阿法骨化醇對(duì)慢性阻塞性肺疾病合并骨質(zhì)疏松患者骨代謝的影響

姚建平　鐘曉敬　金月萍　毛偉　高麗亮　姬亞鋒　邱蔚

[關(guān)鍵詞] 慢性阻塞性肺疾病;骨質(zhì)疏松;骨密度;骨代謝;肺功能

[中圖分類號(hào)] R592.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2021）17-0034-04

Impacts of alfacalcidol on bone metabolism in patients with chronic obstructive pulmonary disease complicated with osteoporosis

YAO Jianping1? ?ZHONG Xiaojing1? ?JIN Yueping1? ?MAO Wei2? ?GAO Liliang2? ?JI Yafeng3? ?QIU Wei1

1.Department of Endocrinology， Huzhou Central Hospital in Zhejiang Province， Huzhou? ?313000， China; 2.Department of Respiratory， Huzhou Central Hospital in Zhejiang Province， Huzhou? ?313000， China; 3.Department of Orthopaedics， Huzhou Central Hospital in Zhejiang Province， Huzhou? ?313000， China

[Abstract] Objective To explore the impacts of alfacalcidol on bone metabolism in patients with chronic obstructive pulmonary disease （COPD） complicated with osteoporosis （OP）. Methods A total of 80 patients with COPD complicated with OP treated in our hospital from December 2017 to December 2019 were selected and divided into the control group（n=40） and the observation group（n=40） according to the random number table method. The control group was treated with conventional treatment scheme， while the observation group was treated with alfacalcidol on the basis of the conventional treatment. Both groups were treated continuously for 6 months. The bone mineral density （BMD）， bone metabolism indices， pulmonary function indices and the incidence of adverse reactions （ADRs） were compared between the two groups before treatment and after 6 months of treatment. Results Before treatment， there were no statistically significant differences in BMD level，bone metabolism indices and pulmonary function indices between the two groups of patients（P>0.05）. After 6 months of treatment， BMD levels of lumbar vertebrae and femoral neck increased， while bone gla-protein （BGP） and β-C-terminal telopeptide of type-Ⅰ collagen（β-CTX） levels decreased in the two groups. Meanwhile， BMD levels of lumbar vertebrae and femoral neck were higher and BGP and β-CTX levels were lower in the observation group， with statistically significant differences（P<0.05）. After 6 months of treatment， there were no statistically significant differences in forced expiratory volume （FEV1） and forced vital capacity （FVC） in the first second between the two groups（P>0.05）. There was no statistically significant difference in the total incidence of ADRs between the two groups as well（P>0.05）. Conclusion For patients with COPD complicated with OP， therapeutic efficacy of alfacalcidol is effective. It can remarkably improve BMD and bone metabolism.

[Key words] Chronic obstructive pulmonary disease; Osteoporosis; Bone mineral density; Bone metabolism; Pulmonary function

慢性阻塞性肺疾?。–hronic obstructive pulmonary diseas，COPD）是一種以不完全可逆氣流受限為特征，呈進(jìn)行性、發(fā)展性的疾病[1]，臨床表現(xiàn)為胸悶、氣促以及慢性咳嗽咳痰等，若治療不及時(shí)，可進(jìn)展為呼吸衰竭等疾病[2]。骨質(zhì)疏松（Osteoporosis，OP）多發(fā)于老年群體，臨床表現(xiàn)為腰背痛、壓縮性骨折以及活動(dòng)受限等[3-4]。臨床上，COPD患者由于高齡、吸煙、低體重、糖皮質(zhì)激素應(yīng)用等危險(xiǎn)因素常合并OP，國內(nèi)外研究顯示COPD患者中合并OP高達(dá)40%以上[5-6]。目前，臨床常采用糖皮質(zhì)激素與補(bǔ)鈣治療COPD合并OP，其中糖皮質(zhì)激素可干擾氣管內(nèi)花生四烯酸分化，阻斷炎癥因子遷移[7];而補(bǔ)鈣治療僅可對(duì)OP起到緩解作用，臨床療效有限。阿法骨化醇作為一種可改善機(jī)體鈣磷水平，促進(jìn)鈣吸收的藥物，已作為治療OP的基礎(chǔ)方式[8]。然而臨床上將其用于治療COPD合并OP的相關(guān)報(bào)道較少。鑒于此，本研究通過將阿法骨化醇用于治療COPD合并OP患者，以研究其對(duì)于患者骨代謝水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年12月至2019年12月在我院接受治療的80例COPD合并OP患者，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（n=40）與觀察組（n=40）。對(duì)照組男23例，女17例;年齡51～75歲，平均（67.13±3.29）歲;病程4～11年，平均（6.59±1.30）年;身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）16.3～25.8 kg/m2，平均（20.47±1.62）kg/m2。觀察組男24例，女16例;年齡52～73歲，平均（67.07±3.48）歲;病程4～10年，平均（6.53±1.24）年;BMI 16.2～26.1 kg/m2，平（20.58±1.63）kg/m2。兩組患者基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南》[9]中有關(guān)COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)：①臨床癥狀：慢性咳嗽，于清晨時(shí)咳嗽較嚴(yán)重，夜間稍輕;咳嗽后伴有少量黏液性痰;勞累時(shí)出現(xiàn)呼吸急促、氣短，合并感染時(shí)可咳血痰或咯血;②疾病史：多數(shù)患者伴有長(zhǎng)期吸煙史;工作環(huán)境長(zhǎng)期有粉塵、煙霧等有害氣體;多發(fā)于中年群體，好發(fā)于寒冷季節(jié)，常伴有呼吸道感染及急性加重史;③胸部CT或肺功能檢查確診。（2）均符合《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南》[10]有關(guān)OP診斷標(biāo)準(zhǔn)：①臨床癥狀：腰背酸痛或脊柱變形，于負(fù)荷增加時(shí)疼痛加重;脊柱變形、活動(dòng)受限;②骨密度值與相同性別健康成人相比峰值差為2.5標(biāo)準(zhǔn)差。經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后，患者均知情同意。（3）排除標(biāo)準(zhǔn)[11]：①伴其他代謝性骨性疾病患者;②伴糖尿病患者;③伴血液系統(tǒng)異?；蜃陨砻庖咝约膊』颊呋颊?④合并嚴(yán)重心、肝、腎功能不全患者;⑤妊娠期或哺乳期患者;⑥入組前6個(gè)月曾使用糖皮質(zhì)激素治療患者。

1.3 方法

1.3.1 對(duì)照組? 予以布地奈德吸入粉霧劑（Orion Corporation Orion Pharma，Espoo Plant，生產(chǎn)批號(hào)20170201、20180902，規(guī)格：200 μg/吸）口腔吸入治療，200～800 μg/d，對(duì)于COPD病情嚴(yán)重患者劑量可增加至1600 μg/d。病情嚴(yán)重者予以多索茶堿注射液（BIOLOGICI ITALIA LABORATORIES S.R.L，生產(chǎn)批號(hào)20170401、20180901，規(guī)格：10 mL：0.1 g）靜脈注射，取200 mg多索茶堿與25%葡萄糖注射液（Baxter Healthcare Ltd，生產(chǎn)批號(hào)20170301、20180201）稀釋至40 mL靜脈注射治療，12 h/次，注射時(shí)間應(yīng)>20 min。骨質(zhì)疏松予鈣爾奇D（惠氏制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20160312、20170506，規(guī)格：1.5 g/片），1.5 g/d常規(guī)補(bǔ)鈣治療。連續(xù)治療6個(gè)月。

1.3.2 觀察組? 予以布地奈德吸入粉霧劑、多索茶堿注射液、鈣爾奇D治療，用法用量與對(duì)照組一致。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，加予阿法骨化醇軟膠囊（Teva Pharmaceutical Industries Ltd.，生產(chǎn)批號(hào)20170303、20180202）口服治療，起始劑量0.25 μg/d，維持劑量0.25～0.5 μg，劑量依據(jù)患者血漿堿性磷酸酶水平靈活調(diào)整。治療6個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

比較兩組患者治療前、治療6個(gè)月后骨密度（Bone mineral density，BMD）、骨代謝指標(biāo)、肺功能指標(biāo)與不良反應(yīng)發(fā)生率。①BMD采用骨密度分析儀（美國GE公司）測(cè)定，包括腰椎BMD與股骨頸BMD。②采集兩組清晨空腹?fàn)顟B(tài)下靜脈周血3 mL，以3000 r/min離心5 min后提取出血清，采用免疫放射法測(cè)定骨代謝指標(biāo)，包括骨鈣素（Bone gla protein，BGP），采用定量電化學(xué)發(fā)光免疫法測(cè)定β膠原降解產(chǎn)物（β-C-terminal telopeptide of type I collagen，β-CTX），試劑盒均購自瑞士羅氏公司。③采用肺功能檢測(cè)儀（瑞士Switzerland公司，型號(hào)：SPIROVIT SP-1）測(cè)定肺功能指標(biāo)，包括第1秒用力呼吸容量（Forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1）與用力肺活量（Forced vital capacity，F(xiàn)VC）。④不良反應(yīng)包括頭痛、皮疹及胃腸反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以（x±s）表示，組間用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組腰椎與股骨頸BMD比較

兩組治療前腰椎與股骨頸BMD比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療6個(gè)月后，兩組腰椎與股骨頸BMD均較治療前上升，且觀察組上升幅度較大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組骨代謝指標(biāo)比較

兩組治療前骨代謝指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療6個(gè)月后，兩組BGP、β-CTX水平均較治療前下降，且觀察組下降幅度較大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組肺功能指標(biāo)比較

兩組治療前肺功能指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療6個(gè)月后，兩組FEV1、FVC水平均上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但兩組治療6個(gè)月后FEV1、FVC水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表4。

3 討論

慢性阻塞性肺疾病作為老年人中常見的慢性病，由于吸煙、戶外活動(dòng)減少、活動(dòng)耐力下降、糖皮質(zhì)激素應(yīng)用等諸多因素，導(dǎo)致骨量減少風(fēng)險(xiǎn)增大;且COPD會(huì)導(dǎo)致IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α等炎性因子增高，促使破骨細(xì)胞增值分化，從而加重骨質(zhì)疏松的發(fā)生進(jìn)展[12]。OP是一種以骨脆性升高、骨量下降、骨微結(jié)構(gòu)破壞為特點(diǎn)的老年性疾病，有研究顯示[13]，OP可以導(dǎo)致呼吸功能障礙，增加肺疾病患病率。與非骨質(zhì)疏松患者相比，骨質(zhì)疏松患者的COPD發(fā)病率提升2～5倍。且COPD患者一般存在著全身慢性炎癥，炎癥介質(zhì)影響骨代謝的細(xì)胞因子，使得破骨細(xì)胞的增殖分化受到激發(fā)，在骨重塑代謝中扮演了重要角色。目前，臨床常采用糖皮質(zhì)激素輔以補(bǔ)鈣治療COPD合并OP，其中糖皮質(zhì)激素是被廣泛用于治療COPD的有效藥物，而補(bǔ)鈣治療對(duì)于OP僅起到緩解作用，因此亟需尋找更科學(xué)有效藥物進(jìn)行干預(yù)[14]。

BGP作為一種可反映骨細(xì)胞活躍度的指標(biāo)，成骨細(xì)胞活性增強(qiáng)時(shí)，BGP水平持續(xù)升高[15-16]。β-CTX作為一種Ⅰ型膠原降解產(chǎn)物，可反映骨吸收水平，二者均可有效反應(yīng)患者骨代謝水平[17]。本研究結(jié)果顯示，治療6個(gè)月后，兩組腰椎BMD、股骨頸BMD水平上升，BGP、β-CTX水平下降，且觀察組腰椎、股骨頸BMD水平升高更顯著，BGP、β-CTX水平降低更明顯;相較兩組治療6個(gè)月后FEV1、FVC水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明COPD合并OP患者采用阿法骨化醇治療效果顯著，可有效提升BMD，改善骨代謝。分析原因，阿法骨化醇屬于骨化三醇類似物，可增加小腸和腎小管對(duì)鈣的重吸收，抑制甲狀旁腺增生，減少甲狀旁腺激素合成與釋放，抑制骨吸收;增加轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-B（TGF—B）和胰島素樣生長(zhǎng)因子-I（1GF-I）合成，促進(jìn)膠原和骨基質(zhì)蛋白合成;調(diào)節(jié)肌肉鈣代謝，促進(jìn)肌細(xì)胞分化，增強(qiáng)肌力，增加神經(jīng)肌肉協(xié)調(diào)性，減少跌倒傾向[18]。阿法骨化醇作為活性維生素D分化形成的產(chǎn)物，與維生素D具有較好相容關(guān)系，在肝臟羥化成為具有活性的l，25-雙羥基維生素D3，其主要起到促進(jìn)腸道中磷酸鹽與鈣吸收的效果，通過降低內(nèi)環(huán)境中甲狀腺旁激素水平以達(dá)到減少骨質(zhì)中鈣成分流失的目的，同時(shí)可調(diào)節(jié)胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）和生長(zhǎng)因子-B（TGF-B）的水平，促進(jìn)骨基質(zhì)蛋白的合成，最終起到改善OP患者臨床癥狀的效果[19]。此外其還可加快骨基質(zhì)與部分蛋白質(zhì)結(jié)合，本品可增加小腸和腎小管對(duì)鈣的重吸收，抑制甲狀旁腺增生，促進(jìn)膠原和骨基質(zhì)蛋白合成;調(diào)節(jié)肌肉鈣代謝，促進(jìn)肌細(xì)胞分化，增強(qiáng)肌力，增加神經(jīng)肌肉協(xié)調(diào)性，減少跌倒傾向，最終起到增加BMD并改善骨代謝水平的作用[20]。

綜上所述，COPD合并OP患者采用阿法骨化醇治療效果顯著，可有效提升BMD，改善骨代謝。本研究尚存在局限性，納入病例數(shù)不多，觀察時(shí)間尚短，因此還需要臨床上更大規(guī)模病例和長(zhǎng)療程觀察來驗(yàn)證。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組.慢性阻塞性肺疾病診治指南[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2013，36（4）：255-264.

[2] 解春霞，劉敏，江芳超，等.骨疏康顆粒治療穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病合并骨質(zhì)疏松癥的療效觀察[J].中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2017，23（2）：104-106.

[3] 段毅.腎骨顆粒聯(lián)合復(fù)方骨肽治療骨質(zhì)疏松癥的臨床研究[J].現(xiàn)代藥物與臨床，2019，34（3）：815-819.

[4] 李沁，陳登科.唑來膦酸聯(lián)合鈣劑治療老年慢性阻塞性肺疾病患者骨質(zhì)疏松癥的臨床療效[J].中國骨質(zhì)疏松雜志，2018，24（2）：222-225.

[5] 王鵬飛，許建英，劉虎.慢性阻塞性肺疾病繼發(fā)骨質(zhì)疏松癥患者血清高密度脂蛋白膽固醇水平的變化[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2012，35（4）：293-294.

[6] Romme EA，Smeenk FW，Rutten EP，et al.Osteoporosis in chronic obstrucktive pulmonary disease[J].Expert Rev Respir Med，2013，7（4）：397-410.

[7] 蔣明彥，劉國平，劉中華，等.兩種不同吸入方法治療慢性阻塞性肺疾病合并呼吸衰竭效果的研究[J].臨床肺科雜志，2017，22（9）：1624-1626.

[8] 李微微，張偉，張之農(nóng)，等.碳酸鈣聯(lián)合阿法骨化醇治療對(duì)2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松患者血鈣、磷代謝及骨密度的影響[J].中國老年學(xué)，2017，37（19）：4807-4809.

[9] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組.慢性阻塞性肺疾病診治指南[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2002， 25（8）：453-460.

[10] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì).原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南[J].中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志，2011，4（1）：2-17.

[11] 袁紅，李俊，翁育清，等.唑來膦酸治療COPD患者骨質(zhì)疏松癥的療效及對(duì)肺功能影響的分析[J].中國骨質(zhì)疏松雜志，2019，25（3）：358-361.

[12] Okazaki R，Watanabe R，Inoue D. Osteoporosis associated with chronic obstructive pulmonary disease[J].J Bone Metab，2016，23：111-120.

[13] 歐陽劍鋒，李柄權(quán)，玄文虎，等.唑來膦酸治療老年骨質(zhì)疏松癥合并COPD患者的臨床療效[J].中國骨質(zhì)疏松雜志，2019，25（8）：1142-1145.

[14] 李玉，劉坤，靳雙周.吸入糖皮質(zhì)激素治療對(duì)COPD患者的骨密度及骨折風(fēng)險(xiǎn)的影響[J].中國骨質(zhì)疏松雜志，2019，25（5）：674-678.

[15] 高乾坤.老年人脊柱椎體壓縮性骨折與血清骨鈣素-膠原降解產(chǎn)物的相關(guān)性研究[J].中國老年保健醫(yī)學(xué)，2019， 17（6）：88-89.

[16] 余海.青娥丸對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者骨密度、骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物及骨橋蛋白的影響[J].中國中醫(yī)骨傷科雜志，2016， 24（1）：21-23.

[17] 李亞蓉，丁勝，董敬堅(jiān)，等.阿侖膦酸鈉與阿法骨化醇對(duì)T2DM伴OP患者的治療效果及對(duì)動(dòng)脈硬化情況、血脂代謝水平的影響[J].貴州醫(yī)藥，2018，42（6）：684-686.

[18] 汪來杰，劉偉賢.鮭魚降鈣素注射液聯(lián)合阿法骨化醇軟膠囊治療骨質(zhì)疏松癥的臨床療效[J].江蘇醫(yī)藥，2018， 44（12）：1425-1427.

[19] 葛滿意，段澤敏，郭艷宇，等.阿法骨化醇聯(lián)合補(bǔ)腎活血法對(duì)老年女性骨質(zhì)疏松性髖部骨折骨代謝和骨密度的影響[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2018，27（17）：99-102.

[20] 羅剛.溫腎通絡(luò)化瘀湯聯(lián)合針灸對(duì)老年骨質(zhì)疏松癥伴腰背痛患者骨代謝、骨密度及臨床癥狀的影響[J].四川中醫(yī)，2018，36（12）：134-136.

（收稿日期：2020-10-16）