13家醫(yī)療機構兒科常用中成藥說明書信息及標注情況分析

馬津京，張艷菊，胡利華，胡泊洋，陳博，李穎，金婷婷，易鵬飛，席云鵬

(1.國家兒童醫(yī)學中心，首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院，北京 100045；2.沈陽市兒童醫(yī)院，遼寧沈陽 110032；3.江西省兒童醫(yī)院，江西南昌 330006；4.山西省兒童醫(yī)院，山西太原 030013)

中醫(yī)認為“小兒純陽，無益煩火”、“臟腑柔弱，易虛易實，易寒易熱”，說明兒童從發(fā)病緩急情況、病情變化程度到臨床藥物使用都不同于成人。因此，中成藥在兒科臨床的廣泛應用，也應著重考慮兒童的生理特殊性。然而，目前我國大部分中成藥說明書缺乏明確的兒童用藥信息[1]，西醫(yī)醫(yī)師使用中成藥現(xiàn)象十分普遍[2]，且兒童專用中成藥覆蓋病種范圍十分局限[3-4]。本文通過調查分析13家醫(yī)療機構兒科門急診使用的中成藥說明書及相關用藥信息標注情況，以了解兒科常用中成藥品種現(xiàn)狀及存在問題，為保障兒科用藥需求、促進兒童用中成藥更加安全、合理提供參考。

1 資料和方法

1.1 資料來源

根據(jù)國家兒童醫(yī)學中心首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院建立的區(qū)域內兒科醫(yī)聯(lián)體，收集醫(yī)聯(lián)體內有意愿參與調研的13家兒童專科或設有兒科專業(yè)的醫(yī)療機構兒科門急診所涉及的中成藥品種目錄。13家醫(yī)療機構涉及我國華東、華南、華中、華北、西南、東北共6個區(qū)域，其中兒童?？漆t(yī)院9家，婦幼保健院2家，綜合醫(yī)院2家，均為三級甲等醫(yī)院，了解當前我國醫(yī)療機構兒科常用中成藥品種現(xiàn)狀。

本調研設計“兒科常用中成藥信息數(shù)據(jù)收集表”，涉及藥品說明書基本信息、藥品安全性信息、藥品其他信息三部分。其中藥品說明書基本信息包括藥品名稱、成分、功能、主治、劑型、規(guī)格、單次用量、用藥頻次、臨床試驗或藥理毒理、不良反應、說明書修訂日期、藥品批號、生產(chǎn)廠家等內容；藥品安全性信息為是否含有毒性藥物的標注；藥品其他信息包括藥品分類及依據(jù)、是否為國家基本藥物目錄、國家醫(yī)保目錄、OTC、兒童專用藥等內容的標注。

1.2 信息收集

匯總13家醫(yī)療機構醫(yī)院信息系統(tǒng)(HIS)導出的兒科門急診中成藥目錄，剔除重復品種。由于同通用名同規(guī)格不同廠牌的藥品，其說明書內容不盡相同，所以按照不同品規(guī)進行信息收集。

各參研醫(yī)療機構數(shù)據(jù)提取人員均為中藥學專業(yè)中級職稱以上藥師組成。要求根據(jù)中成藥目錄，嚴格按照藥品說明書內容，整理和錄入“兒科常用中成藥信息數(shù)據(jù)收集表”中藥品說明書基本信息及藥品安全性信息部分，并按照2020年版《中華人民共和國藥典》、2018年版《國家基本藥物目錄》、2019年版《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》(簡稱《國家醫(yī)保目錄》)對藥品其他信息進行標注。

1.3 數(shù)據(jù)分析

應用Microsoft Office Excel 2007軟件，根據(jù)上述收集表內容對兒科常用中成藥說明書的信息標注情況進行分類統(tǒng)計，并計算各項目的構成比例。

2 結果

13家醫(yī)療機構兒科常用中成藥共340種品規(guī)，其中兒童專用藥108個品規(guī)(31.76%)，成人兒童共用藥232個品規(guī)(68.24%)。

2.1 藥品基本信息

2.1.1 中成藥分類情況 參考2020年版《中華人民共和國藥典》、2018年版《國家基本藥物目錄》、2019年版《國家醫(yī)保目錄》以及相關診療指南等將所收集的13家醫(yī)療機構兒科常用中成藥進行分類，見表1。

表1 13家醫(yī)療機構兒科常用中成藥種類分布情況

臨床使用的兒童專用藥品品種以化痰止咳平喘劑為主(23個品規(guī)，構成比6.76%)，其次為補益扶正劑、清熱劑、解表劑和消導劑等，其中補益扶正劑多為補益脾氣品種，如小兒腹瀉寧合劑、健兒消食口服液、兒脾醒顆粒等。成人與兒童共用品種使用最多的藥品為清熱劑(41個品規(guī)，構成比12.06%)，其次為化痰、止咳、平喘劑和耳鼻喉科用藥、補益扶正劑、解表劑。

2.1.2 劑型統(tǒng)計 按照2020年版《中華人民共和國藥典》(四部)中的通用技術要求-制劑通則對13家醫(yī)療機構的兒科常用中成藥劑型進行分類，見表2。顆粒劑(30.00%)、合劑(22.06%)等口服劑型在兒童專用藥、成人兒童共用藥中均占比較多，兒童專用藥中散劑比成人兒童共用藥數(shù)量(3.24%vs0.59%)更多，而成人兒童共用藥中以片劑、膠囊劑、丸劑等劑型品種更多(8.53%vs1.18%、7.65%vs0.29%、5.88%vs1.47%)。此外，成人兒童共用乳膏劑(3.82%)彌補了兒童專用藥在此劑型的空缺。

表2 13家醫(yī)療機構兒科常用中成藥劑型分布

2.2 安全信息

2.2.1 含毒性成分情況 按照2015年版《中華人民共和國藥典》(一部)[5]毒性藥材大毒、有毒、小毒的分級，對兒科常用中成藥說明書中的“成分”項目進行統(tǒng)計，其中共有116個品規(guī)含毒性成分，超過總數(shù)的1/3(34.12%)，見表3。對于兒童專用品種，同時含2種毒性成分的藥品包括小兒肺咳顆粒、羚珠散、肥兒疳積顆粒、兒童清肺口服液、一捻金；同時含3種毒性成分的藥品有兒膚康搽劑、小兒葫蘆散；同時含4種的有回春散、小兒牛黃清心散、珠珀保嬰散。小兒驚風七厘散含有 7種毒性成分：雄黃、膽南星、制白附子、法半夏、朱砂、全蝎及豬牙皂。

表3 13家醫(yī)療機構兒科常用中成藥含毒性成分統(tǒng)計

2.2.2 安全性信息標注情況 340份中成藥說明書中，安全性信息為“尚不明確”“未知”“無”或為缺失項均算作未標注情況。其中，藥理毒理、不良反應、禁忌、注意事項、藥物相互作用未標注情況統(tǒng)計構成比，見表4。

表4 13家醫(yī)療機構兒科常用中成藥安全性信息未標注情況統(tǒng)計

2.3 其他信息

2.3.1 輔料信息標注情況 兒科常用中成藥中，明確標注輔料信息的共有157個品規(guī)，構成比不到1/2(46.18%)。兒童專用中成藥無明確輔料信息標注的有52個品規(guī)，占15.29%。成人兒童共用中成藥無明確輔料信息標注的有131個品規(guī)，占38.53%。見表5。

表5 13家醫(yī)療機構兒科常用中成藥輔料信息標注情況

2.3.2 中西醫(yī)適應證標注情況 經(jīng)統(tǒng)計，所有藥品中有165個品規(guī)既標注了中醫(yī)適應證，又標注了西醫(yī)適應證(48.53%)。兒童專用中成藥僅有中醫(yī)適應證信息的有68種(20.00%)，僅有西醫(yī)適應證信息的僅6種(1.76%)，兼有中西醫(yī)適應證信息的有34種(10.00%)。見表6。

表6 13家醫(yī)療機構兒科常用中成藥中西醫(yī)適應證標注情況統(tǒng)計

2.3.3 兒童用法用量標注情況 用法用量是藥品說明書的核心部分，共有108個品規(guī)按照兒童年齡段明確標注了用法用量(31.76%)，僅注明兒童基本用量而未按年齡段區(qū)分用量的為10.00%，用法用量中僅提到“兒童用量酌減”或“兒童使用僅遵醫(yī)囑”的為6.76%，無任何兒童用法用量信息的有175個(51.47%)品規(guī)，見表7。

表7 13家醫(yī)療機構兒科常用中成藥兒童用法用量標注情況統(tǒng)計

2.3.4 基本藥物情況、醫(yī)保情況、OTC類別統(tǒng)計 340種兒科常用中成藥中，屬于《國家基本藥物目錄》(2018年版)的品種有73種(21.47%)，屬于《國家醫(yī)保目錄》(2019年版)甲類品種有47種、乙類品種有160種(共占60.88%)，屬于OTC甲類的中成藥有124種、乙類有28種(共占44.71%)。其中，兒童專用藥被收錄于《國家基本藥物目錄》(2018年版)的只有17種(5.00%)；同時未被基本藥物、醫(yī)保及OTC收錄的品種有32種(9.41%)。見表8。

表8 13家醫(yī)療機構兒科常用中成藥基本藥物、醫(yī)保目錄、OTC類別統(tǒng)計

3 討論

3.1 藥品基本信息

3.1.1 兒科常用中成藥分類情況分析 兒科常用中成藥以化痰、止咳、平喘劑以及清熱劑、補益扶正劑、解表劑、消導劑居多，與兒童多發(fā)咳嗽、流鼻涕、發(fā)熱等呼吸道系統(tǒng)疾病，嘔吐、腹瀉、便秘等消化系統(tǒng)疾病相關[6]。即使為不同類別的中成藥也有可能造成重復用藥現(xiàn)象。如歸屬為解表劑的健兒清解液和小兒熱速清顆粒，約有1/2的藥物組成與止咳平喘劑小兒肺熱咳喘口服液中成分相同[7]。由于兒童專用中成藥在皮膚科、外科、口腔科、腫瘤用藥等方面較為缺乏，臨床則只能選擇使用成人兒童共用品種。而對于有一定臨床用藥需求的較特殊的兒童?？撇》N，如血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、內分泌系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、腎臟等疾病，兒科常用中成藥品種的覆蓋范圍則十分局限。

3.1.2 兒科常用中成藥的劑型分析 由于兒童用藥依從性差，不適宜片劑、膠囊劑等體積較大的藥品，對服用藥品的劑型要求更嚴格。通過對兒科常用中成藥品種劑型的統(tǒng)計分析表明，無論是否為兒童專用藥，均以適宜嬰幼兒的顆粒劑、合劑等口服劑型為主，且便于分劑量給予嬰幼兒服用。在成人兒童共用藥中，片劑、膠囊劑、丸劑構成比明顯較多，這三種劑型更適宜吞咽功能發(fā)育稍完善的大齡兒童[7]。

本研究還顯示，適宜兒童專用的乳膏劑、洗劑等外用劑型較缺乏。由于兒童皮膚細嫩、毛細血管發(fā)達，一般不宜用刺激性較強的外用藥，所以在有用藥需求時選擇成人兒童共用藥，存在一定的安全風險。

3.2 安全信息

3.2.1 兒科常用中成藥含毒性成分情況分析 統(tǒng)計結果表明，兒科常用含毒性成分的中成藥構成比超1/3，說明其臨床應用十分普遍。其中兒童專用中成藥含大毒品種為小兒止瀉貼，小毒以含杏仁成分的品種居多，這與兒童專用藥中化痰、止咳、平喘劑類品種最多相關。由于兒童處于生長發(fā)育階段，對毒性成分的耐受程度不同于成人，過量或長期使用易造成體內蓄積從而引起中毒。例如一些中成藥品種含朱砂、雄黃成分，對兒童的年齡劃分、用藥劑量、用藥療程等信息標注不夠明確[8-9]，尤其是含毒性成分的兒童專用中成藥，其說明書未對上述幾方面進行詳盡標注，且缺乏兒童用藥相關的安全性警示語等。所以兒科使用含毒性成分中成藥時需謹慎。3.2.2 安全性信息標注情況 在340個中成藥品規(guī)中，說明書未標注藥理毒理、不良反應、禁忌、藥物相互作用等安全性信息的現(xiàn)象均超過1/2。注意事項雖然只有23.24%未標注情況，但多為“忌辛辣、生冷、油膩食物”等常見內容，涉及兒童的信息為“兒童必須在成人監(jiān)護下使用”或“請將本品放在兒童不能接觸的地方”等不明確內容。而且不良反應、禁忌、藥物相互作用與注意事項存在內容重復的現(xiàn)象，如小兒咳喘靈泡騰顆粒的注意事項指出“不宜在服藥期間同時服用滋補性中藥”，但其藥物相互作用項只提到“如與其他藥物同時使用可能會發(fā)生藥物相互作用，詳情請咨詢醫(yī)師或藥師”此類不明確的信息。

3.3 其他信息

3.3.1 兒科常用中成藥輔料信息情況分析 本研究結果表明，有53.82%的中成藥無輔料添加或未明確標注輔料信息。輔料雖然不是藥物的主要組成，但是也屬于化學成分，而明確各組分對兒童安全用藥有重要意義。兒童偏愛甜味、水果味等口味，對于苦味藥品依從性差。中成藥常添加甜味劑、芳香劑等矯味劑，最常用的有蔗糖、糊精等。如果含有糖尿病患兒禁用的輔料，藥品說明書中應有明確的提示。此外，苯甲酸鈉、乙醇及乳糖等中成藥常用的輔料，也存在兒童用藥的不良反應報道或潛在不良反應/事件風險[10]，在兒科臨床使用時應給予關注。

3.3.2 兒科常用中成藥中西醫(yī)適應證標注情況分析 中成藥是在中醫(yī)藥理論指導下制成的制劑，應辨證施治用藥，但隨著近年來的不斷發(fā)展，除由傳統(tǒng)經(jīng)方或驗方演變而來的成方制劑外，中成藥還包括了從單一藥用植物中提取化學成分的品種以及添加了西藥成分的品種。本研究表明，兒童專用中成藥超一半的品種僅有中醫(yī)適應證信息，這對于未經(jīng)中醫(yī)理論培訓的兒科西醫(yī)師在涉及中成藥使用時，由于未充分理解其功效而造成困擾。因此大部分西醫(yī)師認為自己的處方行為存在中成藥濫用問題，且處方質量不高[2]。

因此，兒科常用中成藥說明書的適應證信息應考慮臨床實際應用，若存在普遍超說明書用藥問題，應進行充分論證以保障兒童用藥的合理、有效。

3.3.3 兒童用法用量標注情況 對于兒童專用中成藥來說，不存在無兒童用法用量或用法用量僅提到兒童酌減或遵醫(yī)囑的問題，但仍有29個品規(guī)的用法用量未按兒童年齡段嚴格區(qū)分。而成人兒童共用品種的說明書中，無兒童用法用量的超過了1/2(175個品規(guī)，51.47%)。

兒科醫(yī)師在開具無明確分年齡段用法用量的中成藥時，多由患兒的年齡、體質量或體表面積折算劑量或僅憑經(jīng)驗使用。對于有明確分年齡段用法用量的品種，有時為方便患兒服用，臨床可能會采取增加單次劑量、減少單日頻次的用法，但此法忽略了對患兒病情嚴重程度及脾胃功能等因素的影響[11]。

3.3.4 基本藥物情況、醫(yī)保情況、OTC類別統(tǒng)計 國家藥品保障體系一般按照價格合理、臨床價值確切、不易替代，且符合安全、有效、經(jīng)濟等條件納入藥品。在340種兒科常用中成藥中，未收錄于2018年版《國家基本藥物目錄》、2019年版《國家醫(yī)保目錄》以及OTC目錄的品種構成比22.35%，說明此部分兒科臨床常用品種與我國藥品保障準入條件還有一定差距。

由于兒童專用品種較集中，覆蓋病種范圍較小，兒童專用中成藥仍有32個(29.63%)品規(guī)均未被收錄于上述三個目錄中。即使收錄于藥品保障體系目錄當中，兒童用中成藥仍存在用藥信息及安全性信息不明確、藥物相互作用及臨床試驗研究缺乏等問題[12]。

4 建議

通過對13家醫(yī)療機構兒科門急診常用中成藥說明書的調研結果表明，兒科常用中成藥說明書存在兒童用藥及安全性信息標注不全的情況。筆者從以下幾方面提出建議。

4.1 完善說明書兒童用藥信息

充分考慮兒童的生理特殊性及用藥特點，切實根據(jù)兒科臨床的實際需求不斷完善中成藥說明書內容。

對于兒童專用中成藥來說，建議明確標示各組成成分的含量，尤其是含毒性成分中成藥的含量；在用法用量方面，應按兒童的年齡、體質量、病情嚴重程度等明確給藥劑量；為臨床更準確、有效地使用中成藥，建議對說明書功能主治中表述較復雜的中醫(yī)適應證內容適當增加西醫(yī)的臨床描述；針對含毒性藥物、含輔料藥物、不適宜嬰幼兒服用的劑型等，增加兒童用藥相關的安全性信息。

4.2 推進兒童中成藥臨床試驗及再評價工作

兒科常用中成藥說明書信息標注不完善問題，與缺乏真實有效的兒童臨床研究數(shù)據(jù)有關。由于兒童臨床試驗考察指標更繁雜、倫理學論證困難、經(jīng)費需求更高、試驗實施群體較特殊等因素，導致兒童用藥臨床資料較少，安全性信息尚不明確，導致兒科臨床用中成藥存在一定隱患。

2003年國家食品藥品監(jiān)督管理局《藥物臨床實驗質量管理規(guī)范》提出：正式將兒童納入藥物臨床實驗對象。從政策層面引導了兒童中成藥臨床試驗工作的展開。

針對我國上市后兒童中成藥，建議積極構建上市后兒科中成藥安全性、有效性、經(jīng)濟性的再評價工作體系，建立兒童用藥綜合評價數(shù)據(jù)庫和信息平臺，加強兒科用中成藥的標準建設。根據(jù)兒童特殊的藥物動力學特點，明確兒科常用中成藥的兒童用法用量、補充兒童用藥的安全性和不良反應警示，指導臨床安全、合理用藥。

4.3 積極開展兒童專用中成藥研發(fā)工作

2012年國務院《國家藥品安全“十二五”規(guī)劃》提出鼓勵罕見病用藥和兒童適宜劑型研發(fā)，為兒童專用藥、專病專用藥提供了有力的政策保障。建議在兒童臨床試驗研究資料基礎上，針對血友病、性早熟、神經(jīng)母細胞瘤等兒童特發(fā)疾病及威脅兒童生命的病種進行藥物研發(fā)[13]。

除覆蓋病種外，建議開發(fā)更多適宜兒童服用的劑型及新型矯味技術，適當推進創(chuàng)新技術和手段在兒童藥研發(fā)工作中的運用。

4.4 加強兒童用藥保障

2011年國務院《中國兒童發(fā)展綱要(2011-2020年)》提出：擴大國家基本藥物目錄中兒科用藥品種和劑型范圍，完善兒童用藥目錄；2014年國家衛(wèi)生計生委等六部門聯(lián)合印發(fā)《關于保障兒童用藥的若干意見》中提出：在保障生產(chǎn)供應方面，對兒童用藥價格給予政策扶持。按規(guī)定及時將兒童適宜劑型、規(guī)格納入基本醫(yī)療保險支付范圍。建立短缺預警機制，對臨床必需、易短缺、用量小的藥品綜合采取價格、采購扶持及定點生產(chǎn)、儲備等方式確保供應。

在國家一系列保障兒童用藥政策扶持下，建議加強政產(chǎn)學研多方的合作交流，保障兒童用中成藥生產(chǎn)、流通、使用等環(huán)節(jié)的嚴格管制，在發(fā)揮我國傳統(tǒng)醫(yī)藥優(yōu)勢的同時，共同提高兒科常用中成藥的臨床合理使用水平，滿足兒科臨床應用中成藥的廣泛需求。

(鳴謝：天津市兒童醫(yī)院、天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院、沈陽市兒童醫(yī)院、河南省兒童醫(yī)院、山西省兒童醫(yī)院、江西省兒童醫(yī)院、貴陽市婦幼保健院、上海市兒童醫(yī)院、上海新華醫(yī)院、蘇州大學附屬兒童醫(yī)院、湖南省兒童醫(yī)院、廣東省婦幼保健院等各醫(yī)療單位對本研究的大力支持！)