甲硝唑凝膠聯(lián)合普羅雌烯乳膏治療絕經(jīng)后萎縮性陰道炎的臨床療效分析

趙桂君,鞠 蕊,孫愛(ài)軍,汪紅英

(1 北京市垂楊柳醫(yī)院婦產(chǎn)科,北京 100022；2 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院/北京婦幼保健院研究型病房,北京 100026；3 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科,北京 100730)

絕經(jīng)晚期女性容易出現(xiàn)萎縮性陰道炎，臨床上患者常因陰道瘙癢、白帶異味、外陰陰道灼痛就診，嚴(yán)重者還可能同時(shí)出現(xiàn)泌尿系統(tǒng)感染等癥狀，且會(huì)反復(fù)發(fā)作,導(dǎo)致患者反復(fù)就診。萎縮性陰道炎是因?yàn)榻^經(jīng)后女性卵巢功能衰退、雌激素水平缺乏，使陰道黏膜逐漸萎縮變薄、彈性消失、局部抵抗力下降，容易發(fā)生陰道炎癥。如果只針對(duì)陰道炎癥進(jìn)行治療，沒(méi)有解決陰道黏膜因雌激素缺乏帶來(lái)的改變，無(wú)法解決萎縮性陰道炎的反復(fù)發(fā)作問(wèn)題。本研究擬探討甲硝唑凝膠聯(lián)合普羅雌烯乳膏治療老年性萎縮性陰道炎的臨床效果，為絕經(jīng)后女性萎縮性陰道炎的治療提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究選取2018年9月～2020年11月在本院婦科門(mén)診就診的60歲以上伴有萎縮性陰道炎的絕經(jīng)女性166例為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組(甲硝唑凝膠+普羅雌烯乳膏)和對(duì)照組(甲硝唑凝膠)，每組83例。其中，中位年齡為68(65～70)和68(64～72)歲；中位絕經(jīng)年齡為49(47～52)和50(47～51)歲；中位絕經(jīng)年限為19(15～22)和20(15.5～22.5)年；體重指數(shù)中位數(shù)為23.92(22.05～26.43)和24.44(21.71～27.06) kg/m2；雌二醇(E2)中位數(shù)為19.62(12.92～25.73)和20.34(13.00～25.95) pg/ml。兩組患者一般資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性(見(jiàn)表1)。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理批件號(hào)：2021-012KY)，所有患者均知情并簽署知情同意書(shū)。

表1 兩組患者一般資料比較 n=83

納入標(biāo)準(zhǔn)：① 已絕經(jīng)且年齡>60歲者。② 有陰道瘙癢、白帶增多、白帶異味、陰道燒灼痛等表現(xiàn)者。③ 婦科檢查可見(jiàn)陰道壁萎縮樣改變，上皮皺襞消失、菲薄、萎縮、陰道黏膜充血，可見(jiàn)散在充血點(diǎn)者。④ 陰道分泌物鏡檢可見(jiàn)大量基底層細(xì)胞和白細(xì)胞者。⑤ 有完整子宮及卵巢者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：① 確診為滴蟲(chóng)性陰道炎、霉菌性陰道炎者。② 近6個(gè)月曾應(yīng)用雌激素治療者。③ 拒絕使用局部雌激素治療者。④ 對(duì)甲硝唑、普羅雌烯過(guò)敏者。⑤ 有雌激素依賴性腫瘤者。⑥ 超聲提示子宮內(nèi)膜雙層厚度≥5 mm或有絕經(jīng)后陰道出血可疑子宮內(nèi)膜惡性疾病者。⑦ 有近6個(gè)月活動(dòng)性血栓病史者。

1.2 治療方法

入組患者測(cè)量身高體重(計(jì)算體重指數(shù))、婦科查體、常規(guī)檢查陰道超聲測(cè)量子宮內(nèi)膜厚度、血清E2水平及陰道白帶清潔度檢查，清潔度檢查使用CX23LEDRFS1C奧林巴斯生物顯微鏡(奧林巴斯廣州工業(yè)有限公司)。以上檢查用藥后第14天和第30天分別復(fù)查1次。觀察組每日清晨外陰陰道涂抹普羅雌烯乳膏(北京金城泰爾制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20059606，規(guī)格10 g∶0.1 g)0.5 g，夜間入睡前陰道置入甲硝唑陰道凝膠(同方藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20041426，規(guī)格5 g∶37.5 mg)5 g，療程14天。對(duì)照組每日夜間入睡前陰道置入甲硝唑陰道凝膠5 g，療程14天。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察兩組治療后臨床癥狀改善程度、陰道清潔度、臨床癥狀好轉(zhuǎn)時(shí)間、血清E2水平、子宮內(nèi)膜厚度、30天后疾病復(fù)發(fā)率情況，參照相應(yīng)的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)對(duì)治療效果進(jìn)行分級(jí)?；颊吲R床癥狀評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：① 顯效：陰道瘙癢、白帶增多、白帶異味、陰道燒灼痛等消失。② 有效：上述癥狀好轉(zhuǎn)。③ 無(wú)效：癥狀無(wú)改善?？傆行蕿橛行逝c顯效率之和。陰道清潔度評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：① 有效:陰道清潔度降至Ⅰ～Ⅱ度(Ⅰ度：顯微鏡下見(jiàn)到大量陰道上皮細(xì)胞和大量桿菌細(xì)胞；Ⅱ度：鏡下見(jiàn)有陰道上皮細(xì)胞，有部分陰道桿菌，可有少許雜菌或膿細(xì)胞)。② 無(wú)效：陰道清潔度Ⅲ～Ⅳ度(Ⅲ度:鏡下有少量陰道桿菌，有大量膿細(xì)胞和雜菌；Ⅳ度：鏡下未見(jiàn)到陰道桿菌，主要是膿細(xì)胞與雜菌)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料統(tǒng)計(jì)根據(jù)正態(tài)性檢驗(yàn)結(jié)果，均不符合正態(tài)分布，以中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示，比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)。統(tǒng)計(jì)量用Z值表示，計(jì)數(shù)資料用n(%)表示，采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組臨床療效的總有效率(98.8%)高于對(duì)照組(84.3%,χ2=11.233，P<0.001)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者臨床療效比較n=83，n(%)

2.2 兩組患者陰道清潔度檢驗(yàn)結(jié)果比較

觀察組陰道清潔度的治療有效率(95.2%)高于對(duì)照組(77.1%，χ2=11.356，P=0.001)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者陰道清潔度檢驗(yàn)結(jié)果比較 n=83,n(%)

2.3 兩組患者臨床癥狀緩解時(shí)間比較

兩組患者臨床癥狀(如外陰灼痛、陰道瘙癢、白帶異味等)的緩解時(shí)間進(jìn)行比較，觀察組臨床癥狀緩解時(shí)間短于對(duì)照組，中位時(shí)間分別為7.0(5.75～12.00)和12.87(11.10～15.89)天(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 臨床癥狀緩解時(shí)間比較 n=83，天

2.4 兩組患者治療前后血清E2水平比較

兩組患者治療前和治療后30天血清E2水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見(jiàn)表5。

表5 治療前后血清E2及子宮內(nèi)膜厚度的變化 n=83

2.5 兩組患者治療前后子宮內(nèi)膜厚度子宮比較

兩組患者治療前和治療后30天子宮內(nèi)膜厚度比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見(jiàn)表5。

2.6 兩組患者治療后30天復(fù)發(fā)率比較

觀察組和對(duì)照組復(fù)發(fā)率分別為8.4%和34.9%。觀察組復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表6。

表6 兩組患者30天復(fù)發(fā)率比較 n=83,n(%)

3 討論

本研究通過(guò)應(yīng)用普羅雌烯乳膏聯(lián)合甲硝唑凝膠治療絕經(jīng)晚期女性萎縮性陰道炎，抗炎的同時(shí)補(bǔ)充了外源性雌激素，從而改善絕經(jīng)后女性因卵巢功能下降、內(nèi)源性雌激素缺乏導(dǎo)致的外陰陰道萎縮的改變[1]，在有效治療萎縮性陰道炎的同時(shí)，從根本上改變老年女性患者外陰陰道狀態(tài)、提高患者的生活質(zhì)量、減少?gòu)?fù)發(fā)。

萎縮性陰道炎是與雌激素降低相關(guān)的外陰陰道疾病。萎縮性陰道炎又稱老年性陰道炎，為雌激素水平降低、局部抵抗力下降引起的以需氧菌感染為主的陰道炎癥[2-3]。女性生殖道來(lái)源于泌尿生殖嵴，對(duì)女性甾體激素敏感，雌激素受體在陰道、尿道、膀胱及盆底肌肉均有分布[4]。絕經(jīng)后雌激素缺乏致陰道上皮變薄，陰道壁皺褶展平，易受機(jī)械損傷，患者最初感受到的癥狀為性交時(shí)陰道缺乏潤(rùn)滑，最后發(fā)展到陰道持續(xù)干燥。陰道上皮小的裂傷可導(dǎo)致陰道點(diǎn)滴出血，血供減少致使外陰陰道燒灼樣疼痛和刺痛，可進(jìn)一步加重性交痛。因陰道脫落上皮減少，從脫落上皮產(chǎn)生的糖原減少、葡萄糖產(chǎn)生減少、乳酸桿菌產(chǎn)生的乳酸減少、pH上升、乳酸桿菌水平下降、其他細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)、陰道菌群紊亂，導(dǎo)致瘙癢、陰道分泌物增多，有時(shí)有血性分泌物伴有臭味，發(fā)生萎縮性陰道炎且易復(fù)發(fā)。在治療萎縮性陰道炎時(shí)，在抗感染治療調(diào)節(jié)陰道菌群的同時(shí)，需要給絕經(jīng)后婦女補(bǔ)充外源性雌激素。雌激素可使陰道上皮細(xì)胞增生、成熟，促進(jìn)乳酸桿菌生長(zhǎng)、降低陰道pH，促進(jìn)局部血液循環(huán)，改善陰道黏膜彈性和厚度。女性正常陰道微生物種類繁多，既有需氧菌，也有兼性厭氧菌和專性厭氧菌等。目前，約50%的陰道感染系混合型陰道炎[5]。萎縮性陰道炎雖以需氧菌感染為主，但需氧菌和厭氧菌混合感染較多見(jiàn)，厭氧菌感染容易上行蔓延，可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜炎、盆腔炎性疾病，絕經(jīng)后婦女機(jī)體免疫功能降低，更易發(fā)生感染。故在治療萎縮性陰道炎時(shí)，要兼顧多種菌群的感染問(wèn)題，減少陰道感染的反復(fù)發(fā)作。甲硝唑是目前治療老年性陰道炎的常用抗菌藥物，能殺滅多種厭氧菌，效果明顯[6-7]。本研究使用的甲硝唑制劑是微黃色透明凝膠劑，殺菌的同時(shí)能起到很好的潤(rùn)滑作用，患者使用后陰道燒灼及疼痛感明顯消失。本研究結(jié)果顯示，觀察組普羅雌烯乳膏聯(lián)合甲硝唑凝膠外用，患者的臨床癥狀體征好轉(zhuǎn)的時(shí)間均快于對(duì)照組，治療的總有效率高于對(duì)照組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。本研究對(duì)象中位年齡68歲，中位絕經(jīng)年限>15年，依據(jù)生殖衰老分期(stages of reproductive aging workshop,STRAW+10)，屬于絕經(jīng)晚期患者[8]。這部分女性因?yàn)榇萍に氐娜狈?，外陰陰道萎縮情況更為嚴(yán)重，容易出現(xiàn)絕經(jīng)泌尿生殖綜合征，單純抗炎治療很難改變陰道黏膜的萎縮狀態(tài)，臨床癥狀容易反復(fù)發(fā)作。但因?yàn)榛颊吣挲g偏大、絕經(jīng)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，錯(cuò)過(guò)了雌激素補(bǔ)充的機(jī)會(huì)窗，適合局部應(yīng)用外用雌激素軟膏改善泌尿生殖道局部癥狀。普羅雌烯具有獨(dú)特的雙醚分子結(jié)構(gòu)，屬于陰道局部作用的雌激素，不吸收入血、不刺激子宮內(nèi)膜增生[9]，能夠恢復(fù)陰道黏膜生理結(jié)構(gòu)，重建陰道微生態(tài)環(huán)境[10]，可有效改善絕經(jīng)后萎縮性陰道炎的各種癥狀，減少?gòu)?fù)發(fā)。而且，應(yīng)用于絕經(jīng)后婦女不僅不會(huì)提高患者全身激素水平，還避免了長(zhǎng)期陰道局部雌激素補(bǔ)充可能帶來(lái)的全身性風(fēng)險(xiǎn)，可靠地治療婦女絕經(jīng)后萎縮性陰道炎，且提高用藥安全性[11]。本研究結(jié)果顯示，觀察組的子宮內(nèi)膜厚度、雌激素水平在使用前后均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。推薦絕經(jīng)后女性萎縮性陰道炎局部癥狀局部解決，首選外用雌激素普羅雌烯[8]。2種藥物的聯(lián)合應(yīng)用，為絕經(jīng)后期女性，尤其是絕經(jīng)年限超過(guò)10年的老年女性的萎縮性陰道炎治療提供了良好的臨床依據(jù)。本研究也有一定的局限性，研究中的臨床療效主要是通過(guò)臨床癥狀的改善，沒(méi)有對(duì)治療后陰道細(xì)胞學(xué)和陰道菌群的改變做對(duì)比研究，沒(méi)提供更客觀的數(shù)據(jù)說(shuō)明藥物治療后帶來(lái)的改變。今后，將對(duì)藥物治療后陰道黏膜上皮細(xì)胞的改變、陰道微生態(tài)的改變是否有差異做更深入的研究。

綜上所述，推薦甲硝唑凝膠聯(lián)合普羅雌烯乳膏治療女性絕經(jīng)后萎縮性陰道炎，2種藥物聯(lián)合使用療效良好且不易復(fù)發(fā)，安全性高。