結(jié)合藥物發(fā)放信息化的藥物臨床試驗質(zhì)量控制模式的建立及應(yīng)用

管海燕，趙穎，華蘇，劉耀，徐靖

(1.重慶市藥品技術(shù)審評認證中心，重慶 400014；2.重慶理工大學藥學與生物工程學院，重慶 400054；3.江蘇省食品藥品監(jiān)督管理局認證審評中心，江蘇南京 210002；4.陸軍軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院，重慶 400042)

藥物臨床試驗是一項確定藥物療效與安全性的系統(tǒng)性試驗，需嚴格遵循《藥物臨床試驗管理規(guī)范》(GCP)[1]。我國藥物臨床試驗多存在規(guī)范性、完整性問題[2]，因此，在國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)加入人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(ICH)，遵守ICH GCP國際化標準進行臨床試驗活動，實施《藥物臨床試驗機構(gòu)管理規(guī)定》，將藥物臨床試驗機構(gòu)由資格認定調(diào)整為備案管理[3]的背景下，如何在釋放臨床試驗資源、更好地滿足藥物研發(fā)需求的同時，提高藥物臨床試驗機構(gòu)質(zhì)量管理水平，保障藥物臨床試驗質(zhì)量，是當前迫切的需求和面臨的挑戰(zhàn)。而在國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心(CDE)2020年9月8日發(fā)布的《關(guān)于臨床研究報告受理要求的說明》中要求“臨床研究報告不再要求提交分中心報告”的情況下，對機構(gòu)如何更加及時、全面地實施藥物臨床試驗過程質(zhì)量控制，保證GCP的執(zhí)行規(guī)范提出了更高要求。

藥物臨床試驗質(zhì)量控制的方法應(yīng)當與臨床試驗內(nèi)在的風險和所采集信息的重要性相符[1]，因此以試驗風險點出發(fā)及時進行質(zhì)量控制尤為重要。當前多數(shù)藥物臨床試驗機構(gòu)以試驗實施前、中、后為基本頻次進行質(zhì)量控制，其頻次規(guī)定的時間范圍相對模糊，存在質(zhì)量控制不及時、不到位的風險。在大數(shù)據(jù)時代下，借助信息化系統(tǒng)進行藥物臨床試驗全過程關(guān)鍵電子化數(shù)據(jù)動態(tài)質(zhì)量控制，可最大限度避免臨床試驗過程數(shù)據(jù)不完整、不規(guī)范、執(zhí)行偏倚等多種影響藥物安全、有效性判定的問題，保證研究結(jié)果科學可靠，提高我國藥物臨床試驗質(zhì)量以及試驗數(shù)據(jù)的國際認可度[4]，是我國藥物臨床試驗質(zhì)量管理發(fā)展的必然趨勢。

藥物臨床試驗是使用臨床試驗用藥物后的療效與安全性觀察。因此，筆者從藥物臨床試驗藥品管理風險出發(fā)，以試驗藥物發(fā)放為節(jié)點固定質(zhì)量控制頻次，結(jié)合信息化系統(tǒng)管理手段，建立了藥物臨床試驗質(zhì)量控制模式，從而進一步保障了藥物臨床試驗數(shù)據(jù)真實性、完整性和規(guī)范性。

1 我國藥物臨床試驗質(zhì)量控制現(xiàn)狀

藥物臨床試驗質(zhì)量控制是為保證臨床試驗所有相關(guān)活動是否符合質(zhì)量要求而實施的技術(shù)和活動[1]，涉及知情同意書簽署、入組篩選及判定、嚴重不良事件報告(SAE)、不良事件(AE)、藥品管理、合并用藥、方案偏離記錄、試驗藥物及生物樣本管理等藥物臨床試驗實施的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[5]。回顧近幾年我國藥物臨床試驗項目實施，主要存在兩類問題：一類是真實性問題；一類是規(guī)范性、完整性問題。當前真實性問題少見，而AE漏報、方案執(zhí)行偏離、聯(lián)合用藥漏記、臨床試驗記錄、生物樣本及藥品管理記錄等規(guī)范性、完整性問題常見[2]。由于我國藥物臨床試驗質(zhì)量控制多建立在手工和紙質(zhì)的靜態(tài)數(shù)據(jù)管理基礎(chǔ)上，研究者完成階段性研究或完成所有研究病例后，錄入數(shù)據(jù)、人工核查和邏輯審查，多為靜態(tài)質(zhì)量控制[4，6-8]。同時，質(zhì)控員質(zhì)量控制活動的時間點不可控性大，不能及時發(fā)現(xiàn)問題。隨著臨床試驗項目管理系統(tǒng)(CTMS)的廣泛應(yīng)用，我國藥物臨床試驗機構(gòu)逐步探索結(jié)合信息化管理系統(tǒng)進行藥物臨床試驗質(zhì)量控制[9-14]，為我國藥物臨床試驗質(zhì)量控制提供了堅實基礎(chǔ)。

2 藥物臨床試驗信息化管理系統(tǒng)的現(xiàn)狀

藥物臨床試驗信息化管理系統(tǒng)是最大限度地解決靜態(tài)質(zhì)量控制弊端的管理工具，可有效避免實驗室檢查漏查、漏項，AE/SAE漏報，聯(lián)合用藥漏記，研究者導致的訪視超窗等常見問題。按作用于醫(yī)院信息系統(tǒng)(HIS/LIS/PACS)程度分類如下。

2.1 作用于醫(yī)院信息系統(tǒng)的管理系統(tǒng)

2.1.1 CTMS[6，12-14]CTMS多為第三方軟件公司開發(fā)，為模板化的試驗流程、項目及質(zhì)量控制，通過與醫(yī)院各個系統(tǒng)的對接，實現(xiàn)試驗過程中項目管理和全流程信息的控制。系統(tǒng)配置的臨床試驗受試者的隨訪預約、超窗訪視預警、訪視提醒以及訪視信息導出等功能，提醒研究者第一時間對受試者進行醫(yī)學判斷，從而避免研究者漏查、漏記、訪視超窗違背方案等的情況，提高試驗的效率和質(zhì)量。該類系統(tǒng)不作用于試驗進程，提醒事項的執(zhí)行需依托研究者的自覺性、責任心。同時，由于質(zhì)控員的質(zhì)量控制意見詳細內(nèi)容需手工錄入[13]，存在二次錄入的工作量，因此多適用于定期抽查式質(zhì)量控制模式。隨著該類管理系統(tǒng)模塊的增加，對接醫(yī)院信息系統(tǒng)運行負荷也將逐步增大，且后期需支付的系統(tǒng)維護費較高。

2.1.2 鑲嵌于醫(yī)院信息系統(tǒng)的管理系統(tǒng) 該類管理系統(tǒng)鑲嵌在醫(yī)院信息系統(tǒng)中，由專業(yè)程序員根據(jù)每個藥物臨床試驗方案、流程結(jié)合法規(guī)、機構(gòu)制定的標準操作規(guī)程(SOP)進行個體化配置。即程序員預先在醫(yī)院信息系統(tǒng)中設(shè)置試驗各環(huán)節(jié)的限制操作步驟、內(nèi)容、數(shù)據(jù)收集要求，每步操作經(jīng)質(zhì)控員審核確認后研究者方可開展試驗，避免研究者漏查、漏記、漏填，提高臨床試驗的質(zhì)量，因此無形中增加了研究或質(zhì)控人力成本。同時該類管理系統(tǒng)可加大醫(yī)院信息系統(tǒng)運行負擔，醫(yī)院需要配置專業(yè)的信息維護團隊、頻率較高的處理器、內(nèi)存容量較大的服務(wù)器，后期維護的人力、物力成本較高。

2.2 采集醫(yī)院信息系統(tǒng)數(shù)據(jù)的管理系統(tǒng)

該類管理系統(tǒng)借鑒當前大數(shù)據(jù)分析的理念，通過采集醫(yī)院信息系統(tǒng)數(shù)據(jù)形成鏡像，采用受試者姓名、身份證、時間等限制條件，進行邏輯匹配后抓取、處理、分析數(shù)據(jù)，不干擾臨床試驗進程和醫(yī)院信息系統(tǒng)。該類系統(tǒng)預先按項目方案配置有試驗各環(huán)節(jié)需要的模塊及內(nèi)容，按每例受試者的具體情況可靈活增減，試驗進行中研究者、質(zhì)控員通過該系統(tǒng)，從醫(yī)院信息系統(tǒng)的受試者病歷、醫(yī)囑、門診系統(tǒng)、實驗室檢查報告及影像學等資料中抓取質(zhì)量控制資料，系統(tǒng)可初步篩查具體哪個項目漏查、漏記，再通過人工復核進一步防止漏查、漏記和不規(guī)范記錄，最后自動統(tǒng)計、分析生成質(zhì)量控制報告。該類管理系統(tǒng)僅采集數(shù)據(jù)，不增加醫(yī)院信息系統(tǒng)運行負擔，試驗項目的模塊及內(nèi)容不需要專業(yè)人員就可靈活增減，維護成本相對較低。

3 結(jié)合藥物發(fā)放的信息化藥物臨床試驗質(zhì)量控制模式的建立及運用

藥物臨床試驗質(zhì)量控制目的在于確保臨床試驗的實施、數(shù)據(jù)的產(chǎn)生及處理、記錄和報告均遵守試驗方案、符合GCP，保證數(shù)據(jù)可靠，數(shù)據(jù)處理過程正確，而試驗藥物的使用是不良事件判定的關(guān)鍵時間點[1]，因此控制從用藥風險角度考慮，避免偏離或違背方案用藥，將試驗藥物發(fā)放時間點作為質(zhì)量控制頻次，是一種可最大化保障質(zhì)量控制的規(guī)律性和及時性的質(zhì)量控制模式。同時，從數(shù)據(jù)風險角度考慮，基于現(xiàn)使用的醫(yī)院信息系統(tǒng)權(quán)限開放情況，開發(fā)了采集醫(yī)院信息系統(tǒng)數(shù)據(jù)的藥物臨床試驗GCP管理系統(tǒng)(以下簡稱系統(tǒng))，該信息系統(tǒng)具有使用留痕、用戶權(quán)限管理、生成質(zhì)量控制報告等常用功能。利用該系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)、記錄、提醒的功能，以試驗藥物發(fā)放節(jié)點為固定質(zhì)控頻次，對知情同意書簽署的規(guī)范性、受試者篩選的規(guī)范性、實驗室檢查及數(shù)據(jù)記錄的可溯源及規(guī)范性、藥物使用的規(guī)范性、試驗訪視操作的方案符合性、AE判斷和處理的規(guī)范性等活動進行質(zhì)量控制。流程圖見圖1。

圖1 結(jié)合藥物發(fā)放的信息化藥物臨床試驗質(zhì)量控制流程

3.1 項目建立及模塊設(shè)置

管理員根據(jù)試驗方案、機構(gòu)制度及SOP，在系統(tǒng)內(nèi)新建項目名稱，添加項目需要質(zhì)量控制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)模塊，以及每個模塊下應(yīng)完成的內(nèi)容。如知情同意模塊(知情同意書版本信息、簽署等)；篩選、訪視模塊(方案規(guī)定常規(guī)問診、護理數(shù)據(jù)，實驗室及影像檢查，AE記錄等)；計劃外訪視模塊。同時，管理員可設(shè)置各模塊的時間窗，如篩選模塊可按方案規(guī)定天數(shù)設(shè)定篩選時間窗；訪視模塊可按方案規(guī)定天數(shù)設(shè)定訪視時間窗。

3.2 創(chuàng)建受試者試驗信息

研究者在項目內(nèi)創(chuàng)建參加試驗的受試者信息，包括姓名、身份證號等，并輸入需要的時間段。系統(tǒng)以受試者信息，在設(shè)置的時間段中抓取受試者病歷，根據(jù)知情同意時間生成篩選及各訪視窗模塊。

3.3 研究者確認試驗結(jié)果

研究者按試驗方案、流程對受試者實施臨床試驗檢查或治療，及時登錄系統(tǒng)，進入項目選擇受試者，依次確認受試者的知情同意、篩選、隨訪模塊項目是否漏查，數(shù)據(jù)是否漏記，多個數(shù)據(jù)或多份報告的情況是否已評估。如受試者已完成本次訪視所有檢查，但訪視窗口期內(nèi)存在2份血常規(guī)報告，研究者可瀏覽所有血常規(guī)報告并進行醫(yī)學判斷后，點擊確認本次訪視應(yīng)采用的血常規(guī)報告；出現(xiàn)多個疼痛評分時，研究者溯源數(shù)據(jù)產(chǎn)生時間、病歷記錄位置，確認本次訪視應(yīng)采用的疼痛評分。研究助理可協(xié)助研究者完成檢查報告確認、數(shù)據(jù)溯源的工作。

3.4 就診提醒

系統(tǒng)的就診提醒功能可提示受試者的試驗計劃外本院就診、住院等信息，可通過系統(tǒng)抓取數(shù)據(jù)及時獲知聯(lián)合用藥、AE及SAE的信息，防止漏記、漏報的現(xiàn)象。同時研究者可根據(jù)受試者試驗情況增加計劃外訪視，進一步完善試驗數(shù)據(jù)。

3.5 研究用藥申請

我院臨床試驗藥物采用中心藥房管理模式[15]。因此，研究者每次申請用藥時，須向機構(gòu)質(zhì)控員提交受試者本次隨訪的實驗室檢查報告以及試驗用藥處方，包括受試者信息、用藥階段、訪視期、藥品隨機號等，由機構(gòu)質(zhì)控員進行審核確認。

3.6 機構(gòu)質(zhì)控員質(zhì)量控制

機構(gòu)質(zhì)控員接到試驗用藥處方及實驗室檢查報告后，登錄系統(tǒng)進入項目選擇受試者，選定質(zhì)量控制模塊，依次確認研究者是否完成知情同意、篩選、本次隨訪要求的所有檢查，是否漏記數(shù)據(jù)，是否已評估多個數(shù)據(jù)或多份報告，合并用藥記錄是否完整，AE判斷是否合理，AE/SAE是否漏報，用藥申請是否符合方案規(guī)定等，若發(fā)現(xiàn)問題及時反饋研究者進行整改。研究者整改完成，機構(gòu)質(zhì)控員再次審核確認數(shù)據(jù)真實性、完整性、規(guī)范性，完成本次質(zhì)量控制后質(zhì)控員點擊完成質(zhì)量控制，系統(tǒng)自動生成質(zhì)量控制報告。

3.7 研究用藥發(fā)放審核

機構(gòu)質(zhì)控員須對試驗用藥的時間、劑量、隨機號的規(guī)范性進行審核，完成審核后，在處方審核處簽字確認，提交藥品管理員發(fā)放試驗用藥物。

3.8 出組訪視

每例受試者完成臨床試驗后，研究者及機構(gòu)質(zhì)控員需對整個病例進行最終質(zhì)控，生成最終質(zhì)控報告。

4 結(jié)合藥物發(fā)放的信息化藥物臨床試驗質(zhì)量控制模式的應(yīng)用

通過對陸軍軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院2018年Ⅱ、Ⅲ期項目324例抽查模式的質(zhì)控數(shù)據(jù)回顧性分析，與2019年、2020年新型冠狀病毒疫情期間411例結(jié)合藥物發(fā)放的信息化藥物臨床試驗質(zhì)量控制的新模式應(yīng)用效果進行對比，報告漏判、AE漏知、聯(lián)合用藥漏知發(fā)現(xiàn)率分別提高58.43%、10.19%、27.24%，實驗室漏查、SAE漏知、漏記等發(fā)現(xiàn)率無明顯變化，見表1。該質(zhì)量控制模式合理地固化了質(zhì)量控制頻次，避免了研究者審核、質(zhì)控員質(zhì)量控制不及時的現(xiàn)象；顯著降低了研究者漏查、漏判、漏知的概率，對訪視計劃外病例知曉度顯著提高，有效控制了數(shù)據(jù)完整性、規(guī)范性的風險。

表1 結(jié)合藥物發(fā)放的信息化藥物臨床試驗質(zhì)量控制模式應(yīng)用效果表 例次

5 結(jié)合藥物發(fā)放的信息化藥物臨床試驗質(zhì)量控制模式效果評價

5.1 應(yīng)用效果評價

藥物臨床試驗機構(gòu)應(yīng)用結(jié)合藥物發(fā)放的信息化藥物臨床試驗質(zhì)量控制模式，與傳統(tǒng)抽查質(zhì)量控制模式相比，研究者、質(zhì)控員可做到對每例受試者的雙重質(zhì)量控制，以及對試驗數(shù)據(jù)的及時審核，對臨床試驗數(shù)據(jù)真實性、完整性、規(guī)范性的全程監(jiān)管[2]；減少了研究者漏查、漏判現(xiàn)象，降低了研究者漏知AE、SAE及聯(lián)合用藥的風險；加強了試驗藥物發(fā)放的方案符合性審核，控制了提前用藥、漏報用藥超窗等方案違背情況，保證了受試者使用試驗藥物的安全和權(quán)益；系統(tǒng)可自動生成質(zhì)量控制報告，減少了質(zhì)控員二次錄入的工作量。另外，在重大疫情暴發(fā)期間，保障質(zhì)控頻次的同時可大大減少質(zhì)控員頻繁下臨床進行質(zhì)量控制帶來的風險。

該質(zhì)量控制模式也存在一定的不足：(1)系統(tǒng)準確抓取生命體征、AE、SAE、聯(lián)合用藥記錄，需研究者按設(shè)定模板書寫病歷，為減少質(zhì)控工作量，需對研究者提前進行病歷書寫培訓；(2)系統(tǒng)不能自動分析AE漏判、SAE漏報，需要質(zhì)控員人工復核。

5.2 應(yīng)用成本分析

結(jié)合藥物發(fā)放的信息化藥物臨床試驗質(zhì)量控制模式，不干擾醫(yī)院信息系統(tǒng)也不增加其運行負擔，不需要單獨配置程序員、處理器、服務(wù)器，因此在醫(yī)院信息系統(tǒng)不升級的情況下使用、維護成本較低。其次，藥物臨床試驗質(zhì)量控制的實施無需增加額外的質(zhì)控人員，不增加人力成本，且系統(tǒng)可自動生成質(zhì)量控制報告，節(jié)省了質(zhì)控員的時間及減少了工作量。再次，系統(tǒng)自動抓取試驗數(shù)據(jù)并由研究者、質(zhì)控員雙重確認的模式，節(jié)省了研究團隊錄入病例報告表(CRF)時再次確認的時間及工作量，降低CRF與原始資料不一致的風險。最后，機構(gòu)質(zhì)量控制與每例受試者試驗藥物發(fā)放審核相結(jié)合，加強了試驗藥物發(fā)放復核的同時不增加藥品管理成本，提高臨床試驗質(zhì)量控制效果。

6 應(yīng)用前景

藥物臨床試驗的質(zhì)量管理是一個系統(tǒng)工程，過程中涉及了不同學科背景的人員，任何環(huán)節(jié)的疏漏都會對試驗結(jié)果產(chǎn)生不良影響[4，16]。因此，注重藥事管理等藥學人才的培養(yǎng)，加強研究者、研究助理和質(zhì)控員對GCP、方案、SOP、系統(tǒng)使用的培訓，是保證藥物臨床試驗質(zhì)量控制順利進行的關(guān)鍵。從藥物臨床試驗藥品管理風險出發(fā)，以試驗藥物發(fā)放頻次為質(zhì)量控制常規(guī)頻次，結(jié)合信息化管理系統(tǒng)的藥物臨床試驗質(zhì)量控制模式，不限于中心藥房模式，可合理地固化質(zhì)量控制頻次，避免研究者審核、質(zhì)控員質(zhì)量控制不及時的現(xiàn)象，加強臨床試驗數(shù)據(jù)真實性、完整性、規(guī)范性的監(jiān)管及試驗藥物發(fā)放的方案符合性審核，減少漏查、漏判、漏記、漏知及方案違背的風險。在新型冠狀病毒重大疫情暴發(fā)期間，也可在保障質(zhì)控頻次的同時大大減少質(zhì)控員頻繁下臨床進行質(zhì)量控制帶來的風險。

因此，在當前我國藥物臨床試驗質(zhì)量管理水平與發(fā)達國家存在一定差距的現(xiàn)實下，利用信息化管理系統(tǒng)，強化過程質(zhì)量控制，是藥物臨床試驗數(shù)據(jù)真實性、完整性、規(guī)范性的有力保障，對全面提升我國藥物臨床試驗質(zhì)量管理水平有重要作用。