基于年齡、遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移情況、病理學(xué)分型分析非小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后

王秋桐，周瑋瑋，安躍震，劉穎，王明，趙瑞

肺癌是全球最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，2020年癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告指出，肺癌發(fā)病率僅次于乳腺癌，而死亡人數(shù)依舊高居全球榜首，達(dá)180萬(wàn)人［1］。原發(fā)性肺癌以非小細(xì)胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）為主（占85%），近年來(lái)，雖然NSCLC的早期診斷、靶向治療、免疫治療等方式提高了患者的生存率，但肺癌患者總體預(yù)后仍較差，轉(zhuǎn)移性肺癌5年總體生存率約為19%，晚期（ⅢB～Ⅳ期）NSCLC患者5年生存率低于5%［2］。在中國(guó)，NSCLC發(fā)病率和死亡率均列首位，而局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移是NSCLC患者高死亡率的主要原因［3］，其中遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移主要有骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，以腦轉(zhuǎn)移較為常見(jiàn)［4］。SONG等［5］研究顯示，NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的主要影響因素包括肺癌病理亞型和肝轉(zhuǎn)移，且年齡與預(yù)后有關(guān)。CHEN等［6］還指出，年齡是NSCLC患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素，且與遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移存在相關(guān)性。NSCLC患者預(yù)后與臨床病理特征密切相關(guān)，如腫瘤分期［6］、病理學(xué)分型［7］、腫瘤原發(fā)位置［8］等。目前通過(guò)大樣本量數(shù)據(jù)分析年齡、遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移情況、病理學(xué)分型與NSCLC患者預(yù)后關(guān)系的研究較少。本研究回顧性納入23 731例NSCLC患者，并基于年齡、遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移情況、病理學(xué)分型分析NSCLC患者的生存情況，以期為臨床診療NSCLC提供參考依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性選取2015—2020年滄州市中心醫(yī)院腫瘤科、呼吸科、心胸外科收治的NSCLC患者23 731例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2018年版）》［9］中NSCLC的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)鏡檢確定了病理學(xué)分型；（2）年齡≥18歲；（3）病歷資料完整；（4）遵循國(guó)際疾病腫瘤學(xué)分類(lèi)第三版（International Classification of Diseases for Oncology Third Edition，ICD-O-3）［10］要求，病理學(xué)分型為腺癌、鱗癌或大細(xì)胞癌；（5）術(shù)后生存期＞1個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：NSCLC不是第一原發(fā)性腫瘤。

1.2 資料收集 收集患者臨床資料，包括性別、年齡、病變側(cè)別、腫瘤原發(fā)部位、組織學(xué)分級(jí)、T分期、N分期、M分期、外科手術(shù)情況、放療情況、化療情況、遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移情況、病理學(xué)分型。其中T、N、M分期符合美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）制定的第7版TNM分期標(biāo)準(zhǔn)［11］。從患者確診NSCLC到發(fā)生終點(diǎn)事件（死亡）或2020-12-31記為患者的總生存期，統(tǒng)計(jì)患者預(yù)后指標(biāo)，包括中位生存期（median survival time，mST）、1年生存率、3年生存率。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；NSCLC患者預(yù)后影響因素分析采用多因素Cox回歸分析；利用Graphpad Prsim軟件、采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，生存曲線間的比較采用Log-rank檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 23 731例患者中，最終死亡18 231例（76.82%），其中15 927例死于肺癌。不同性別、病變側(cè)別、腫瘤原發(fā)部位、組織學(xué)分級(jí)、T分期、N分期、M分期、外科手術(shù)情況、放療情況、化療情況、遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移情況、病理學(xué)分型患者生存率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；不同年齡患者生存率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 不同臨床資料患者生存率比較〔n（%）〕Table 1 Comparison of survival rates of patients with different clinical data

2.2 NSCLC患者預(yù)后影響因素的多因素Cox回歸分析 以性別（賦值：男=1，女=2）、年齡（賦值：＜50歲=1，50～65歲=2，＞65歲=3）、病變側(cè)別（賦值：左側(cè)=1，右側(cè)=2，雙側(cè)=3）、腫瘤原發(fā)部位（賦值：主支氣管=1，肺上葉=2，肺中葉=3，肺下葉=4，其他=5）、組織學(xué)分級(jí)（賦值：Ⅰ級(jí)=1，Ⅱ級(jí)=2，Ⅲ級(jí)=3，Ⅳ級(jí)=4）、T分期（賦值：T0期=1，T1期=2，T2期=3，T3期=4，T4期=5，Tx期=6）、N分期（賦值：N0期 =1，N1期 =2，N2期 =3，N3期 =4，Nx期=5）、M分期（賦值：M0期=1，M1期=2）、外科手術(shù)情況（賦值：是=1，否=2）、放療情況（賦值：是=1，否=2）、化療情況（賦值：是=1，否=2）、遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移情況（賦值：僅骨轉(zhuǎn)移=1，僅腦轉(zhuǎn)移=2，僅肝轉(zhuǎn)移=3，僅肺轉(zhuǎn)移=4，僅淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移=5，其他=6）、病理學(xué)分型（賦值：腺癌=1，鱗癌=2，大細(xì)胞癌=3）為自變量，NSCLC患者預(yù)后為因變量（賦值：生存=1，死亡=2），進(jìn)行多因素Cox回歸分析，結(jié)果顯示，＜50歲、50～65歲、M分期、外科手術(shù)、僅腦轉(zhuǎn)移、僅淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、鱗癌是NSCLC患者預(yù)后的影響因素（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 NSCLC患者預(yù)后影響因素的多因素Cox回歸分析Table 2 Multivariate Cox regression analysis of prognostic factors in patients with NSCLC

2.3 ＜50歲、50～65歲、＞65歲患者預(yù)后比較＜50歲、50～65歲、＞65歲患者mST分別為14.00〔95%CI（12.53，15.47）〕、13.00〔95%CI（12.59，13.41）〕、13.00〔95%CI（12.62，13.38）〕 個(gè) 月，1年 生 存 率 分 別 為52.40%（622/1 187）、50.44%（4 570/9 060）、49.60%（6 688/13 484），3年生存率分別為16.51%（196/1 187）、13.85%（1 255/9 060）、12.65%（1 706/13 484）。＜50歲患者7年累積生存率高于50～65歲、＞65歲患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2值分別為7.846、14.32，P值分別為0.005、＜0.001）；50～65歲患者7年累積生存率高于＞65歲患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.334，P=0.037），見(jiàn)圖1。

圖1 ＜50歲、50～65歲、＞65歲患者生存曲線Figure 1 Survival curve of patients＜ 50 years old，50-65 years old，＞65 years old

2.4 僅骨轉(zhuǎn)移、僅腦轉(zhuǎn)移、僅肝轉(zhuǎn)移、僅肺轉(zhuǎn)移、僅淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者預(yù)后比較 僅骨轉(zhuǎn)移、僅腦轉(zhuǎn)移、僅肝轉(zhuǎn)移、僅肺轉(zhuǎn)移、僅淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者mST分別為5.00〔95%CI（4.77，5.23）〕、6.00〔95%CI（5.71，6.29）〕、4.00〔95%CI（3.68，4.32）〕、6.00〔95%CI（5.63，6.37）〕、6.00〔95%CI（5.63，6.37）〕個(gè)月，1年生存率分別為 24.42%（1 003/4 108）、28.29%（1 263/4 464）、16.42%（206/1 254）、29.04%（817/2 813）、26.05%（447/1 716），3年生存率分別為3.75%（154/4 108）、4.48%（200/4 464）、1.52%（19/1 254）、4.05%（114/2 813）、3.50%（60/1 716）。僅骨轉(zhuǎn)移患者7年累積生存率低于僅腦轉(zhuǎn)移、僅肺轉(zhuǎn)移、僅淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，高于僅肝轉(zhuǎn)移患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2值分別為 18.530、23.280、5.371、39.120，P值分別為＜0.001、＜0.001、0.020、＜0.001）；僅腦轉(zhuǎn)移患者7年累積生存率高于僅肝轉(zhuǎn)移患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=86.230，P＜0.001）；僅腦轉(zhuǎn)移患者與僅肺轉(zhuǎn)移、僅淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者7年累積生存率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2值分別為1.006、0.997，P值分別為0.316、0.318）；僅肝轉(zhuǎn)移患者7年累積生存率低于僅肺轉(zhuǎn)移、僅淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2值分別為89.940、51.870，P值分別為＜0.001、＜0.001）；僅肺轉(zhuǎn)移患者與僅淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者7年累積生存率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.106，P=0.078）。

（續(xù)表1）

2.5 腺癌、鱗癌、大細(xì)胞癌患者預(yù)后比較 腺癌、鱗癌、大細(xì)胞癌患者mST分別為13.00〔95%CI（12.60，13.40）〕、13.00〔95%CI（12.61，13.39）〕、8.00〔95%CI（6.75，9.25）〕個(gè)月，1年生存率分別為50.86%（6 671/13 116）、49.59%（5 078/10 239）、34.84%（131/376），3年 生 存 率 分 別 為 14.01%（1 838/13 116）、12.46%（1 276/10 239）、11.44%（43/376）。腺癌患者7年累積生存率高于鱗癌、大細(xì)胞癌患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2值分別為3.878、46.120，P值分別為0.049、＜0.001）；鱗癌患者7年累積生存率高于大細(xì)胞癌患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=43.030，P＜0.001），見(jiàn)圖2。

圖2 腺癌、鱗癌、大細(xì)胞癌患者生存曲線Figure 2 Survival curve of patients with adenocarcinoma，squamous cell carcinoma and large cell carcinoma

3 討論

近十年來(lái)，肺癌診療手段的革新使NSCLC患者預(yù)后有了明顯改變，尤其是腺癌和鱗癌患者的總體生存時(shí)間明顯延長(zhǎng)［12］。但NSCLC患者往往確診即晚期，且伴隨不同程度的遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移，造成其預(yù)后較差。肺癌遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移過(guò)程較復(fù)雜，從癌細(xì)胞離開(kāi)原發(fā)灶、侵入血管和淋巴系統(tǒng)，再到癌細(xì)胞進(jìn)入遠(yuǎn)端器官生長(zhǎng)，整個(gè)過(guò)程均與癌細(xì)胞生物學(xué)特性存在關(guān)聯(lián)［13］。年齡作為影響人體生理功能和治療效果及耐受性的關(guān)鍵因素之一，相關(guān)研究指出，年齡是影響NSCLC患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素［14-16］，肺癌不同遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移情況［17-18］和病理學(xué)分型［19］也與肺癌患者預(yù)后存在密切聯(lián)系。

本研究多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，＜50歲、50～65歲是NSCLC患者預(yù)后的影響因素；生存曲線分析結(jié)果顯示，＜50歲患者7年累積生存率高于50～65歲、＞65歲患者，50～65歲患者7年累積生存率高于＞65歲患者。分析原因，老年（＞65歲）NSCLC患者預(yù)后較差與自身生理儲(chǔ)備降低，對(duì)化療、免疫治療等耐受程度和治療獲益較小及治療毒性、死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。HSU等［20］指出，高齡（＞80歲）患者相較于低齡（≤65歲）患者接受一線化療的概率更低（12.3%比40.9%，P＜0.001）；WONG等［21］研究也提示，老年組患者（≥75歲）積極接受外科手術(shù)和放療的概率低于低齡組（＜55歲）。還有一種關(guān)于年齡與預(yù)后的解釋?zhuān)邮馨邢蛑委煹幕颊咧校?0歲患者生存期明顯短于＜50歲和50～59歲患者；非靶向治療的患者中，不同年齡患者的生存期無(wú)差異（P=0.41），可能是由于在青年（＜50歲）患者中，表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）等可靶向的基因組改變頻率比老年患者（＞70歲）高（P＜0.01），也可能與青年患者的合并癥和功能障礙發(fā)生率較低有關(guān)［22］。

本研究結(jié)果顯示，僅肺轉(zhuǎn)移患者mST為6.00〔95%CI（5.63，6.37）〕個(gè)月，1年生存率為29.04%，這可能與人體呼吸功能儲(chǔ)備有關(guān)。僅腦轉(zhuǎn)移患者mST為6.00〔95%CI（5.71，6.29）〕個(gè)月，1年生存率為28.29%，且僅腦轉(zhuǎn)移是NSCLC患者預(yù)后的影響因素，提示NSCLC僅腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后較差，臨床需積極篩查與治療。既往研究顯示，年齡＜60歲的肺癌患者更容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，其腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)44%，而且治療失敗率較高，與老年（＞60歲）患者相比，年輕患者腦轉(zhuǎn)移時(shí)間也明顯縮短（19.5個(gè)月比13.5個(gè)月）［23-25］。僅骨轉(zhuǎn)移患者mST為5.00〔95%CI（4.77，5.23）〕個(gè)月，1年生存率為24.42%，其生存率低于僅腦轉(zhuǎn)移患者、僅肺轉(zhuǎn)移患者和僅淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，可能與近年來(lái)NSCLC腦轉(zhuǎn)移治療手段和療效逐步提升有關(guān)。再者，也可能與NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者生存狀態(tài)的影響因素（如是單發(fā)性骨轉(zhuǎn)移還是多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移、是否合并病理性骨折）有關(guān)。YANG等［26］研究指出，肺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率僅次于肝轉(zhuǎn)移，預(yù)后也較差。本研究結(jié)果顯示，僅淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是NSCLC患者預(yù)后的影響因素，CHEN等［27］研究也得出肺癌腦轉(zhuǎn)移患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是其死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素〔OR=2.43，95%CI（1.76，3.36），P＜0.001〕。TAMURA等［28］和WU等［29］研究發(fā)現(xiàn)，NSCLC肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后很差，且無(wú)肝轉(zhuǎn)移的NSCLC患者無(wú)進(jìn)展生存期（progress free survival，PFS）明顯長(zhǎng)于有肝轉(zhuǎn)移的NSCLC患者（11.2個(gè)月比6.7個(gè)月，P＜0.001），尤其是肺腺癌患者（6.3個(gè)月比2.5個(gè)月，P＜0.001）。本研究結(jié)果顯示，僅肝轉(zhuǎn)移患者7年累積生存率低于僅骨轉(zhuǎn)移、僅腦轉(zhuǎn)、僅肺轉(zhuǎn)移、僅淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，與既往研究結(jié)果［30］一致，提示雖然肝轉(zhuǎn)移在NSCLC遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移中發(fā)生率較低，但患者預(yù)后極差，臨床需高度關(guān)注。

本研究生存曲線分析結(jié)果顯示，腺癌患者7年累積生存率高于鱗癌、大細(xì)胞癌患者，與LOPEZ GUERRA等［31］研究結(jié)果一致，但CHANSKY等［32］卻指出鱗癌患者的預(yù)后優(yōu)于腺癌患者，而PURI等［33］認(rèn)為腺癌和鱗癌患者預(yù)后并無(wú)明顯差異，這可能與納入研究對(duì)象的生存情況和樣本量不同有關(guān)，而本研究樣本量較大，較既往研究［31-33］更有說(shuō)服力。本研究結(jié)果顯示，鱗癌患者7年累積生存率高于大細(xì)胞癌患者，鱗癌是NSCLC患者預(yù)后的影響因素，雖然鱗癌在臨床發(fā)病率低于腺癌，仍需多關(guān)注鱗癌患者的預(yù)后。

此外，本研究結(jié)果顯示，M分期、外科手術(shù)是NSCLC患者預(yù)后的影響因素，提示對(duì)于NSCLC患者預(yù)后預(yù)測(cè)，要從年齡等多個(gè)因素進(jìn)行綜合考慮和評(píng)估。

綜上所述，NSCLC患者預(yù)后的影響因素眾多，包括＜50歲、50～65歲、M分期、外科手術(shù)、僅腦轉(zhuǎn)移、僅淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、鱗癌。＜50歲患者預(yù)后最好，其次是50～65歲患者，＞60歲患者預(yù)后最差；僅腦轉(zhuǎn)移、僅肺轉(zhuǎn)移、僅淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者預(yù)后較好，其次是僅骨轉(zhuǎn)移患者，僅肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后最差；腺癌患者預(yù)后最好，其次是鱗癌患者，大細(xì)胞癌患者預(yù)后最差。但本研究?jī)H從年齡、遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移情況、病理學(xué)分型的角度分析NSCLC患者的預(yù)后，難免造成一定的偏倚，還需要前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)本研究結(jié)論。

作者貢獻(xiàn)：王秋桐、周瑋瑋、趙瑞進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、研究的實(shí)施與可行性分析、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；王秋桐撰寫(xiě)與修訂論文；安躍震、劉穎、王明進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理；王秋桐、劉穎、趙瑞進(jìn)行結(jié)果的分析與解釋?zhuān)悔w瑞負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。