優(yōu)化服藥方案提高高血壓控制率的臨床研究*

李琦暉，夏 玲，劉 東，李增高

(1.重慶市中醫(yī)院(道門口院部)腎內(nèi)科 400011；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科 400010)

高血壓是心腦血管疾病的首要危險因素。迄今為止，高血壓的知曉率、治療率和控制率仍很低[1-2]。服用降壓藥的高血壓患者,因受清晨高血壓[3]的困擾，高血壓的控制率較低。如何控制好清晨高血壓，提高高血壓的控制率，24 h平穩(wěn)控制血壓，避免血壓波動，是擺在醫(yī)務(wù)工作者面前的重要課題。為了探討高血壓患者的服藥方法對高血壓的影響，筆者從2007年3月至2019年10月對重慶醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科、腎病科365例高血壓患者進行觀察、統(tǒng)計、分析。現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2005-2007年為預(yù)臨床觀察，探討高血壓患者的服藥方案，在此基礎(chǔ)上設(shè)置對照組、治療組，分析觀察方案的可行性及療效。選取2007年3月至2019年10月在重慶醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科、腎病科門診就診的高血壓患者1 000余例作為研究對象，剔除資料不完整的患者，共納入具有完整資料的高血壓患者365例，分為對照組和治療組。其中治療組300例，男146例、女154例，年齡(64.93±4.28)歲。 對照組65例，男31例、女34例，年齡(63.25±4.15)歲。納入標準：不論患者家庭自測血壓、24 h動態(tài)血壓、門診診室及住院血壓，凡符合《國家基層高血壓防治指南》所制訂的高血壓診斷標準及血壓分類的患者[4]。排除妊娠性高血壓患者。本研究只作單因素分析，即年齡、性別、工作性質(zhì)、血脂、血糖 、吸煙、飲酒、環(huán)境等因素均不納入觀察統(tǒng)計分析內(nèi)容。

1.2 服藥方法

對照組患者,早上空腹將血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ACEI/ARB)、鈣拮抗劑(CCB)或噻嗪類利尿劑一次性頓服；治療組患者：Ⅰ期高血壓只需服1種降壓藥，如噻嗪類利尿劑、ACEI/ARB或CCB藥物，早餐后1 h內(nèi)服；Ⅱ期高血壓需聯(lián)合應(yīng)用ACEI/ARB和CCB藥物,ACEI/ARB于早餐后1 h內(nèi)服用，CCB于14:00-15:00服用；Ⅲ期高血壓患者需多種藥物聯(lián)合應(yīng)用，ACEI/ARB和噻嗪類利尿劑于早餐后1 h內(nèi)服，CCB于14:00-15:00服用。

1.3 藥物劑量調(diào)整

治療組按治療方案服藥觀察治療2周，若白天血壓未達標(血壓大于140/90 mm Hg)，則追加早上藥物劑量或加用第2種降壓藥物，使白天血壓達標。若白天血壓達標，次日清晨仍有清晨高血壓(血壓大于135/85 mm Hg)，則調(diào)整下午CCB藥物劑量，使清晨血壓達標。對照組藥物劑量調(diào)整同治療組，但仍為早上頓服降壓藥。

1.4 血壓觀察方法

(1)患者家庭自測血壓記錄：對照組、治療組均按規(guī)定時間測量血壓，并作詳細、正確記錄。即早上起床服藥前(06:30-8:00)、服藥后2～3 h(08:01-12:00)，14:00-17:00點。每周記錄血壓1次。血壓控制平穩(wěn)后，每月記錄血壓1次。(2)門診診室血壓記錄。治療組按方案服藥的頭3個月，每2周定期復(fù)診1次，血壓控制達標后，服藥3個月后每月定時復(fù)診1次。對照組，入組后每2周定期復(fù)診1次，不論血壓達標與否，服藥3個月后，每月定時復(fù)診1次。兩組復(fù)診時對血壓、服藥時間作詳細記錄。隨訪時間1～10年。收集患者家庭記錄血壓值和門診診室血壓值資料。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

對照組和治療組血壓數(shù)值統(tǒng)計值比較結(jié)果見表1。對照組和治療組血壓值經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理顯示，對照組65例中，08:01-12:00時的收縮壓與治療組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但對照組08：01-12：00的收縮壓在24 h中為最低值，其中12例血壓低至100～110/50～63 mm Hg，出現(xiàn)休克樣血壓及臨床表現(xiàn)，下午17:00后血壓回升，24 h血壓波動明顯，所有患者均有清晨高血壓。治療組24 h血壓控制平穩(wěn)，無休克樣血壓及相關(guān)臨床表現(xiàn)，亦無清晨高血壓。清晨(06:30-08:00)對照組血壓[收縮壓(154.37±15.10)mm Hg，舒張壓(91.64±7.20)mm Hg]與治療組血壓[收縮壓(128.70±13.00)mm Hg，舒張壓(75.00±8.10)mm Hg]比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。

表1 對照組和治療組血壓數(shù)值統(tǒng)計值比較結(jié)果(mm Hg)

3 討 論

目前，我國高血壓患者數(shù)已接近3億[1-2]，高血壓嚴重并發(fā)癥致殘率和致死率高[4]。我國高血壓患者中約有80%的腦卒中與高血壓相關(guān)?？刂破渌ｋU因素后，收縮壓每升高10 mm Hg，腦卒中發(fā)病相對危險增加49%，舒張壓每升高5 mm Hg，腦卒中發(fā)病相對危險增加46%，高血壓在人群中的歸因危險百分比高達35%[5]。清晨是猝死、心肌梗死和腦卒中等疾病的高發(fā)時段，缺血性腦卒中風(fēng)險較其他時段增加4倍，心血管死亡風(fēng)險增加70%， 清晨血壓升高是促發(fā)心腦血管事件的重要因素[6-7]。日本、意大利、法國等國研究表明，接受降壓治療的高血壓患者清晨血壓達標率低于診室血壓達標率[8-9]。北京大學(xué)第三醫(yī)院心內(nèi)科門診登記2 187例高血壓患者，清晨血壓未達標率為54.6%[3]。研究表明管理好清晨高血壓是減少高血壓并發(fā)癥的關(guān)鍵要素之一。

清晨高血壓是指06:00-10:00時段，患者家庭自測血壓平均值大于或等于135/85 mmHg,或診室測量血壓平均值大于或等于140/90 mm Hg[3]。一般認為清晨高血壓是隱匿性高血壓或早期高血壓的表現(xiàn)。目前多提倡每天1次服用即可控制24 h血壓的長效降壓藥物控制清晨高血壓。但本研究發(fā)現(xiàn)：(1)現(xiàn)有長效降壓藥均不能較好維持24 h血藥濃度平衡，易出現(xiàn)血壓波動和清晨高血壓。(2)患者清晨空腹服藥，尤其是Ⅱ期、Ⅲ期高血壓合并其他心血管疾病患者，多類降壓和擴血管藥物同時服下，擴血管作用疊加導(dǎo)致部分患者在上午時段血壓偏低，伴頭昏、體乏、精神萎靡、心率增快等休克樣臨床表現(xiàn)。到17:00以后血壓又逐漸回升，在次日清晨服藥前血壓回升達高峰，導(dǎo)致清晨高血壓發(fā)生。如何避免此類現(xiàn)象發(fā)生，目前國內(nèi)、外尚未見相關(guān)文獻報道。人的血壓在1 d內(nèi)呈“兩峰一谷”的狀態(tài)波動，即 09：00-11：00 時、16:00-18:00 時最高，從 18:00 起開始緩慢下降，至次日02:00-03:00 時最低。隨著血壓波動類型的細分，血壓管理也變得更加精細化和個體化。延伸到血壓管理何時服用降壓藥效果更好，即如何利用時間藥理學(xué)管理，使患者服用降壓藥后血藥濃度保持平穩(wěn)，達到24 h平穩(wěn)降壓。對此，筆者進行了長期的臨床觀察，獲得前述治療方案，達到滿意平穩(wěn)控制24 h血壓的目的。

本研究主要基于時間藥理學(xué)原理。時間藥理學(xué)(chronopharmacology)又稱時辰藥理學(xué)。它屬于藥理學(xué)的范疇，也是時間生物學(xué)(chronobiology)的一個分支。主要包括兩方面:(1)充分發(fā)揮藥物的治療作用而最大限度地減少不良反應(yīng);(2)探討常用藥物和新藥影響生物節(jié)律的藥代動力學(xué)作用[10]。有研究表明腎素血管緊張素的分泌在05:00-10:00，為其高峰期[11-12]，在此段時間內(nèi)ACEI/ARB藥物可更好地抑制腎素血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)換為血管緊張素Ⅱ，下午服用ACEI/ARB藥物則錯過腎素分泌高峰，降壓效果減弱。同時早餐空腹服藥，可導(dǎo)致藥物在較高胃酸濃度下更易分解、吸收，飯后服用，胃酸被稀釋可減緩藥物的吸收速度，延長有效血藥濃度維持時間。14：00-15：00時間段為第二個血壓峰值起始初期，此時服藥又可使血藥濃度更好覆蓋血壓第二峰值，避免出現(xiàn)多種藥物同時服用導(dǎo)致的血藥濃度驟升，血壓驟降現(xiàn)象，達到24 h平穩(wěn)降壓效果。本研究還發(fā)現(xiàn)14：00-15：00是CCB藥物的黃金服藥時間。晨起空腹服用CCB藥物，易吸收，血壓下降較快，心率加快，皮膚潮紅發(fā)生率增高。14：00-15：00為半空腹狀態(tài)，此時服用長效CCB藥物，藥物吸收也得到相對減緩，可較好維持血藥濃度，從而平穩(wěn)控制血壓避免清晨高血壓發(fā)生，同時不良反應(yīng)減輕。

綜上所述，運用時間藥理學(xué)，維持血壓整體平穩(wěn)達標，控制清晨高血壓是高質(zhì)量降壓治療需要實現(xiàn)的目標[10,13]。優(yōu)化服藥方案可顯著提高高血壓的控制率，使高血壓患者的治療率等于控制率。本研究為臨床醫(yī)生指導(dǎo)高血壓患者服用降壓藥提供了臨床實踐和理論依據(jù)，具有臨床應(yīng)用前景和實用價值。