適度間歇性低氧對臨床相關(guān)疾病的康復(fù)作用

劉曉麗，Xiangrong SHI，向政，朱歡

1.湖北民族大學(xué)體育學(xué)院，湖北恩施市 445000；2.北德州大學(xué)健康科學(xué)中心老年健康研究所，美國德克薩斯州沃斯堡76007

間歇性低氧(Intermittent hypoxia,IH)指周期性進行低氧-常氧暴露訓(xùn)練[1]。目前有許多研究探討IH對身體功能的影響，部分發(fā)現(xiàn)其對機體有害，部分發(fā)現(xiàn)其對機體有益，但均認為它對機體有益或者有害取決于濃度、暴露時間、低氧-常氧循環(huán)重復(fù)次數(shù)以及低氧-常氧訓(xùn)練天數(shù)[2]。氧濃度低于9%時對機體有害；氧濃度9%～16%、低氧-常氧暴露循環(huán)時間為2～10 min、每天重復(fù)3～12 個循環(huán)、持續(xù)2～90 d 的IH 訓(xùn)練方案對機體有一定的保護和治療作用[3]。本文中的適度IH 干預(yù)均指氧濃度為9%～16%低氧干預(yù)。適度IH干預(yù)不僅安全，而且能增強認知功能[4]、降低血糖和膽固醇含量[1]、降壓[5]、增強免疫系統(tǒng)功能[6]、減肥、減少抑郁癥狀、改善心肌收縮功能、增強有氧運動能力[7]等。

本研究采用系統(tǒng)綜述方法，篩選主題符合適度IH對臨床相關(guān)疾病康復(fù)的研究，并對選定的文獻進行總結(jié)和闡述，為適度IH 干預(yù)應(yīng)用于臨床提供更多依據(jù)和參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以Munn 等[8]提出的系統(tǒng)綜述方法研究適度IH 對臨床相關(guān)疾病的康復(fù)作用。為確保樣本質(zhì)量和代表性，文獻主要來源為PubMed、ScienceDirect 數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)和萬方。英文檢索詞：moderate intermittent hypoxia。中文檢索詞：適度間歇性低氧。然后通過滾雪球的方式檢索論文的參考文獻和引文獲得更多有效論文。檢索時間：2004年至2021年。

1.2 文獻納入和排除標準

納入標準：①主題符合適度IH 對臨床相關(guān)疾病康復(fù)作用的研究文獻；②低氧濃度處于9%～16%(適度低氧)。

排除標準：①綜述性文獻；②競技體育的研究；③未發(fā)表的文獻；④IH的基礎(chǔ)理論研究；⑤不能獲取全文。

1.3 文獻篩選和資料提取

由3 位熟悉IH 研究的研究員獨立進行文獻篩選和數(shù)據(jù)提取，提取內(nèi)容包括作者、發(fā)表時間、發(fā)表期刊、研究對象、IH干預(yù)方法、研究結(jié)果及結(jié)論。文件篩選流程圖見圖1。

圖1 篩選流程圖

2 結(jié)果

共獲得有效文獻樣本27篇[3-4,9-33]。所有文獻均為高質(zhì)量學(xué)術(shù)期刊文獻，具有較好的代表性。納入文獻的分析結(jié)果見表1。

表1 適度IH在疾病康復(fù)應(yīng)用的文獻分類

續(xù)表

2.1 對神經(jīng)系統(tǒng)的作用

2.1.1 認知功能障礙

認知功能障礙是腦白質(zhì)病變的早期癥狀，起病隱匿，進展緩慢，最終可導(dǎo)致癡呆。適度IH 干預(yù)能增強學(xué)習(xí)和記憶能力，改善認知功能障礙[34]。其機理是IH 暴露能夠增加缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-inducible factor,HIF)表達，從而激活與學(xué)習(xí)和記憶有關(guān)的第二信使磷酸化絲裂原活化激酶樣蛋白(phosphorylated mitogen-activated kinase-like protein,pMAPK)，使與記憶形成有關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子cFos 表達增加，引起神經(jīng)再生。適度IH 暴露能加速腦發(fā)育和增強學(xué)習(xí)能力。對幼年小鼠和阿爾茨海默病大鼠進行適度IH 干預(yù)能夠減緩神經(jīng)退行性病變[10]，改善空間學(xué)習(xí)能力[9]，而對記憶力減退老人進行3～8周適度IH 干預(yù)能改善老人認知功能[11]，減緩癥狀發(fā)展[12]，提高短時記憶力[4]。

2.1.2 缺血性腦卒中

缺血性腦卒中是腦血液循環(huán)障礙引起的腦組織局限性或者全面性缺血、神經(jīng)組織壞死而出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀。嚙齒動物腦缺血典型的特點是BDNF 和突觸形成減少，學(xué)習(xí)和記憶功能受損[35]。對大鼠進行大腦中動脈短暫性阻塞術(shù)后7 d開始實施IH干預(yù)(低氧濃度為12%、每天4 h)，持續(xù)7 d 后海馬神經(jīng)出現(xiàn)再生現(xiàn)象，突觸發(fā)生和BDNF 表達增加，故能改善由缺血引起的空間學(xué)習(xí)能力和記憶功能損傷[13]。同時適度IH能在不改變死亡率的情況下縮小梗死面積，但是需要注意的是在缺血后1～2 d 實施同樣的IH 方案會導(dǎo)致死亡率增加，說明IH 對慢性而非急性的腦缺血有潛在的康復(fù)作用。雖然適度IH 能減少大鼠慢性腦缺血的并發(fā)癥，但是IH 對人類腦缺血的康復(fù)作用需要進一步研究，如果證明重復(fù)性適度IH 是一項安全有效的療法，適時對腦卒中高風(fēng)險人群進行適度IH 訓(xùn)練則對該人群有長效的保護作用。

2.1.3 脊髓損傷

隨著交通運輸和工礦事業(yè)的發(fā)展，脊髓損傷成為臨床常見多發(fā)病。雖然脊髓損傷后脊髓中備用神經(jīng)通路的可塑性在下肢恢復(fù)中起到重要作用，但其恢復(fù)程度仍然有限，有必要進一步增強脊髓的可塑性及下肢功能。研究表明IH 在改善脊髓損傷方面效果較為顯著，其機理主要是激發(fā)患者殘存脊神經(jīng)的可塑性，增加脊神經(jīng)BDNF、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、促紅細胞生成素(erythropoietin,EPO)等生長/營養(yǎng)因子的含量，激發(fā)脊神經(jīng)內(nèi)源性可塑性，從而改善脊神經(jīng)功能[16]。Trumbower 等[16]發(fā)現(xiàn)，對脊髓損傷6個月后的患者進行單次適度IH 干預(yù)能增強其足底跖屈肌的肌電活性，繼續(xù)延長干預(yù)次數(shù)并輔以運動訓(xùn)練則能顯著改善患者步行功能[17-19]，故對于脊神經(jīng)不完全性損傷患者而言，延長IH 暴露周期并適當進行步行練習(xí)更有利于患者康復(fù)。

2.1.4 抑郁

隨著社會競爭越來越激烈，患抑郁癥的人數(shù)逐年增多。由于抑郁患者可能出現(xiàn)部分或全部對抗抑郁藥無效，故有必要尋找新的、更加有效的抗抑郁藥物或手段。壓力是抑郁的重要致病因素，它能夠抑制海馬神經(jīng)再生和腦中BDNF 合成，而各種長期治療抑郁的方法主要是再次促進海馬神經(jīng)再生，故對于抑郁癥患者而言海馬神經(jīng)再生非常重要[36]。IH 能促進海馬神經(jīng)再生和BDNF 的表達[37]，這兩者不僅有抗抑郁功效而且還能促進細胞增殖，因此IH 可能是治療抑郁的新方法。

Zhu 等[15]研究發(fā)現(xiàn)，給予每天暴露于相當于5000 m 海拔高度的低氧濃度4 h，持續(xù)14 d，慢性中度壓力刺激的大鼠毛發(fā)變光滑，血糖降低，海馬前體神經(jīng)細胞增殖，從而產(chǎn)生抗抑郁治療效果。Rybnikova 等[14]發(fā)現(xiàn)，將成年大鼠每天2 h、持續(xù)10 d 暴露于相當于5000 m 海拔高度的低氧濃度所產(chǎn)生的效果與抗抑郁藥物一致。故有必要在以后的研究中繼續(xù)關(guān)注IH 對認知障礙和情感障礙的潛在治療作用。

2.2 對呼吸系統(tǒng)的作用

2.2.1 改善呼吸功能

IH可通過呼吸系統(tǒng)長時程易化機制促進脊髓可塑性，強化呼吸運動神經(jīng)元突觸通路[38]。IH 對呼吸功能的改善部分源于5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)分泌增加，當機體處于IH環(huán)境中，體內(nèi)CO2濃度變化引起頸動脈體反應(yīng)，將刺激傳入中樞，進而刺激脊髓中5-HT 的分泌，激活膈神經(jīng)元中5-HT2 受體，引起細胞內(nèi)信號級聯(lián)性反應(yīng)，從而引起膈神經(jīng)長時程易化。IH 還可通過增加神經(jīng)系統(tǒng)中BDNF 的合成和/或激活TrKB 受體引起呼吸神經(jīng)元的興奮性閾值降低及突觸改變，從而增強呼吸功能。VEGF和VEGF受體2均在膈神經(jīng)中有表達，長期進行IH 干預(yù)可通過增加VEGF 水平使頸動脈體適應(yīng)性改變。EPO 和EPO 受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中與呼吸有關(guān)的神經(jīng)元中均有表達(如孤束核、膈神經(jīng))，它們能夠通過對外周化學(xué)感受器和中樞呼吸神經(jīng)元調(diào)節(jié)改變呼吸節(jié)律和深度。有研究發(fā)現(xiàn)，脊髓完全半切大鼠進行適度IH 干預(yù)后出現(xiàn)膈神經(jīng)長時程易化[21]、肺通氣量增加和膈肌收縮能力增強[20]。因此適度IH可用于頸部脊髓損傷后呼吸功能康復(fù)[39]，但從動物實驗到臨床需要更多研究支持。

2.2.2 緩解COPD癥狀

COPD 是一類不可逆的慢性肺部疾病，包括肺氣腫、慢性支氣管炎和哮喘。IH不僅能改善神經(jīng)受損患者的呼吸功能，且對COPD 有一定治療效果[22]。COPD能導(dǎo)致體內(nèi)炎性介質(zhì)增加，而IH能上調(diào)HIF-1，進而通過升調(diào)節(jié)VEGF 和EPO 發(fā)揮治療作用。另外，COPD 患者體內(nèi)NO 減少可引起肺動脈高壓，IH 可通過增加患者體內(nèi)NO 濃度降低肺動脈高壓，改善患者通氣/血流比值，從而緩解癥狀。Burtscher 等研究發(fā)現(xiàn)[22]，3～5 min低氧(12%～15%)/常氧循環(huán)，每天5～9個周期，持續(xù)15 d 能夠顯著增強COPD 患者壓力反射敏感性和高碳酸血癥通氣反應(yīng)，增加肺活量和時間肺活量。

2.3 對心血管疾病的作用

2.3.1 冠心病

冠心病指由冠狀動脈血管腔狹窄或阻塞引起心肌供血不足導(dǎo)致的心肌障礙性心臟病。Glazachev等[24]發(fā)現(xiàn)，為期3 周、每周3 次適度IH 能夠改善冠心病患者運動能力、生活質(zhì)量和迷走神經(jīng)功能，增強內(nèi)皮功能；但是該方法不能確定低氧和高壓氧各自的干預(yù)效果。del Pilar Valle 等[23]發(fā)現(xiàn)，對冠心病患者連續(xù)14 次適度IH 可明顯改善心肌灌注，且無心肌損傷現(xiàn)象，由此推斷適度IH可能是治療冠心病的新方法。

2.3.2 高血壓

高血壓是臨床中一種以體循環(huán)動脈血壓升高為顯著特征的綜合征，其發(fā)病機理主要為腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)異常、血管內(nèi)皮細胞功能障礙、細胞膜離子轉(zhuǎn)運障礙、血管張力提升和血管重塑。IH能增加內(nèi)源性NO的含量[13]，而NO能夠引起血管舒張，打開儲備毛細血管從而降低外周阻力，減少交感神經(jīng)的活性[14]和血管平滑肌鈣離子的過度負荷，增加水鹽代謝，增強抗氧化酶的活性，增加血管生長因子的合成，且適度IH 能增強副交感神經(jīng)的活性，故IH 具有降血壓的功效。同時IH 能夠改善血管內(nèi)皮細胞功能，從而提高血管彈性[40]。許多動物模型和人體試驗均顯示，適度IH 訓(xùn)練在預(yù)防和治療高血壓方面不僅安全，而且有效[3-4,25-26]。

適度IH 訓(xùn)練能降低高血壓患者血壓，這可能與低氧能夠擴張外周動脈、引起動脈舒張、降低體循環(huán)的外周阻力有關(guān)[3]。已有的研究表明，不管對健康成年人、肥胖成年人還是老人進行適度IH 干預(yù)均能引起血壓降低。Liu等[3]研究發(fā)現(xiàn)，單次IH干預(yù)在第5個循環(huán)周期中受試者收縮壓和舒張壓均顯著降低，當延長干預(yù)時間至14 d 或8 周時，受試者迷走神經(jīng)功能增強[26]，安靜時血壓降低5～7 mmHg[4]。Kong 等[25]發(fā)現(xiàn)，在低氧環(huán)境中運動減肥的受試者收縮壓和平均動脈壓較常氧環(huán)境下運動減肥者降低更多，所以在適度IH環(huán)境運動更加有利于血壓降低。由于低劑量IH 沒有抗高血壓藥物的副作用，因此它是一種令人期待并且新穎的抗高血壓方法。但推廣這種方法之前必須進一步明確IH 中低氧的濃度、頻率和每個循環(huán)周期的時間，從而在降低IH 病理反應(yīng)的前提下使其治療效果更顯著。

2.4 機體代謝的調(diào)節(jié)

代謝綜合征是一種集基因、環(huán)境和生活方式引起的慢性、多功能失調(diào)綜合征。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的標準，代謝綜合征包括肥胖并發(fā)糖尿病、糖耐量降低、空腹血糖異常和/或胰島素抵抗。雖然適度IH 對代謝性疾病的影響還未深入研究，但已有的研究表明適度IH 干預(yù)對機體新陳代謝有益，包括增加胰島素敏感性、減脂、降低膽固醇和血糖水平[40]。低氧同樣能增強線粒體酶的活性，加快糖酵解和脂肪酸的氧化[41]，減少膽固醇的合成[42]。

2.4.1 減肥

隨著經(jīng)濟發(fā)展和科技變革，越來越多國家的肥胖率均呈快速上升趨勢，如今肥胖已經(jīng)成為全世界面臨的主要健康問題，對公眾健康構(gòu)成嚴重威脅。各種因素引起的能量攝入過多或消耗過少均能使體內(nèi)能量正平衡，導(dǎo)致脂肪在體內(nèi)堆積，逐漸發(fā)展為肥胖。IH能夠降低食欲、減少能量攝入、增加能量消耗和改變供能方式(降低碳水化合物功能、增加脂肪氧化)，引起內(nèi)分泌的適應(yīng)性改變，如增加基礎(chǔ)狀態(tài)腎上腺素、去甲腎上腺素和甲狀腺素水平[43]，增大小動脈內(nèi)徑引起末梢血管舒張、增加線粒體數(shù)量、增強糖酵解酶活性和胰島素敏感性、降低瘦素水平和增強交感神經(jīng)的興奮性，這些變化均能夠?qū)е禄A(chǔ)代謝增加[44]，引起體內(nèi)能量負平衡，進而降低體質(zhì)量[45]。

已有研究發(fā)現(xiàn)[28]，在海拔2650 m 地區(qū)居住7 d 體質(zhì)量顯著降低，這可能與基礎(chǔ)代謝率增加和食欲降低有關(guān)。Kong 等[25]和Netzer 等[27]發(fā)現(xiàn)在適度IH 環(huán)境下運動，其減肥效果優(yōu)于常氧運動。Hobbins 等[29]發(fā)現(xiàn)在13%O2環(huán)境運動與常氧環(huán)境運動對體質(zhì)量影響無統(tǒng)計學(xué)意義，由于該研究干預(yù)時間僅2 周，可能出現(xiàn)干預(yù)時間太短不足以引起體質(zhì)量發(fā)生變化。因此，在以后的研究中需要繼續(xù)關(guān)注適度IH 環(huán)境下運動減肥的量效關(guān)系，同時進行更多的機理探討。

2.4.2 治療和預(yù)防T2D

T2D 是以胰島素相對缺乏和胰島素抵抗為特征的疾病，患者出現(xiàn)持續(xù)高血糖，并伴有碳水化合物、蛋白質(zhì)和脂代謝異常。IH 能夠增加骨骼肌中活性氧含量，激活還原型輔酶Ⅱ煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH)而引起Akt 的活性增加。肌漿網(wǎng)中的NADPH 能夠激活Ca2+釋放機制和產(chǎn)生活性氧，適度IH 干預(yù)能夠增加骨骼肌中NADPH 依賴性的Akt 活性，引起葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4 轉(zhuǎn)運和線粒體氧化能力增強，進而消耗更多的葡萄糖[46]；而活性氧能夠增強骨骼肌中胰島素的敏感性[47]，故適度IH 對糖尿病有一定的治療作用。Serebrovska等[30]發(fā)現(xiàn)，前驅(qū)糖尿病患者IH干預(yù)結(jié)束后1 個月，體內(nèi)葡萄糖穩(wěn)態(tài)仍有正向調(diào)節(jié)作用，說明IH對T2D 患者葡萄糖穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)不僅限于IH 暴露后即刻，而且還能維持一段時間。肥胖青少年在低氧環(huán)境下(15%O2)進行為期6 周、每周3 次的運動訓(xùn)練后血胰島素水平降低49%，血糖濃度降低14%[31]，故對于肥胖青少年而言，在低氧環(huán)境下運動是預(yù)防T2D 和治療胰島素抵抗的有效手段。

2.5 改善運動能力

長期以來，IH在改善人體有氧能力方面一直得到廣大學(xué)者的認可。IH 暴露能增加機體血液EPO 的含量[48]，刺激紅細胞生成，增加紅細胞壓積、血液黏滯度及血小板數(shù)量[49]。低壓IH能顯著改變血液成分，且低氧和紅細胞生成劑量存在劑量依賴性。在運動醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，IH訓(xùn)練是提高運動員有氧能力的重要手段。如在IH(2.5 min 10.5%低氧-1.5 min 常氧、持續(xù)4 h)環(huán)境下進行低強度訓(xùn)練能夠提高血氧轉(zhuǎn)運能力、有氧耐力和增強機體的高原適應(yīng)能力[50]。雖然高住低訓(xùn)是提高有氧運動能力的重要方法[51]，但是由于本研究關(guān)注點在適度IH 在康復(fù)領(lǐng)域里的研究，故不展開相應(yīng)討論。Burtscher 等[32]和Bayer 等[11]的研究均發(fā)現(xiàn)，適度IH 干預(yù)能提高老人的有氧運動能力，然而Bayer 等[33]隨后的研究發(fā)現(xiàn)同樣的IH 干預(yù)策略并不能顯著改善老人的平衡協(xié)調(diào)能力和感知能力。由此可見適度IH 主要對有氧能力有改善作用，而對機體其他的身體素質(zhì)的影響有待進一步研究。

3 討論

眾多研究均表明，適度IH 干預(yù)對神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)疾病及代謝均有康復(fù)作用，可以提高有氧運動能力，這為許多疾病的康復(fù)提供了新的治療思路，但從動物實驗及小樣本人群試驗到臨床應(yīng)用還有很長的路要走，特別是適度IH 干預(yù)中低氧的濃度、單次低-常氧干預(yù)的周期及頻率、干預(yù)切入時機及整個療程的時間均需進一步確定和規(guī)范。期望更多的學(xué)者致力于該項研究，為適度IH 干預(yù)應(yīng)用于臨床提供更多支持和依據(jù)。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。