基于治療藥物監(jiān)測的癲癇患者不規(guī)范用藥現(xiàn)象分析和病例報(bào)道

李巧艷，劉明周，孫 俊，趙寧民，馬培志

(河南省人民醫(yī)院藥學(xué)部，鄭州 450003)

癲癇是一類常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，全球約有5千萬癲癇患者[1]。盡管已有研究表明[1-2]，約有70%的癲癇患者可以通過藥物治療達(dá)到無癲癇發(fā)作狀態(tài)。但是，仍有很多癲癇患者因?yàn)閷Πd癇認(rèn)識(shí)不足，沒有獲得正確有效的藥物治療。在偏遠(yuǎn)不發(fā)達(dá)地區(qū)此類現(xiàn)象更加顯著[1,3-5]。在部分農(nóng)村地區(qū)，癲癇被稱為“羊癲瘋”“羊羔瘋”等。不法醫(yī)學(xué)廣告虛假宣傳導(dǎo)致癲癇患者及其家人在尋求醫(yī)療幫助時(shí)，更傾向于選擇沒有資質(zhì)的個(gè)人診所而非正規(guī)醫(yī)院，不規(guī)范用藥情況常見于此[6-8]。

在癲癇診治過程中，治療藥物監(jiān)測(therapeutic drug monitoring，TDM)是一種常見的輔助技術(shù)，通過檢測癲癇患者體內(nèi)抗癲癇藥物(antiepileptic drugs，AEDs)的濃度，判斷患者體內(nèi)藥物濃度是否在有效范圍內(nèi)、考察患者服藥依從性、判斷藥物過量或不足以及研究藥物相互作用等。在本院神經(jīng)內(nèi)科，當(dāng)就診癲癇患者服用不明成份藥物時(shí)，治療藥物監(jiān)測還常被用于檢測此類藥物中是否含有臨床常見抗癲癇藥物。筆者通過分析2016年1月～2020年9月在本院進(jìn)行治療藥物監(jiān)測的癲癇患者數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)不規(guī)范用藥情況主要有2種：一種是利用患者對傳統(tǒng)中醫(yī)藥的信賴，在自制的中草藥制劑中添加臨床常見抗癲癇藥物[8]；另一種是將臨床常見抗癲癇藥物偽裝成“祖?zhèn)髅胤健?。由于非法醫(yī)學(xué)廣告的虛假宣傳，過去5年內(nèi)每年都有一定數(shù)量的患者上當(dāng)受騙。通過對癲癇患者病歷進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)個(gè)別臨床醫(yī)生對此類騙局不夠了解，遇到相關(guān)患者時(shí)無法及時(shí)發(fā)現(xiàn)不規(guī)范用藥問題。因此，揭示此類不規(guī)范用藥情況，不僅可以降低患者因不規(guī)范用藥而發(fā)生藥物不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，還可提高臨床醫(yī)生的警惕性，遇到相關(guān)患者時(shí)可以及時(shí)糾正不規(guī)范用藥，避免延誤病情甚至產(chǎn)生更嚴(yán)重的后果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年1月～2020年9月在本院進(jìn)行治療藥物監(jiān)測的21 149例癲癇患者數(shù)據(jù)，并通過電子病歷系統(tǒng)進(jìn)行回顧性調(diào)查分析。根據(jù)治療藥物監(jiān)測的目的，將入組患者分為組1和組2。組1服用成份明確的抗癲癇藥物(西藥或中成藥)，進(jìn)行治療藥物監(jiān)測的目的是判斷體內(nèi)藥物濃度是否達(dá)標(biāo)、考察患者服藥依從性、研究藥物相互作用等。組2服用不明成份藥物，進(jìn)行治療藥物監(jiān)測的目的是判定服用的藥物中是否含有常見抗癲癇藥物。納入標(biāo)準(zhǔn)：有血藥濃度監(jiān)測數(shù)據(jù)，病歷記錄完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)：相關(guān)臨床數(shù)據(jù)記錄不完整者。

1.2 檢測方法

本實(shí)驗(yàn)室建立了6種常見抗癲癇藥物的檢測方法。其中，苯巴比妥(phenobarbital)、拉莫三嗪(lamotrigine)、奧卡西平(oxcarbazepine)和卡馬西平(carbamazepine)采用高效液相色譜法進(jìn)行檢測。色譜條件：Agilent TC-C18色譜柱(250 mm×4.6 mm，5 μm)，流動(dòng)相為甲醇和水(60∶40)，流速1.0 ml/min，檢測波長235 nm，柱溫35 ℃。丙戊酸(valproate)和苯妥英(phenytoin)采用西門子Viva-ProE System以及配套試劑盒進(jìn)行檢測。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件分析處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料以n(%)表示，行χ2檢驗(yàn)。P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 基本情況

21 149例癲癇患者中，有79例服用了不明成份藥物，此類藥物多來自沒有資質(zhì)的個(gè)人診所。2016年1月～2020年9月，每年都有少部分癲癇患者服用不明成份藥物。見表1。

表1 兩組患者分布情況 n(%)

組2的79例患者中，各年度患者性別分布無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.06)。40.51%為未成年患者(n=32)，87.34%的患者來自農(nóng)村地區(qū)(n=69)。見表2。

表2 組2患者的基本信息 n(%)

2.2 不明成份藥物的鑒定

組2的79例患者中，經(jīng)治療藥物監(jiān)測后發(fā)現(xiàn)，有72例患者服用的不明成份藥物中含有常見抗癲癇藥物(丙戊酸、苯巴比妥、卡馬西平、苯妥英、奧卡西平和拉莫三嗪)中的一種或多種。其中，26例患者同時(shí)服用了常見抗癲癇藥物和不明成份藥物，故體內(nèi)檢測出的抗癲癇藥物無法判定其是否來源于不明成份藥物。剩余46例患者中，僅有少數(shù)的體內(nèi)抗癲癇藥物濃度在有效范圍內(nèi)[9]。不明成份藥物中添加的抗癲癇藥物有苯巴比妥、丙戊酸、卡馬西平和苯妥英；奧卡西平和拉莫三嗪這兩類新型抗癲癇藥物并未檢出。見表3。

表3 組2患者體內(nèi)抗癲癇藥物成份檢測及濃度分布 例

2.3 2例藥物不良反應(yīng)報(bào)道

病例1：33歲，女性，癲癇患者。無誘因出現(xiàn)頭暈、頭疼、視物不清、復(fù)視，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院輸液治療(具體不詳)效果不佳，遂轉(zhuǎn)至本院進(jìn)一步救治。經(jīng)問診，發(fā)現(xiàn)該患者有癲癇病史18年，間斷服用不明成份藥物，癲癇控制不佳，主要發(fā)作形式是全身強(qiáng)直性痙攣發(fā)作。服用的藥物來自鄉(xiāng)村診所，成份不明。經(jīng)查體發(fā)現(xiàn)，該患者有明顯的牙齦增生，合并頭暈、頭疼、視物不清、復(fù)視等癥狀，本院神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生初步判斷上述不良反應(yīng)很可能是由苯妥英過量引起，推測患者服用的不明成份藥物中很可能含有苯妥英。隨即進(jìn)行治療藥物監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)該患者血液中苯妥英濃度為26.4 μg/ml，超過苯妥英的有效濃度范圍(10～20 μg/ml)?；颊唧w內(nèi)苯妥英過量，所表現(xiàn)的臨床癥狀亦與苯妥英過量的不良反應(yīng)相符。遂停用不明成份藥物，改用丙戊酸聯(lián)合卡馬西平抗癲癇治療，經(jīng)過其他相應(yīng)的對癥治療后患者癥狀在幾天內(nèi)得到控制，病情好轉(zhuǎn)后在患者及其家屬要求下給予辦理出院手續(xù)。

病例2：23歲，女性，妊娠初期(孕13周)，有乙肝和癲癇病史。在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院圍產(chǎn)保健檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高合并腹水，為求進(jìn)一步救治來本院消化內(nèi)科就醫(yī)。病歷中記載，該患者有乙肝病史10年，服用護(hù)肝片和甘草酸銨護(hù)肝，間斷服用阿德福韋酯抗病毒治療?；颊甙d癇病史3年，既往服用丙戊酸鈉抗癲癇治療。妊娠后，因擔(dān)心丙戊酸對胎兒產(chǎn)生不良影響，自行更換為不明成份藥物——“癲癇寧片”(并非國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)生產(chǎn)的癲癇寧片)，口服至今。入院后隨即進(jìn)行乙肝病毒(HBV-DNA)定量，發(fā)現(xiàn)該患者體內(nèi)HBV-DNA水平為2.95×106U/ml(高于參考范圍<5.00×102U/ml)。請產(chǎn)科醫(yī)生會(huì)診后，消化科醫(yī)生給予替諾福韋抗病毒治療，并配合利尿護(hù)肝等其他對癥治療方案。在入院治療8天后，患者轉(zhuǎn)氨酶指標(biāo)較治療前好轉(zhuǎn)(見表4)，且腹水減少(量少不宜定量)，患者及其家屬要求出院，在告知相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)后給予辦理。

表4 病例2治療前和治療后肝功能主要指標(biāo)

該患者出院1個(gè)月后，因肝硬化合并腹水再次入院，此次入住本院產(chǎn)科，因肝硬化合并腹水要求引產(chǎn)。在出院后，按醫(yī)囑服用替諾福韋抗病毒治療，并合用甘草酸銨護(hù)肝。患者第二次入院后檢查HBV-DNA水平并不高(1.45×102U/ml)，且肝功能關(guān)鍵指標(biāo)正常(ALT=33.3 U/L、AST=29.4 U/L、GGT=21.2 U/L)。因擔(dān)心引產(chǎn)手術(shù)引發(fā)患者癲癇發(fā)作，產(chǎn)科請神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生會(huì)診，神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生會(huì)診時(shí)即刻指出該患者服用的“癲癇寧片”為非法藥物，應(yīng)先行治療藥物監(jiān)測明確成份，必要時(shí)停用該藥。同時(shí)該患者合并肝硬化失代償，可服用左乙拉西坦抗癲癇治療。治療藥物監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，該患者服用的“癲癇寧片”含有丙戊酸成份(C=55 μg/ml)。因丙戊酸具有潛在肝臟毒性，肝硬化是其用藥禁忌癥，遂停用該藥，選擇左乙拉西坦抗癲癇治療?；颊咴谝a(chǎn)手術(shù)后，未見有癲癇發(fā)作，在進(jìn)一步對癥治療后，病情好轉(zhuǎn)并要求出院。

3 討論

對癲癇認(rèn)識(shí)的不足以及非法醫(yī)學(xué)廣告，是癲癇患者就醫(yī)受騙的主要原因。從近5年的治療藥物監(jiān)測數(shù)據(jù)來看，越來越多的癲癇患者選擇綜合性大型醫(yī)院就醫(yī)，但仍有少數(shù)患者選擇不當(dāng)?shù)木歪t(yī)方式，其中還包含未成年患者。分析癲癇患者不規(guī)范用藥情況，發(fā)現(xiàn)往往是在不明成份藥物中添加常見抗癲癇藥物，但是由于手工制作，添加藥物劑量差異較大，僅有少數(shù)患者的藥物濃度在有效濃度范圍內(nèi)[10]，部分患者甚至因體內(nèi)藥物濃度過高而發(fā)生不良反應(yīng)。因此，向公眾普及癲癇相關(guān)知識(shí)和嚴(yán)厲打擊非法醫(yī)療廣告，是有效避免患者因選擇不當(dāng)?shù)木歪t(yī)方式而延誤病情甚至發(fā)生藥物不良反應(yīng)的有力舉措。

提高臨床醫(yī)務(wù)人員對該類騙局的警惕性，當(dāng)遇到相關(guān)患者時(shí)可以及時(shí)糾正不規(guī)范用藥行為。本研究中，病例1在本院就診時(shí)得益于神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生對此類醫(yī)療騙局的熟悉，迅速找到病因，及時(shí)糾正不規(guī)范用藥行為，改善患者身體狀況。病例2由于患者對抗癲癇藥物的認(rèn)識(shí)不足，在妊娠初期自行更換藥物，加之消化內(nèi)科醫(yī)生不了解此類不規(guī)范用藥情況，直到患者第二次入院神經(jīng)內(nèi)科大夫參與診治時(shí)才指出，該患者服用的不明成份藥物中可能添加有常見抗癲癇藥物。隨后的治療藥物監(jiān)測數(shù)據(jù)證實(shí)了神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生的推斷，該患者服用的不明成份藥物中含有丙戊酸，而妊娠和肝硬化都是丙戊酸禁忌癥[11-15]。該患者的不規(guī)范用藥很可能是在第一次入院抗病毒、護(hù)肝治療后仍舊出現(xiàn)肝損傷結(jié)局而不得不選擇終止妊娠的重要原因。

綜上所述，由于癲癇疾病的復(fù)雜性和特殊性，非法添加常見抗癲癇藥物無法有效控制病情，反而容易發(fā)生藥物不良反應(yīng)。在嚴(yán)厲打擊非法添加藥物和非法醫(yī)學(xué)廣告的同時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)癲癇相關(guān)知識(shí)的普及，以免患者上當(dāng)受騙。加強(qiáng)此類騙局的曝光力度，提高醫(yī)務(wù)人員的警惕性，及時(shí)糾正不規(guī)范用藥行為，避免用藥錯(cuò)誤而發(fā)生藥物不良反應(yīng)。