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)及淋巴結(jié)受累情況提出CD的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，將CD分為UCD和MCD：①UCD，單一部位淋巴結(jié)腫大，符合典型的增生性病理學(xué)改變，并排除可能的原發(fā)病，患者一般無全身癥狀，切除腫物后預(yù)后良好；②MCD，多處淋巴結(jié)腫大并侵犯外周淋巴結(jié)，具有特征性增生性病理學(xué)改變，存在全身多系統(tǒng)受累表現(xiàn)，同時(shí)排除其他原發(fā)病。UCD很少有全身癥狀，腫瘤較小時(shí)可因體檢發(fā)現(xiàn)，腫瘤較大時(shí)常壓迫、侵犯周圍臟器，出現(xiàn)相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，如惡心嘔吐、呼吸困難、腰背疼痛、尿路梗阻等[8,11-12]。腹膜后腫瘤常膨脹性生長(zhǎng)且具有完整的包膜，容易局部復(fù)發(fā)但遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移少見[13]。所以即使腹膜后UCD直徑較大，也可能被完整切除，并取得良好的預(yù)后。而MCD則表現(xiàn)為全身多處的淋巴結(jié)腫大及器官受累，常伴有發(fā)熱、疲乏、消瘦、貧血等全身癥狀，嚴(yán)重者可見多漿膜腔積液，導(dǎo)致炎癥性血管滲漏綜合征[13]。盡管CD具體的發(fā)病機(jī)制尚不明確，但根據(jù)目前的研究[14-16]，白細(xì)胞介素6(IL-6)的異常表達(dá)和人皰疹病毒8(HHV-8)的感染與CD的發(fā)病密切相關(guān)。既往研究發(fā)現(xiàn)，CD患者體內(nèi)IL-6顯著高于正常標(biāo)準(zhǔn)[14]；而手術(shù)切除腫大的淋巴結(jié)后，IL-6水平下降[15]；同時(shí)臨床上予以阻斷IL-6通路的治療能改善MCD的全身癥狀[14,17]。HHV-8是一種人類嗜淋巴組織病毒，又稱為卡波西肉瘤相關(guān)皰疹病毒[16]，由于卡波西肉瘤與MCD在臨床存在密切聯(lián)系，當(dāng)患者體內(nèi)HHV-8的負(fù)荷升高時(shí)，患者的全身癥狀往往會(huì)加重。

CD的影像學(xué)表現(xiàn)與腫塊臨床及病理分型相關(guān)，目前臨床診斷主要應(yīng)用超聲、CT、MRI、PET-CT等[18-19]。但總體來說特異性不高，確診需依賴病理學(xué)檢查。按病理分型，CD可分為HV、PC和混合型。本研究收集的7例患者中有6例是HVCD，其淋巴結(jié)內(nèi)分布著大小相似的增生濾泡，濾泡間小動(dòng)脈增生伴透明變性，形成“棒棒糖樣”損害，而濾泡外小淋巴細(xì)胞成同心圓樣排列，形成類似“洋蔥皮”的結(jié)構(gòu)。上述特征是臨床上診斷HV的主要依據(jù)。而PCCD的特點(diǎn)為生發(fā)中心增生，其濾泡間區(qū)可見大量成熟漿細(xì)胞增生，常伴有許多Russell小體(見圖2A、B)。混合型則同時(shí)包含HV及PC的特征，但極其少見。在免疫組化方面，7例CD患者免疫組化結(jié)果顯示無論HVCD或PCCD，淋巴細(xì)胞抗原CD3及CD20均呈彌漫性表達(dá)；PCCD濾泡間有大量CD138陽性的漿細(xì)胞，而在HVCD中幾乎不表達(dá)。本研究結(jié)果與劉潔等[20]的研究相符合。

由于CD的臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查缺乏特異性，導(dǎo)致CD的術(shù)前診斷相對(duì)困難。本研究主要論述的是腹膜后CD，所以鑒別診斷也著重于腹部CD。UCD主要與引起局部淋巴結(jié)腫大的疾病相鑒別[21]，例如濾泡增生、腹部血管性腫瘤、嗜鉻細(xì)胞瘤、副神經(jīng)結(jié)瘤、弓形蟲淋巴結(jié)炎等。而MCD是一類全身性疾病，因此其鑒別要點(diǎn)則是除外能引起全身癥狀的疾病，如多發(fā)性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等一系列可以引起淋巴結(jié)腫大的自身免疫性疾病[8,22]。

根據(jù)2016年第3版美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)公布的非霍奇金淋巴瘤治療指南，依據(jù)CD臨床分型的不同，其治療方法亦存在很大差異。對(duì)于腹膜后CD，MCD少見，多為UCD。一般認(rèn)為手術(shù)切除腫大的淋巴結(jié)是治療UCD的金標(biāo)準(zhǔn)[8]。既往研究表明[23]，手術(shù)切除腫大的淋巴結(jié)，預(yù)后良好，可長(zhǎng)期存活，但值得注意的是，由于后腹膜腔解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，位置較深，操作空間小，對(duì)于UCD，由于全身癥狀不明顯，往往因?yàn)槟[瘤巨大而產(chǎn)生局部壓迫癥狀，才會(huì)被發(fā)現(xiàn)；同時(shí)腹膜后腫瘤常常臨近大血管等重要臟器，如病例2，腫瘤緊挨著腹主動(dòng)脈；另外由于腫瘤的血供豐富，解剖結(jié)構(gòu)常常發(fā)生變異，血管區(qū)直接從腫瘤中心通過，如病例6，腫瘤組織包繞左腎動(dòng)脈。這些都大大加重了手術(shù)難度。對(duì)此，我們認(rèn)為在術(shù)中應(yīng)使用超聲刀，沿腫瘤邊緣，先易后難，逐步暴露，術(shù)中要輕柔避免粗暴操作，保持適度的張力，沿著血管包膜逐漸分離腫瘤組織，同時(shí)避免損傷周圍的重要臟器。而對(duì)于MCD的治療方案目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，包括等待觀察、糖皮質(zhì)激素治療[24]及化療，同時(shí)隨著研究的深入，免疫調(diào)節(jié)治療、抗病毒治療、生物治療及靶向治療也逐漸應(yīng)用于臨床。對(duì)于經(jīng)病理確診的MCD，若患者一般情況良好，僅多發(fā)淋巴結(jié)腫大，無明顯全身癥狀。在借鑒基于美國國立癌癥不良事件一般毒性標(biāo)準(zhǔn)4.0版(National Cancer Insti-tute Common Toxicity Criteria for Adverse Events version 4.0, NCI-CTCAE)量表的基礎(chǔ)上[16]，若NCI-CTCAE<1分，則可考慮等待觀察。而對(duì)于全身癥狀嚴(yán)重、多器官受累的MCD患者，可選擇化療，包括COP方案(環(huán)磷酰胺+長(zhǎng)春新堿+潑尼松)、CHOP方案(環(huán)磷酰胺+多柔比星+長(zhǎng)春新堿+潑尼松)、CVAD方案(環(huán)磷酰胺+多柔比星+長(zhǎng)春新堿+地塞米松)等。目前臨床常用的方案是R±CHOP(利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+多柔比星+長(zhǎng)春新堿+潑尼松)的方案，化療后全身癥狀緩解，淋巴結(jié)腫大消失。此外有學(xué)者報(bào)道，亦有采用針對(duì)HHV-8的抗病毒治療及針對(duì)IL-6通路[16]的妥西珠單抗(tocilizumab，IL-6受體抗體)和西司妥昔單抗(sihuximab，IL-6抗體)、免疫調(diào)節(jié)制劑沙利度胺等藥物治療，但尚未廣泛應(yīng)用于臨床，其治療效果及不良反應(yīng)有待進(jìn)一步觀察。而對(duì)于復(fù)發(fā)及難治型MCD患者可選擇自體干細(xì)胞移植[25]。雖然CD大多數(shù)為良性，但少數(shù)亦可發(fā)展為腫瘤，如霍奇金淋巴瘤[26]、惡性淋巴瘤、漿細(xì)胞瘤及Kaposi肉瘤等，故要長(zhǎng)期隨訪。

對(duì)于CD的預(yù)后，由于該病罕見，所以尚無準(zhǔn)確報(bào)道。但根據(jù)目前已有的CD回顧性研究[23]，大多數(shù)UCD患者行病灶完全切除后，預(yù)后良好，5年生存率可高達(dá)97.1%。而MCD患者由于多系統(tǒng)受累，治療效果不佳，預(yù)后較差，5年死亡率約35%[13]。

綜上所述，腹膜后CD是一種病因未明且相對(duì)少見的慢性淋巴組織增生性疾病。臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查往往不具有特異性，確診主要依賴于病理學(xué)檢查，給醫(yī)生的診斷及治療帶來諸多困難，所以臨床上遇到腹膜后腫塊且除外原發(fā)疾病、伴或不伴全身癥狀，無法明確診斷時(shí)，應(yīng)考慮CD可能。并及早行手術(shù)切除，其預(yù)后較好。