兒科應(yīng)用氨基糖苷類抗菌藥物研究進(jìn)展

趙娜，秦鵬飛，徐魯杰，閆美興，莫曉媚

(青島市婦女兒童醫(yī)院，山東青島 266000)

兒科抗菌藥物耐藥現(xiàn)象日趨嚴(yán)峻，許多感染面臨無藥可用的窘境，氨基糖苷類是廣譜殺菌抗菌藥物，主要用于革蘭陰性菌引起的感染，包括慶大霉素、阿米卡星等。2018年中國細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)(CHINET)細(xì)菌耐藥性監(jiān)測結(jié)果顯示，碳青霉烯類耐藥腸桿菌、肺炎克雷伯菌及銅綠假單胞菌的檢出率呈上升趨勢；臨床分離的腸桿菌科細(xì)菌對阿米卡星的敏感率達(dá)90%，對慶大霉素的敏感率達(dá)70%；肺炎克雷伯菌對阿米卡星的耐藥率遠(yuǎn)低于碳青霉烯類，對慶大霉素的耐藥率也遠(yuǎn)低于第三代和第四代頭孢菌素；銅綠假單胞菌對阿米卡星和慶大霉素的耐藥率分別為6.8%和11.0%，均低于碳青霉烯類及第三代和第四代頭孢菌素。因此，氨基糖苷類抗菌藥物在治療革蘭陰性菌及其耐藥菌感染時(shí)仍可根據(jù)藥敏結(jié)果選用。但由于氨基糖苷類抗菌藥物的耳毒性和腎毒性，國內(nèi)治療指南嚴(yán)格限制其應(yīng)用于兒童，世界衛(wèi)生組織[1]、英國[2]及美國[3]等兒童處方集明確規(guī)定了其各種適應(yīng)證的用法用量。文獻(xiàn)[4-7]報(bào)道，氨基糖苷類抗菌藥物的耳毒性腎毒性在兒童中的發(fā)生率遠(yuǎn)低于成人，且在嚴(yán)格控制給藥劑量、間隔及療程的情況下，發(fā)生率更低。氨基糖苷類抗菌藥物具有耐藥率低及價(jià)格低廉的優(yōu)勢，筆者現(xiàn)就其在兒童感染性疾病中應(yīng)用的研究進(jìn)展作一綜述，為其在兒科中的療效與安全性提供參考。

1 兒科應(yīng)用氨基糖苷類抗菌藥物的現(xiàn)狀

1.1 WHO兒童處方集中氨基糖苷類抗菌藥物的應(yīng)用[1]

慶大霉素用于多種適應(yīng)證，考慮當(dāng)?shù)丶?xì)菌耐藥性的前提下，主要用于治療敗血癥、肺炎、急性腎盂腎炎及腦膜炎。若感染細(xì)菌對慶大霉素耐藥，阿米卡星是合適的替代藥物。慶大霉素通常靜脈或肌肉注射給藥，足月新生兒3.5～5.0 mg/kg，每日1次，≤10歲7.5 mg/kg，每日1次，>10歲每日6.0 mg/kg(最大劑量360 mg)，常規(guī)監(jiān)測血藥濃度，必要時(shí)減少劑量或增加給藥間隔，谷濃度<1 mg/L。肥胖兒童應(yīng)使用理想體質(zhì)量計(jì)算劑量。靜脈輸液溶媒選用5%葡萄糖或0.9%氯化鈉，輸注時(shí)間>30～60 min。靜脈注射的最終濃度不應(yīng)超過10 mg/mL。

1.2 英國國家處方集兒童版氨基糖苷類抗菌藥物的應(yīng)用[2]

在英國，慶大霉素廣泛用于治療嚴(yán)重感染，適應(yīng)證主要為敗血癥、腦膜炎和其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、膽道感染、急性腎盂腎炎、心內(nèi)膜炎、醫(yī)院獲得性肺炎及附屬物性腦膜炎。用于未確診嚴(yán)重感染的經(jīng)驗(yàn)治療時(shí)，常與青霉素或甲硝唑聯(lián)用(或兩者同時(shí)使用)。阿米卡星用于治療慶大霉素耐藥革蘭陰性菌引起的嚴(yán)重感染。鏈霉素可用于治療慶大霉素耐藥腸球菌引起的心內(nèi)膜炎。新霉素腸外給藥毒性太大，只能用于皮膚或黏膜感染，或在腸手術(shù)前或肝功能衰竭時(shí)減少結(jié)腸細(xì)菌數(shù)量。

慶大霉素給藥劑量因適應(yīng)證及給藥途徑不同而有所差異。一般情況下，兒童靜脈滴注的起始劑量為 7 mg/kg，每日1次(不適合心內(nèi)膜炎或腦膜炎)，后根據(jù)血清慶大霉素濃度調(diào)整劑量。若為肌肉注射或緩慢靜脈注射，1個(gè)月～11歲兒童每8小時(shí)2.5 mg/kg，12～17歲兒童每8小時(shí)2 mg/kg，靜脈注射>3 min。用于新生兒敗血癥，采用緩慢靜脈注射或靜脈滴注，≤7 d新生兒每36小時(shí)5 mg/kg，8～28 d新生兒每24小時(shí)5 mg/kg。靜脈滴注時(shí)間>30 min。

1.3 美國處方集Neofax中氨基糖苷類抗菌藥物的應(yīng)用[3]

慶大霉素常與β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合用于治療革蘭陰性菌(假單胞菌、克雷伯菌及大腸埃希菌)導(dǎo)致的感染，給藥劑量及給藥間隔主要根據(jù)糾正胎齡(postmenstrual age，PMA)及生后年齡(postnatal age，PNA)進(jìn)行確定，見表1。

表1 給藥劑量及給藥間隔

1.4 氨基糖苷類抗菌藥物新的應(yīng)用

靜脈注射阿米卡星和妥布霉素治療銅綠假單胞菌引起的兒童和成人囊性纖維化急性肺惡化是有效的。文獻(xiàn)支持阿米卡星和妥布霉素的劑量范圍分別為30～35 mg/(kg·d)和7～15 mg/(kg·d)，每日1次，后續(xù)劑量由治療藥物濃度監(jiān)測確定，但并不支持慶大霉素在囊性纖維化治療中的常規(guī)應(yīng)用[8]。

兒童最常見的尿路感染由大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌引起[9]，頭孢菌素耐藥的產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶(ESBL)大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌引起的尿路感染在兒童中的發(fā)病率呈上升趨勢[10-11]。碳青霉烯類抗菌藥物推薦用于治療由產(chǎn)ESBL菌株引起的感染，考慮耐藥性增加，應(yīng)限制其使用。有研究表明，氨基糖苷類抗菌藥物可作為碳青霉烯的替代品且具有顯著療效[12-13]。阿米卡星對大多數(shù)產(chǎn)ESBL菌株仍有活性，可作為經(jīng)驗(yàn)治療的替代藥物。一項(xiàng)歷時(shí)20個(gè)月的單中心回顧性研究描述了阿米卡星治療兒童發(fā)熱性尿路感染(febrile urinary tract infection，F(xiàn)UTI)的管理和結(jié)果，按照法國兒科學(xué)會兒科感染性疾病組指南對FUTI實(shí)施新的管理模式，阿米卡星單一療法作為一線治療的原則是兒童年齡>3個(gè)月，無先天性腎臟和泌尿系統(tǒng)疾病及嚴(yán)重膿毒癥跡象；對151例患兒資料進(jìn)行分析，其中90例為明確的FUTI，89例感染大腸埃希菌，所有患兒均在開始阿米卡星治療后72 h內(nèi)退熱，僅5.3%在48 h后再次發(fā)熱，阿米卡星治療平均持續(xù)時(shí)間為(3.05±0.13)d，提示阿米卡星單藥治療可作為兒童發(fā)熱性尿路感染的一線治療方案[13]。

大腸埃希菌和混合厭氧菌是兒童闌尾炎繼發(fā)性腹膜炎的主要致病菌。一項(xiàng)長達(dá)14年的單中心回顧性研究對患兒術(shù)后結(jié)果、微生物學(xué)和抗菌藥物敏感性進(jìn)行了分析，證明采用阿莫西林/克拉維酸鉀、氨基糖苷類抗菌藥物及甲硝唑聯(lián)合治療可達(dá)100%的初始經(jīng)驗(yàn)覆蓋，為小兒闌尾炎相關(guān)細(xì)菌性腹膜炎選擇聯(lián)合治療提供了循證證據(jù)[14]。

2 氨基糖苷類抗菌藥物耳毒性和腎毒性的機(jī)制及表現(xiàn)

急性腎小管壞死所致急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)是氨基糖苷類抗菌藥物治療中常見的并發(fā)癥，氨基糖苷類抗菌藥物可濾過腎小球，5%～10%的胃腸外劑量被近端小管細(xì)胞(proximal tubule cells，PTC)吸收并聚集，腎損傷程度取決于氨基糖苷類抗菌藥物在PTC的累積程度。氨基糖苷類抗菌藥物與PTC陰離子磷脂結(jié)合后，被快速轉(zhuǎn)運(yùn)跨膜蛋白megalin內(nèi)吞后在亞細(xì)胞器中蓄積[15]。早產(chǎn)兒腎發(fā)育不成熟導(dǎo)致腎小管吸收減少，降低了早產(chǎn)兒對氨基糖苷類抗菌藥物腎毒性的易感性[16]。

耳毒性機(jī)制是內(nèi)耳組織細(xì)胞即毛細(xì)胞變性，導(dǎo)致功能受損，繼而聽力和前庭功能喪失。導(dǎo)致毛細(xì)胞凋亡的生化機(jī)制可能是由于活性氧的形成超過了抗氧化防御系統(tǒng)的清除能力。氨基糖苷-鐵復(fù)合物通過不飽和脂肪酸生成活性氧，如超氧化物、羥自由基和過氧化氫，活性氧促進(jìn)細(xì)胞凋亡[17-18]。因此，自由基清除劑、抗氧化劑和鐵螯合劑可對耳毒性提供顯著的保護(hù)作用。無論哪種氨基糖苷類抗菌藥物，累積藥物劑量越高，毛細(xì)胞損傷越嚴(yán)重[6]。氨基糖苷類抗菌藥物首先影響較高頻率的聽力，后發(fā)展至中低頻率，但隨著時(shí)間推移，20%的患兒有所改善。通常聽力損失影響>30 dB的語音頻率時(shí)，患兒才意識到聽力損失[19]。

氨基糖苷類抗菌藥物的腎毒性通常是可逆的[20]。腎損傷為非少尿性的，在治療過程中發(fā)現(xiàn)較晚[21]。新生兒腎功能不成熟可能導(dǎo)致氨基糖苷類抗菌藥物引起的毒性風(fēng)險(xiǎn)較高，但與成人比較，新生兒腎毒性發(fā)生率實(shí)際上更低[22]。目前對兒童AKI的分類系統(tǒng)較多，其中最有效的是pRIFLE(paediatric-modified RIFLE)標(biāo)準(zhǔn)[23]和急性腎臟損傷網(wǎng)絡(luò)(acute kidney injury network，AKIN)標(biāo)準(zhǔn)[24]。pRIFLE標(biāo)準(zhǔn)依賴肌酐清除率，AKIN標(biāo)準(zhǔn)則基于測定的血清肌酐。美國一家三級兒童醫(yī)院的回顧性隊(duì)列研究采用pRIFLE標(biāo)準(zhǔn)和AKIN分期定義氨基糖苷類抗菌藥物引起的腎毒性[25]。在接受氨基糖苷治療>5 d的557例患兒中，采用pRIFLE和AKIN標(biāo)準(zhǔn)的AKI發(fā)生率分別為33%和20%。腎毒性藥物引起的AKI可導(dǎo)致慢性腎病(chronic kidney disease，CKD)[21]。

氨基糖苷類抗菌藥物的不可逆毒性主要表現(xiàn)為耳毒性[20]。其中鏈霉素、慶大霉素主要為前庭毒性，阿米卡星、新霉素主要為耳蝸毒性。耳蝸損傷可導(dǎo)致永久性聽力喪失，前庭器官損傷可導(dǎo)致頭暈、共濟(jì)失調(diào)和/或眼球震顫[6]。一項(xiàng)研究對220例重癥監(jiān)護(hù)室新生兒進(jìn)行評估，110例接受慶大霉素治療的為實(shí)驗(yàn)組，110例未接受慶大霉素治療的為對照組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患兒聽力損傷發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[26]。另一項(xiàng)研究針對在新生兒期曾接受慶大霉素治療的30例年齡為3.1～32.9個(gè)月的患兒，對照組為30名年齡相仿、未接受慶大霉素治療的健康兒童，結(jié)果表明兩組患兒均未發(fā)現(xiàn)自發(fā)眼球運(yùn)動(dòng)增加，提示在控制治療劑量的情況下，新生兒耳毒性比兒童晚期或成人更小[5]。

3 氨基糖苷類抗菌藥物耳腎毒性的檢測

測量嬰幼兒耳蝸功能的可靠方法是瞬間誘發(fā)耳聲發(fā)射(transient evoked otoacousticemission，TEOAE)和聽覺腦干反應(yīng)(auditory brainstem response，ABR)。TEOAE較靈敏，ABR可提供2～4千赫頻率聽力水平的全面準(zhǔn)確診斷信息。另一種方法為純音測聽，但只能在不可逆的內(nèi)耳階段檢測到聽力損失，對于4歲以下的兒童很難進(jìn)行，需兒童較好的配合。評估前庭功能障礙有一定難度，目前關(guān)于前庭功能障礙的研究較少。

腎功能的改變早于聽覺損害，在腎功能改變的早期及時(shí)停用氨基糖苷類抗菌藥物，可避免進(jìn)一步的聽覺損害。因此，敏感的腎毒性檢測指標(biāo)對預(yù)防腎毒性和耳毒性都具有重大意義。目前腎毒性的評估主要依賴血清肌酐或尿素氮的改變，由于腎臟的代償功能，這些常用的指標(biāo)不能及時(shí)地預(yù)測急性腎損傷。現(xiàn)代科學(xué)為檢測腎毒性提供了靈敏度高和特異性強(qiáng)的生物標(biāo)志物，包括腎損傷分子-1(kidney damage molecule-1，KIM-1)、中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)、半胱氨酸蛋白酶抑制劑(cystatin，Cys C)、β2-微球蛋白(β2-microglobulin，β2-MG)等。其中，KIM-1具有較高的特異性和靈敏度，由單一因素引起的腎損傷NGAL較敏感，Cys C與β2-MG主要用于評價(jià)腎小球的濾過功能。單一標(biāo)志物不可能同時(shí)具有高靈敏度和高特異性，采用多種標(biāo)志物才能更靈敏地評價(jià)藥物腎毒性，因此推薦生物標(biāo)志物的聯(lián)合應(yīng)用[22,27-28]。

4 減輕氨基糖苷類抗菌藥物毒性的策略4.1 氨基糖苷類抗菌藥物治療藥物監(jiān)測(therapeutic drug monitoring，TDM)

目前全球多個(gè)國家已制定了氨基糖苷類抗菌藥物TDM的相關(guān)治療指南[29]。一項(xiàng)針對63例革蘭陰性菌重癥感染患兒使用阿米卡星的前瞻性研究[30]，在給藥前測定該藥對患兒病原菌的最低抑菌濃度(MIC)確定患者的首次給藥劑量，并根據(jù)Cmax/MIC值調(diào)整維持劑量、Cmin值調(diào)整給藥間隔，結(jié)果提示治療革蘭陰性菌重癥感染時(shí)，應(yīng)給予較高劑量以使血藥濃度快速達(dá)到目標(biāo)值，從而快速殺死細(xì)菌，降低細(xì)菌的耐藥性，提高療效。接受氨基糖苷類抗菌藥物治療時(shí)，僅獲得Cmax、Cmin結(jié)果是不夠的，根據(jù)監(jiān)測結(jié)果結(jié)合患者個(gè)體差異優(yōu)化給藥方案具有十分重要的意義。Croes S等[31]基于已知的生理參數(shù)及PK/PD值，建立關(guān)于氨基糖苷類腎毒性、耳毒性及療效的數(shù)學(xué)模型，應(yīng)用于TDM以設(shè)計(jì)抗菌療效最佳、毒性最低的給藥方案。

4.2 調(diào)整給藥時(shí)間間隔及給藥劑量

英國國家兒童處方集(British National Child Formu-lary，BNFC)建議延長新生兒的給藥時(shí)間間隔(初始劑量間隔24或36 h)，嚴(yán)密監(jiān)測血藥濃度，并據(jù)此調(diào)整給藥劑量及間隔。新生兒腎功能成熟程度不斷變化，胎齡、PNA不同，理想給藥方案應(yīng)同時(shí)考慮這些因素。但目前BNFC建議只根據(jù)PNA處方劑量，如慶大霉素，PNA<7 d，每36小時(shí) 1次，PNA>7 d，每24小時(shí)1次。每日單一劑量方案中，若谷濃度高，可能需要將劑量間隔延長到24 h以上。每日多次給藥劑量方案中，對于腎功能正常的兒童，氨基糖苷類藥物的血藥濃度應(yīng)在第3或4次給藥后測定。谷濃度應(yīng)在下一次給藥前測定，若谷濃度高，則需增加劑量間的時(shí)間間隔。對于每日多次給藥方案，峰濃度應(yīng)在給藥約1 h后測定，若峰濃度高，則需減少劑量。使用氨基糖苷治療期間，應(yīng)評估腎功能。此外，治療期間還應(yīng)監(jiān)測聽覺和前庭功能[2]。

通常建議新生兒慶大霉素給藥劑量為3.5～5.0 mg/kg，較大齡兒童為7.5 mg/kg。一項(xiàng)關(guān)于慶大霉素在新生兒中的應(yīng)用研究采用延長給藥間隔提高劑量(6 mg/kg)的方案[32]，出生第一周，足月嬰兒給藥間隔24 h，胎齡29～36周早產(chǎn)兒給藥間隔36 h，胎齡<29周早產(chǎn)兒給藥間隔48 h。出生1周后，如果糾正年齡≥29周，給藥間隔24 h，糾正年齡<29周，給藥間隔36 h。血藥谷濃度是在第3次慶大霉素劑量前測定的，最終對509例患兒進(jìn)行了評價(jià)。生后第一周慶大霉素平均谷濃度為(1.1±0.5)mg/L，第1周后為(0.8±0.6)mg/L。31例谷濃度≥2.0 mg/L，主要為腎功能損害的足月嬰兒。38例未通過新生兒聽力篩查，但其中僅4例出現(xiàn)永久性聽力喪失且谷濃度均<2.0 mg/L。結(jié)果表明在新生兒中延長慶大霉素給藥時(shí)間間隔，提高給藥劑量(6.0 mg/kg)可降低谷濃度，減少耳毒性及處方錯(cuò)誤。

對于早產(chǎn)兒和足月新生兒，慶大霉素和妥布霉素建議的目標(biāo)峰濃度為5～12 mg/L，目標(biāo)谷濃度為0.5 mg/L。一項(xiàng)針對早產(chǎn)兒和足月新生兒的研究中[33]，慶大霉素和妥布霉素按經(jīng)驗(yàn)指南(英國國家兒童處方集、荷蘭國家兒童處方集、美國的紅皮書及Neofax)給藥，進(jìn)行治療藥物監(jiān)測和劑量調(diào)整，該研究評價(jià)了這些指南的靶濃度實(shí)現(xiàn)情況，并提出一種新的基于模型的新生兒用藥指南。結(jié)果表明，荷蘭國家兒童處方集、英國國家兒童處方集和Neofax推薦的劑量可達(dá)到足夠的峰濃度，但谷濃度也較高(高于目標(biāo)值63%～90%)。紅皮書推薦劑量達(dá)到的谷濃度足夠低，卻達(dá)不到足夠的峰濃度(低于目標(biāo)值66%～74%)。此外，該研究提出基于模型的用藥指南建議劑量為慶大霉素4.5 mg/kg、妥布霉素5.5 mg/kg，根據(jù)出生體質(zhì)量和PNA設(shè)定劑量間隔(建議給藥間隔為72 h)，該給藥方案可達(dá)到足夠的峰濃度，谷濃度僅高于目標(biāo)值33%～38%。

4.3 其他方法

線粒體基因存在A1555G、C1494T、96linsC、T1095C、T961G、T1291C及A827G等點(diǎn)突變的人群可能對氨基糖苷類抗菌藥物具有易感性，因此可根據(jù)家族中氨基糖苷類抗菌藥物相關(guān)性耳聾的發(fā)生情況進(jìn)行基因檢測，存在上述線粒體基因突變的兒童，應(yīng)避免接觸氨基糖苷類抗菌藥物[34-35]。采用等位基因特異性多重聚合酶鏈反應(yīng)(MAS-PCR)檢測口腔黏膜拭子來源DNA中A1555G和C1494T突變是一種簡便、快速、無創(chuàng)的檢測手段，為新生兒藥物性耳聾檢測的開展提供了一種可行方法[36]。沒有遺傳易感性的兒童中，同時(shí)服用環(huán)路利尿劑、長期或多次服用氨基糖苷類抗菌藥物或有腎功能障礙(延遲全身和內(nèi)耳清除率)，更易發(fā)生耳毒性。動(dòng)物和成人研究已探索了使用各種抗氧化劑或其衍生物改善毛細(xì)胞損傷，從而減輕耳毒性的可能性[37]。這些治療方案具有不干擾氨基糖苷類抗菌藥物濃度及作用機(jī)制的優(yōu)點(diǎn)。氨基糖苷類抗菌藥物需由鐵生成活性氧，通過鐵螯合劑去除鐵也可使耳毒性顯著降低。

5 小結(jié)

目前尚無確切證據(jù)顯示氨基糖苷類抗菌藥物對兒童耳毒性及腎毒性的影響是永久性的，仍需進(jìn)一步研究其在不同年齡、不同劑量、不同療程下對兒童耳腎毒性的長期影響。根據(jù)現(xiàn)有循證證據(jù)，氨基糖苷類抗菌藥物不推薦作為兒童患者的一線治療藥物，充分評估風(fēng)險(xiǎn)獲益后，在某些情況下如重癥感染等可酌情使用，但應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證、劑量和療程，密切監(jiān)測不良反應(yīng)發(fā)生情況。同時(shí)也迫切需要在不同兒童群體中開展大規(guī)模、前瞻性的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，研究藥物的代謝、療效和長期安全性，為兒童安全、合理用藥提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。目前我國兒童應(yīng)用氨基糖苷類抗菌藥物仍為超說明書用藥，故用藥前應(yīng)與患兒家長溝通，告知治療的獲益與風(fēng)險(xiǎn)，并簽署超說明書用藥知情同意書，同時(shí)做好超說明書用藥的備案工作，將醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)最小化。