上尿路尿路上皮癌診治進展

張慶云 蒙清貴

上尿路尿路上皮癌(upper tract urothelial carcinoma，UTUC)是一種相對少見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤，具有發(fā)病隱匿、侵襲性強、復發(fā)率高和生存預后差的特點[1]。一方面由于UTUC發(fā)病率低、相關(guān)研究較少，另一方面由于UTUC與膀胱癌有著共同的形態(tài)和組織學外觀，所以目前UTUC的診斷和治療常參照膀胱癌方案執(zhí)行，但越來越多的證據(jù)表明，UTUC相對于膀胱癌是一種獨特的疾病實體。

首先，上尿路和下尿路的尿路上皮細胞來自不同的胚層[2]，決定了各自的解剖位置和功能不一樣；其次，與膀胱癌相比，UTUC發(fā)病率低，但臨床分期高，惡性表型明顯，臨床治療反應差異大。UTUC僅占所有尿路上皮腫瘤的5%～10%，但2/3的UTUC患者在初診時為浸潤性腫瘤，膀胱腫瘤占所有尿路上皮腫瘤的90%～95%，僅15%～25%的膀胱癌患者初診時表現(xiàn)為肌層浸潤性膀胱癌[3]；第三，隨著二代測序技術(shù)的出現(xiàn)使我們認識到UTUC和膀胱癌之間存在明顯的分子差異。UTUC表現(xiàn)出較低的突變負擔，但較高的個體有害突變，多以FGFR3和HRAS突變?yōu)橹鳎螂装┮訲P53、RB1和ERBB2突變?yōu)橹鱗4]。無論是在胚胎學、解剖位置、臨床表型還是分子生物學方面，二者都存在著顯著差異，預示著不能把膀胱癌的管理治療方案直接套用于UTUC，需要有UTUC自己的臨床管理策略。本文就既往UTUC診斷和治療過程中存在的分歧及目前現(xiàn)狀進行總結(jié)，以供臨床參考，使更多UTUC患者獲益。

一、術(shù)前是否需要行輸尿管鏡檢和活檢

受膀胱腫瘤的影響，通過輸尿管鏡取得活檢明確病理診斷之后再行根治性手術(shù)是目前大多數(shù)泌尿外科醫(yī)生習慣的UTUC診治順序。通過鏡檢可以明確腫瘤的外觀、大小、位置并對可疑病變進行活檢，90%的病例通過活檢可以明確診斷，假陰性率很低[5]。但在行根治性手術(shù)前是否必須行輸尿管鏡檢查明確病理診斷一直存在很大爭議，因為：①輸尿管鏡檢查為有創(chuàng)性檢查，本身存在一定的風險，如麻醉和尿源性感染風險；②術(shù)中輸尿管損傷或腔內(nèi)壓力控制不當會造成腫瘤播散；③鏡檢之后輸尿管周圍組織滲出水腫，后期行根治性手術(shù)難度增加；④術(shù)前輸尿管鏡檢及活檢均會導致術(shù)后膀胱腫瘤復發(fā)比例增加[6]；⑤與膀胱癌不同，由于上尿路固有的解剖學特點和技術(shù)上的局限性，輸尿管鏡下的活檢無法獲得足夠的組織標本準確評估上尿路輸尿管壁浸潤深度，可能出現(xiàn)低估腫瘤分級和分期情況，從而影響手術(shù)方案的制定。因此，根治性手術(shù)前常規(guī)行輸尿管鏡檢查明確病理診斷并不是必須的，對于臨床診斷比較明確的病例，在與患者及家屬充分溝通后直接行根治性手術(shù)是一個較優(yōu)的選擇；而對于影像學檢查不典型的病例，術(shù)前行診斷性輸尿管鏡檢和活檢對于疾病明確診斷很有意義。

二、手術(shù)方式的選擇

EAU指南對UTUC患者進行了風險分層，將同時具備腫瘤單發(fā)、腫瘤直徑<2 cm、細胞學或活檢病理提示低級別、影像學檢查為非肌層浸潤性腫瘤的患者劃分為低危UTUC；將有腎積水、腫瘤多發(fā)、腫瘤直徑≥2 cm、細胞學或活檢病理提示高級別、既往存在高級別膀胱腫瘤病史、合并有尿路上皮癌以外病理類型的患者劃分為高危UTUC[7]。通過風險分層可以明確哪些患者可能在保留腎單位的治療中獲益。

1.什么情況下行保留腎單位手術(shù)：目前認為，對于低危UTUC患者行保留腎單位手術(shù)不僅降低了根治性手術(shù)帶來的并發(fā)癥發(fā)生率(如腎功能喪失)，且與根治性手術(shù)有著相同的腫瘤治療效果[8]。因此，對于低危UTUC，無論對側(cè)腎功能如何均可考慮行保留腎單位手術(shù)。但術(shù)前評估存在著一定的誤差，若高危患者行保留腎單位手術(shù)術(shù)后腫瘤復發(fā)率較高，應在充分術(shù)前評估的前提下積極與患者及家屬溝通，密切隨訪。對于有嚴重合并癥不能耐受根治性手術(shù)或獨腎行根治性手術(shù)后需要完全依賴血液透析治療的這類特殊患者，也可以考慮行保留腎單位手術(shù)。

保留腎單位的手術(shù)方式目前主要有輸尿管鏡或經(jīng)皮腎鏡下的內(nèi)鏡手術(shù)切除和輸尿管節(jié)段性切除。具體的手術(shù)方式可根據(jù)各醫(yī)院現(xiàn)有情況進行選擇。內(nèi)鏡下激光消融或電切方式切除腫瘤類似于經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)，術(shù)后需要密切隨訪，必要時早期二次手術(shù)切除[9]。低危腎盂腫瘤尤其是腫瘤位于腎下盞經(jīng)自然腔道逆行處理相對困難時，可考慮行經(jīng)皮腎穿刺手術(shù)，但出血和通道腫瘤種植轉(zhuǎn)移風險使得這一方法的使用越來越少[10]。節(jié)段輸尿管切除術(shù)為腫瘤分期、分級提供了足夠的病理標本及切緣，保留腎單位的同時可以進行淋巴結(jié)清掃。近端2/3的輸尿管節(jié)段切除比遠端輸尿管節(jié)段切除的手術(shù)失敗率高[11]，全輸尿管切除術(shù)伴回腸輸尿管替代術(shù)在技術(shù)上是可行的，但僅適用于必須行腎保留手術(shù)且腫瘤風險較低的特殊病例[12]。

2.根治性手術(shù)及術(shù)中是否需要行淋巴結(jié)清掃：Hall等[13]的單中心30年經(jīng)驗研究為UTUC的根治性手術(shù)方式奠定了基礎(chǔ)并一直延用直今。不論腫瘤位置，患側(cè)腎單位、全段輸尿管和膀胱袖狀切除(radical nephroureterectomy, RNU)是高危UTUC標準的根治性手術(shù)方法。在嚴格遵循無瘤原則的前提下，腹腔鏡手術(shù)或機器人輔助的腹腔鏡手術(shù)與開放手術(shù)相比具有相同的手術(shù)效果[14]，但對于非器官局限的UTUC，開放手術(shù)較腔鏡手術(shù)效果更好[15]。侵襲性腫瘤延遲手術(shù)可能會增加疾病的進展風險，一旦做出關(guān)于RNU的決定，應在12周內(nèi)進行[16]。一項對3 581例UTUC患者的回顧性分析表明，手術(shù)等待時間在120 d內(nèi)與總生存期無明顯相關(guān)性，當?shù)却龝r間超過120 d則與更低的總生存期有關(guān)[17]。

標準或擴大的淋巴結(jié)清掃術(shù)在膀胱癌預后中的作用已經(jīng)得到了很好的證實，然而，對于UTUC患者是否行淋巴結(jié)清掃及清掃范圍目前沒有明確的指南和統(tǒng)一的標準。其原因一方面由于沿輸尿管走行的淋巴回流位置廣泛，不像膀胱位置固定；另一方面由于UTUC發(fā)病率低，對于中、上端輸尿管腫瘤的淋巴結(jié)清掃需要沿腹腔大血管進行，相比于下尿路的淋巴結(jié)清掃，大多數(shù)泌尿科醫(yī)生更熟悉髂血管周圍的解剖。

淋巴結(jié)清掃在明確腫瘤分期中的作用毋庸質(zhì)疑，但在改善預后中的作用由于前瞻性研究較少一直存在分歧[18]。在手術(shù)時1/4 以上局部晚期患者及1/3 以上高級別病變患者已經(jīng)存在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[19]。淋巴結(jié)是UTUC的首位轉(zhuǎn)移途徑，轉(zhuǎn)移風險隨著腫瘤分期的進展而增加。目前普遍認為分期≥T2以上的患者應行淋巴結(jié)清掃，清掃范圍根據(jù)腫瘤位置而定，腫瘤位于腎盂及輸尿管上段應行同側(cè)腎門淋巴結(jié)、腹主動脈旁淋巴結(jié)或下腔靜脈旁淋巴結(jié)清掃，腫瘤位于輸尿管下段應行同側(cè)髂血管淋巴結(jié)清掃。標準的淋巴結(jié)清掃可改善肌層浸潤UTUC患者的預后，降低局部復發(fā)的風險[20]。即使在臨床和病理淋巴結(jié)陰性的患者中，標準的淋巴結(jié)清掃也能提高生存率[21]，同時標準的淋巴結(jié)清掃比清掃的淋巴結(jié)數(shù)目對患者生存影響更大[22]。理論上Ta、T1期的患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風險不到1%，可以不行淋巴結(jié)清掃[23]，但術(shù)前評估存在低估腫瘤分期可能。因此，所有計劃行RNU的患者都應行標準淋巴結(jié)清掃。

三、術(shù)后是否需要膀胱灌注

1.術(shù)后膀胱灌注：UTUC根治性術(shù)后膀胱復發(fā)率為22%～47%[24]，通過灌注化療藥物(如吉西他濱、絲裂霉素等)殺死手術(shù)過程中產(chǎn)生的尿液循環(huán)腫瘤細胞、防止膀胱腫瘤復發(fā)是術(shù)后膀胱灌注的目的。兩項前瞻性隨機試驗和一項薈萃分析表明，術(shù)后2～10 d單劑量的膀胱內(nèi)化療藥物灌注可降低根治術(shù)后膀胱腫瘤復發(fā)風險[25-27]。因此推薦根治術(shù)后行單次灌注化療。是否在UTUC根治術(shù)后像膀胱腫瘤一樣采用多次灌注以降低膀胱內(nèi)復發(fā)風險目前仍存在爭議。

2.上尿路局部藥物灌注：與膀胱灌注一樣，通過局部灌注化療藥物殺死手術(shù)部位殘存腫瘤細胞的同時預防其他部位腫瘤復發(fā)是上尿路局部藥物灌注的目的。但與導尿管進入膀胱的簡單性操作相比，進入輸尿管和腎盂的復雜程度直接反映了我們在上尿路局部用藥上的困難，對于接受保留腎單位的腔內(nèi)手術(shù)治療患者，術(shù)后局部藥物灌注的研究很少，目前也沒有明確的指南推薦。Giannarini等[28]研究表明，通過經(jīng)皮腎通道順行灌注卡介苗治療上尿路原位癌的療效與膀胱類似。但對于Ta/T1病變，沒有發(fā)現(xiàn)類似的效果。通過單J管或雙J管逆行灌注也有相關(guān)研究，但這些方法都不太理想，藥物通常不能有效的到達治療部位并維持足夠的時間。最近發(fā)表的系統(tǒng)回顧和薈萃分析結(jié)果表明，在Ta～T1患者中行保留腎單位手術(shù)后局部灌藥方式(順行、逆行、聯(lián)合)在腫瘤復發(fā)、進展和總生存期上無差異[29]。腔內(nèi)手術(shù)治療后上尿路局部藥物灌注有一定的療效，但操作復雜，有一定并發(fā)癥發(fā)生風險，如何找到更簡單有效的灌注方法，保證局部藥物濃度和灌注時間是關(guān)鍵。

四、是否需要行全身性化療和局部放療

1.術(shù)前新輔助化療：在膀胱癌中以鉑類為基礎(chǔ)的術(shù)前新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy, NAC)顯示出了較優(yōu)的腫瘤學效果。因此，UTUC患者NAC方案的選擇目前仍沿用膀胱癌的經(jīng)驗，但總體反應率比膀胱癌低[30-31]。由于UTUC發(fā)病率低，目前為止術(shù)前NAU開展受限，大多數(shù)已發(fā)表的研究病例數(shù)都相對較少?；羝战鹚贯t(yī)院對240例活檢證實為高級別腫瘤的UTUC進行了研究，其中32例行NAC、208例直接行RNU，結(jié)果NAC組病理分期在T2及以上的占比要顯著低于直接手術(shù)組，分別為37.5%和59.6%。NAC組有9.4%為病理完全緩解，與此同時NAC組有著更高的淋巴結(jié)清掃率[32]。同樣進行的一項2期臨床試驗結(jié)果也顯示，UTUC患者行NAC可達到60%～75%的病理降期率[33]。在日本進行的一項有55例患者參與的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，24例接受NAU的患者的5年總生存率較單獨手術(shù)的患者顯著延長[34]。此外，幾項回顧性研究也表明，NAC比單純RNU能降低疾病的復發(fā)率和死亡率，有著更優(yōu)的腫瘤學結(jié)局[35-36]。但目前為止還沒有隨機對照試驗研究發(fā)表。

NAC為UTUC患者帶來了希望。首先，術(shù)前NAU較單純RNU療效肯定；其次，在RNU之前兩個腎較一個腎更能耐受化療；第三，病理降期的實現(xiàn)為臨床提供了重要的預后信息；第四，臨床降期為一些失去手術(shù)機會的晚期患者提供了手術(shù)機會，同時為一些需要行器官保留的特殊患者提供了機會。但NAC也存在一定的局限性。首先，化療的毒副作用可能會增加圍手術(shù)期相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生風險，對于化療無反應患者延遲手術(shù)等待時間會增加疾病進展風險；其次，由于術(shù)前診斷的局限性，低?；颊咝蠳AC可能存在過度治療。

2.術(shù)后化療：局部進展的非轉(zhuǎn)移性UTUC可以通過根治性切除手術(shù)治療，但術(shù)后復發(fā)率和腫瘤相關(guān)死亡風險很高。對9項隨機試驗的薈萃分析表明，術(shù)后輔助化療(adjuvant chemotherapy, AC)能改善膀胱癌術(shù)后總體生存率和無病生存率[37]。在既往UTUC的研究中，AC在預后中的作用存在矛盾[38-39]。相比于膀胱癌，腎功能是限制UTUC患者術(shù)后化療的最大因素。中國很多UTUC患者的發(fā)病與馬兜鈴酸腎病有關(guān)，術(shù)前就存在腎功能不全，根治術(shù)后腎功能將進一步下降，無法耐受化療。一項對388例行RNU的研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后腎小球濾過率較術(shù)前平均降低24%，這使得術(shù)前符合化療條件的患者比例從原來的80%下降到術(shù)后55%[40]。POUT研究是最近一項在英國進行的多中心、前瞻性的隨機對照試驗，共納入了261例無遠處轉(zhuǎn)移的晚期UTUC(pT2～pT4或pTany,N1～3)術(shù)后患者，結(jié)果表明，RNU后90 d內(nèi)行吉西他濱聯(lián)合鉑類化療能顯著改善局部晚期UTUC患者的無病生存率[41]。

NAC與AC的療效對比相關(guān)研究較少。一項對128例接受了NAC治療和808例接受了AC治療的對比研究發(fā)現(xiàn)，在總生存期上兩組沒有差異。進一步分析發(fā)現(xiàn)，對于NAC治療有反應的患者，即使是部分緩解，相比AC有生存優(yōu)勢，而NAC治療無反應的患者與接受AC的患者相比預后更差[42]。因此，對于術(shù)前腎功能正常，術(shù)后可能出現(xiàn)腎功能不全無法耐受化療的晚期患者建議行NAC，如何通過分子分型準確預測哪些患者將從NAC中獲益是未來研究的方向。

3.放療：是否對UTUC患者進行術(shù)后輔助放療一直存在爭議。目前放療主要用于無法完整切除的殘存病灶或分期較晚無法手術(shù)的患者，雖然放療較化療相比不良反應較少、耐受性好，但現(xiàn)有證據(jù)顯示獲益有限[43-44]。

五、其他治療

免疫檢查點抑制劑，無論是單一用藥還是聯(lián)合化療在膀胱癌中都取得了突破，但目前為止沒有該治療在UTUC領(lǐng)域應用中的報道。腫瘤突變負荷反映了腫瘤的總體突變負荷，高級別UTUC患者的腫瘤突變負荷低于膀胱癌樣本，轉(zhuǎn)移性UTUC的突變負荷也比膀胱癌低[45]。因此，理論上UTUC較膀胱癌對免疫檢查點抑制劑的獲益差，更具免疫“冷”性[46]，但需要進一步的臨床數(shù)據(jù)證實。UTUC具有較高的FGFR突變率，Erdafitinib是一種FGFR抑制劑，在最近的一項研究中，對先前檢查點抑制劑失敗的患者的總有效率為59%，表現(xiàn)出較好的療效[47]。

綜上所述，隨著研究的深入，UTUC的診治方式和理念較前明顯改變，與膀胱癌相比需要不同的臨床管理策略。術(shù)前精準分期的同時對患者進行精準分子分型，做到個體化治療使更多UTUC患者獲益是未來發(fā)展的方向。