劉博：讓理想盛開在“創(chuàng)新藥”的田野上

肖貞林

2010年5月26日，劉博（右一）參加國家優(yōu)秀自費留學(xué)生頒獎儀式，并與高占生總領(lǐng)事合影留念。

“青年能夠把自己的聰明才智貢獻(xiàn)給祖國，和祖國共同成長，人生才更有意義?！?010年9月，劉博告別了美國送行的朋友們，回國并任職于廣州中醫(yī)藥大學(xué)。而后，從科研團(tuán)隊負(fù)責(zé)人到廣州中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合基礎(chǔ)二級學(xué)科“中醫(yī)藥學(xué)研究新技術(shù)和新方法”學(xué)術(shù)帶頭人，再到廣州市中藥活性成分手性研究重點實驗室主任，他忙碌地奔走在一線，為科研領(lǐng)域投入一腔熱血。

“任何人想要做出成績，背后都要付出艱苦的努力。”從青蔥稚嫩的學(xué)生到穩(wěn)重博學(xué)的導(dǎo)師，從實驗室的初學(xué)者到學(xué)科的學(xué)術(shù)帶頭人，回望啟航、加速、前行的歷程，劉博一直勤奮嚴(yán)謹(jǐn)?shù)叵蚯懊鳎趯崙?zhàn)中證明自己，在一磚一瓦中構(gòu)建科研大廈。

十年磨劍，厚積薄發(fā)

翻開記憶畫卷，可以看到劉博是一個恣意的少年。

小時候，劉博的父母希望他長大后能夠博學(xué)多識，所以為其取名為劉博。但不知從什么時候起，劉博自己把“博”定義為“博士”，于是，從北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部本科畢業(yè)后，他被保送至中國科學(xué)院上海藥物研究所碩博連讀，一步一個腳印，完成了自己設(shè)定的目標(biāo)。

碩博期間，劉博拜入謝毓元院士門下。謝毓元院士是中國率先做出原創(chuàng)解毒新藥的代表人物，在他的帶領(lǐng)下，劉博像海綿一樣，吸取各種專業(yè)知識，迅速成長。然而美國等發(fā)達(dá)國家才代表著藥物化學(xué)研究的最高水平，要想真正站在領(lǐng)域頂峰，還需要向國外取經(jīng)。憑借扎實的學(xué)識和過硬的科研素質(zhì)，2006年，在世界上知名的青蒿素全合成科學(xué)家Mitchell A·Avery的認(rèn)可和青睞下，劉博博士畢業(yè)后就趕往美國密西西比大學(xué)藥學(xué)院進(jìn)行博士后研究。

2008年，奧巴馬競選美國總統(tǒng)，由于政治原因，密西西比大學(xué)藥學(xué)院科研經(jīng)費劇烈下滑，博士后人力支出斷崖式下跌，回國還是繼續(xù)學(xué)習(xí)？幾經(jīng)思索，劉博決定再給自己兩年時間來增加經(jīng)驗。重新申請博士后崗位的過程中，劉博很快得到了加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）的研究機(jī)會。雖然換了合作導(dǎo)師和研究課題，但UCSF作為全美藥學(xué)院排名第一的學(xué)校，劉博在這里接觸到了頂尖的學(xué)術(shù)思維和前沿方向，為以后獨立帶領(lǐng)科研團(tuán)隊打下了堅實的基礎(chǔ)。同時由于樂于助人，又有在上海藥物研究所擔(dān)任學(xué)生會主席的經(jīng)歷，2009年劉博還當(dāng)選了UCSF的學(xué)生學(xué)者聯(lián)合會主席，進(jìn)一步提升了自己的綜合能力。

加州大學(xué)舊金山分校距離中國駐美國總領(lǐng)事館不遠(yuǎn)，作為學(xué)者聯(lián)合會的主席，劉博經(jīng)常出席總領(lǐng)館舉辦的交流活動。在一次招才引智活動上，劉博提出用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)進(jìn)行中醫(yī)藥研究的發(fā)言引起了廣東省中醫(yī)院呂玉波院長的注意，在深入交流后，呂院長向劉博正式發(fā)出了建設(shè)廣東省中醫(yī)藥科學(xué)院的邀請，而原本就計劃回國的劉博在2010年博士后合約期滿后，如約前往廣州工作。

劉博的這次選擇，是緣分，是機(jī)會，但隨之而來的，也是巨大的壓力和挑戰(zhàn)。

廣東省中醫(yī)院（廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院、廣東省中醫(yī)藥科學(xué)院）始建于1933年，是我國近代史上最早的中醫(yī)醫(yī)院之一，主要以中醫(yī)和中西醫(yī)結(jié)合為研究方向。而劉博從事的藥物化學(xué)研究，是現(xiàn)代藥學(xué)研究的分支。在模式成熟的中醫(yī)醫(yī)院開辟新領(lǐng)域，面臨的困難不言而喻。

“首先是科研經(jīng)費不足。申請縱向項目的時候，我們通常并不能按照自己的意愿順利及時地得到該方向的資助。而一旦經(jīng)費不匹配，就得想辦法通過其他途徑渡過難關(guān)。其次是時間限制。很多項目其實需要長期化建設(shè)，短期內(nèi)并不能見到效益，但考核時間卻只有2～3年?！?/p>

棘手的問題俯拾皆是，但抱怨并不能解決問題，該怎么辦？

“答案就是巧婦也要能為無米之炊。”劉博說，“無論是經(jīng)費問題還是時間問題，最后的落腳點都是要讓自己和研究項目更有競爭力?！睉汛е鴿M腹學(xué)識，劉博以堅定的信念和永不動搖的初心，開始從零耕耘。

在坎坷不平的道路上，認(rèn)真是前行的必備通行證。團(tuán)隊創(chuàng)立初期，為了讓學(xué)術(shù)論文能夠在學(xué)術(shù)前沿雜志發(fā)表，對于編輯的修改意見，劉博帶領(lǐng)團(tuán)隊認(rèn)真回復(fù)，光是回信就寫了整整10頁。細(xì)心完善之下，論文被接受，引用次數(shù)每年都穩(wěn)定上升，劉博首戰(zhàn)告捷。

當(dāng)然，只有認(rèn)真是不夠的，專注也是成功的不二法則。作為負(fù)責(zé)人，劉博剛回國時，職稱是副研究員，一般而言，很多重點課題要求負(fù)責(zé)人具有正高職稱。為了盡快達(dá)到職稱要求，他放棄自己的愛好，夙興夜寐，用一年半時間就完成了3年的省級課題研究，在不到4年的時間里，完成了從副高職稱到正高職稱的轉(zhuǎn)變。

克服困難，全力以赴從來都是基本條件?！坝袝r候，必須提前努力。因為主動性越強(qiáng)，效率越高，后面才能更順利。如果處處被動，肯定不會有那么快的突破?！眲⒉┛偨Y(jié)道。勤奮鉆研之下，近年來，他獲得了廣東省千百十省級培養(yǎng)對象、廣東省第一批杰出青年醫(yī)學(xué)人才、廣東省中醫(yī)院拔尖人才、第十屆全國高等中醫(yī)藥院校優(yōu)秀青年、全國中醫(yī)藥創(chuàng)新骨干人才等稱號，并擔(dān)任多個國家二級學(xué)會常委、委員和廣東省二級學(xué)會、協(xié)會副主任委員職務(wù)，付出在一點一滴中匯成星辰大海。

然而，對于外界頒發(fā)的榮譽，劉博沒有竊喜，只感覺到了“壓力的釋放”。他挺直了腰板說：“我對自己的狀態(tài)一直都有比較清醒的認(rèn)知，榮譽和能力并不能完全畫等號。但對外界而言，有了榮譽，我才可以對引薦我的呂院長有一個交代，證明他沒看錯人?！边@些年，為了報答院長的知遇之恩，也為了在科研上做出一番成就，劉博一直將自己置于高壓之下，用智慧結(jié)出累累碩果，用藥物書寫別樣人生。

經(jīng)過10年努力，如今廣州市中藥活性成分手性研究重點實驗室的建立，讓劉博擁有了另外一個響亮的名片。下一個10年，他的目標(biāo)是，努力讓科研成果在世界舞臺上綻放光芒。

2021年5月在研討會上作報告

深入研究，守正創(chuàng)新

回國后，劉博主要從兩個方面開展工作：一是從中藥中找到比較適合做原料的單體成分，通過新靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)和理性藥物設(shè)計，不斷利用新技術(shù)和新方法進(jìn)行現(xiàn)代藥物開發(fā)。二是以中藥活性成分為質(zhì)量標(biāo)志物，通過中藥代謝和分子機(jī)制研究，闡釋中醫(yī)藥理論的科學(xué)內(nèi)涵，并開展中藥各級別標(biāo)準(zhǔn)與評級研究。

為什么要以藥物研發(fā)為主？劉博說，屠呦呦先生發(fā)現(xiàn)的青蒿素最近5年在市場上的價格曾降至一公斤1600元。而在制藥業(yè)，1克創(chuàng)新藥物比黃金還貴，新藥與單體之間相差200多倍。所以要想提升中國制藥業(yè)在世界的影響力，擁有市場話語權(quán)，新藥研發(fā)，意義重大。而以中藥單體成分為原料，還可以提升我國經(jīng)濟(jì)作物的附加值，是踐行“綠水青山就是金山銀山”理念的最佳路徑。

創(chuàng)新藥物研究耗時長，產(chǎn)出慢。為了更加穩(wěn)健地前進(jìn)，劉博以中藥活性成分為切入點，開展了中西醫(yī)結(jié)合物質(zhì)基礎(chǔ)研究、中藥國際質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立、“異病同治”的科學(xué)內(nèi)涵闡釋與機(jī)制研究、中藥活性成分手性研究和中醫(yī)濕癥與表觀遺傳學(xué)相關(guān)性研究。

在腎病中醫(yī)藥治療領(lǐng)域，劉博發(fā)現(xiàn)，雷公藤多苷對腎病綜合征有很好的治療作用，但它本身又有很強(qiáng)的毒性。那如何對藥物進(jìn)行減毒？經(jīng)過調(diào)研，他發(fā)現(xiàn)，雷公藤多苷的主要毒性物質(zhì)是雷公藤甲素（T9）。如果把T9含量降低，是不是就可以降低毒性？劉博和團(tuán)隊很快就發(fā)現(xiàn)這一單一策略并不可行。因為降低T9含量后，雖然毒性降低了，但活性也跟著下降了。這一結(jié)果令人沮喪。

難道真的沒有其他辦法了嗎？在冷靜思考后，結(jié)合藥物化學(xué)知識，劉博轉(zhuǎn)換思路，“能不能在雷公藤中找到一個毒性低的T9類似物，而且它還具有相應(yīng)的活性？這樣就可以通過調(diào)整兩個成分的比例來提高混合物的安全窗。”這一想法需要做大量實驗，而且實現(xiàn)的概率不大，但抱著試一試的態(tài)度，劉博及團(tuán)隊快速行動?！盎蛟S是我們運氣好吧，”劉博笑著說，“我們找到了雷公藤內(nèi)酯三醇（T11）這個關(guān)鍵成分?！?/p>

T11是雷公藤多苷中的微量成分，毒性低，但劉博帶領(lǐng)團(tuán)隊通過生物學(xué)評價發(fā)現(xiàn)它仍然具有一定的免疫活性和抗炎活性。劉博帶領(lǐng)團(tuán)隊不懈努力，開發(fā)了從T9中穩(wěn)定制備T11的穩(wěn)態(tài)酸化法工藝路線，并以此為基礎(chǔ)制備了雷公藤新多苷，達(dá)到了減毒持效的目的，安全性有了大幅度提高，為臨床解決雷公藤制劑的毒性問題提供了較好的解決方案，并總結(jié)提出了“自體系毒-效成分安全窗優(yōu)化”理論。該方向目前已經(jīng)發(fā)表了8篇SCI論文并獲得4項發(fā)明專利授權(quán)，其中包含美國發(fā)明專利和日本發(fā)明專利各1項。劉博說：“獲得國外的發(fā)明專利授權(quán)，為以后產(chǎn)品走向國際奠定了堅實的基礎(chǔ)?！?/p>

早在美國留學(xué)期間，劉博就對國外課題組擅長深入研究的特點印象深刻。學(xué)成歸國后，深入研究也成為刻在他骨子里的一個特點。從發(fā)現(xiàn)青蒿烯的抗氧化作用到對雷公藤多苷化合物的改造，劉博在中藥單體分子優(yōu)化和開發(fā)的道路上穩(wěn)步前進(jìn)。也因此，近5年，他累計獲得國家自然科學(xué)基金、省部級等各級縱向課題16項，發(fā)表論文66篇，其中SCI論文42篇，獲得12項中國發(fā)明專利授權(quán)，2項外國發(fā)明專利授權(quán)，6項實用新型專利授權(quán)，并實現(xiàn)發(fā)明專利轉(zhuǎn)化50萬元，制定團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)1項。

因為在中西醫(yī)結(jié)合基礎(chǔ)研究領(lǐng)域的國內(nèi)與國際學(xué)術(shù)組織中形成了一定的學(xué)術(shù)影響力，2019年，在廣州中醫(yī)藥大學(xué)建設(shè)世界一流大學(xué)和一流學(xué)科規(guī)劃中，劉博當(dāng)選為中西醫(yī)結(jié)合基礎(chǔ)二級學(xué)科“中醫(yī)藥學(xué)研究新技術(shù)與新方法”方向的學(xué)術(shù)帶頭人，他再一次用實力證明了自己！

2021年1月27日與團(tuán)隊在表彰大會上合影留念

予人玫瑰，手有余香

在國內(nèi)院士門下學(xué)習(xí)過，也在國外頂尖教授課題組交流過，通過對比總結(jié)，劉博在教書育人方面貫通中外，很快就形成了一套自己的見解。

對于本科生，劉博堅持以開闊眼界為導(dǎo)向。在北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部讀本科時，大一就配置的教授導(dǎo)師，讓劉博受益匪淺。從教后，劉博傳承了這一教學(xué)方法，為本科生提前傳授領(lǐng)域前沿知識。在“當(dāng)代藥物前沿方法技術(shù)概論”課程中，劉博不閉卷考試，也不強(qiáng)行增加必須背誦的知識量，只是用飽滿的熱情和通俗的語言，為學(xué)生講解當(dāng)下先進(jìn)的方法技術(shù)，提高學(xué)生的眼界，引導(dǎo)他們走好大學(xué)學(xué)習(xí)生活的開端。

而對于科研人才，劉博鼓勵全面發(fā)展。有一次，在國際會議上和泰國的研究生交流時，劉博發(fā)現(xiàn)，泰國設(shè)有專門的經(jīng)費鼓勵研究生去參加學(xué)術(shù)會議。他認(rèn)為，這種方式可以培養(yǎng)科研人才獨立思考及表達(dá)能力。在模仿、改進(jìn)這一思路后，劉博每周一都開組會，讓學(xué)生匯報工作，以此形成學(xué)生快速看文獻(xiàn)、整理PPT、演講的全方位培養(yǎng)體系。

除了日常訓(xùn)練，劉博還重視實地演練，在2017年第十六屆中藥全球化聯(lián)盟會議上，他把發(fā)言機(jī)會給了學(xué)生，在鍛煉學(xué)生的同時，檢驗培養(yǎng)體系的成果?！拔蚁Ｍ軌蚺囵B(yǎng)一批合格的科研人才，而不是實驗的操作工?！眲⒉┱f。

目前，劉博團(tuán)隊已經(jīng)培養(yǎng)了5名博士研究生和16名碩士研究生，其中2人獲得國家獎學(xué)金，5人獲得優(yōu)秀畢業(yè)研究生稱號。而且，劉博培養(yǎng)的2019屆博士生由于表現(xiàn)突出，還被廣東藥科大學(xué)按A類博士人才招聘。

不忘初心，砥礪前行

當(dāng)然，任何的人才培養(yǎng)，最終的目的都是為了將學(xué)科發(fā)展發(fā)揚光大。當(dāng)前，在中藥領(lǐng)域，日本和韓國無論是藥材質(zhì)量還是加工工藝，都領(lǐng)先于我國。如此情況下，提高我國中藥的國際地位成為科學(xué)家們的不懈追求。為此，劉博帶領(lǐng)團(tuán)隊以創(chuàng)新藥物研發(fā)為長期目標(biāo)，以提升中藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為重點突破領(lǐng)域，結(jié)合自身優(yōu)勢，對未來的前行方向制訂了清晰的規(guī)劃。

“在新藥研發(fā)方向，得益于政策的傾斜，我希望利用中藥活性成分，進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，爭取開發(fā)出具有一定適應(yīng)證的現(xiàn)代藥物；在中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)方向，我們參與了國家重點研發(fā)項目，目的是建立100種中藥材的國際通用型質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，比如美國標(biāo)準(zhǔn)、歐洲標(biāo)準(zhǔn)。以后我們可能會制定‘一帶一路’標(biāo)準(zhǔn)、WHO標(biāo)準(zhǔn)，為中藥國際化貢獻(xiàn)力量。”

“召之即來，來之能戰(zhàn)，戰(zhàn)則能勝”同樣適用于科研領(lǐng)域。未來雖然充滿未知，但劉博在新藥研發(fā)的科技戰(zhàn)場上信心滿滿。他相信，穿過風(fēng)風(fēng)雨雨后，勝利終將屬于永不言敗、一往無前的拓荒者。