輕型缺血性卒中靜脈溶栓后雙重抗血小板療效觀察

王聰杰，李虹，鄭麗，劉珊，盧海麗，陳娜，張斌，周衡

輕型缺血性卒中目前沒有統(tǒng)一的定義，一般指癥狀較輕、僅表現(xiàn)為輕度神經(jīng)功能缺損的急性缺血性卒中，2016年發(fā)布的《高危非致殘性缺血性腦血管事件診療指南》將其定義為入院時基線NIHSS每亞項得分0～1分，總分≤5分且意識狀態(tài)評分為0分[1]。rt-PA是經(jīng)臨床證實(shí)有效的急性缺血性卒中溶栓藥物，但由于溶栓有顱內(nèi)出血風(fēng)險，而輕型缺血性卒中一般預(yù)后較好，所以臨床上輕型缺血性卒中靜脈溶栓率較低[2]。然而，越來越多的研究顯示，輕型缺血性卒中患者的預(yù)后并不十分理想，其惡化和復(fù)發(fā)的風(fēng)險也較高[3-4]。有研究提示輕型缺血性卒中靜脈溶栓后短期給予雙重抗血小板治療能夠提高療效，使患者獲益[5]，不過目前相關(guān)研究較少且結(jié)論并不一致。本研究分析輕型缺血性卒中靜脈溶栓后雙重抗血小板治療的有效性和安全性，為臨床診療提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 前瞻性連續(xù)收集2013年12月-2016年12月在石家莊市第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的輕型缺血性卒中患者為研究對象。本研究經(jīng)石家莊市第一醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①缺血性卒中符合第四屆全國腦血管病會議制定的《各類腦血管病診斷要點(diǎn)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②年齡≥18歲；③符合靜脈溶栓適應(yīng)證，無絕對禁忌證；④NIHSS≤5分，且無意識障礙；⑤無嚴(yán)重內(nèi)科疾??；⑥患者或家屬同意參與研究并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①此次發(fā)病前mRS評分＞2分；②最近7 d內(nèi)有不可壓迫部位的動脈穿刺；③有顱內(nèi)出血史，有顱內(nèi)腫瘤、動靜脈畸形、動脈瘤等疾??；④近期顱內(nèi)或脊髓內(nèi)手術(shù)或嚴(yán)重創(chuàng)傷，21 d內(nèi)胃腸道或尿道出血，3個月內(nèi)心肌梗死；⑤收縮壓＞185 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或舒張壓＞110 mm Hg；⑥血小板計數(shù)＜100×109/L；⑦血糖＜2.7 mmol/L；⑧癇性發(fā)作后Todd麻痹；⑨進(jìn)行了動脈溶栓、取栓等血管內(nèi)治療。

1.2 治療方法 采用隨機(jī)數(shù)字表法將入組患者分為三組。三組患者入院后均予標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)科治療，在此基礎(chǔ)上，對照組采用阿司匹林[拜耳醫(yī)藥保健有限公司（意大利），國藥準(zhǔn)字J20130078，規(guī)格每片100 mg]治療，100 mg/d，每天晚飯后服用，長期應(yīng)用。溶栓+單抗組和溶栓+雙抗組均進(jìn)行rt-PA（商品名：瑞通立，國藥準(zhǔn)字S20070023）0.9 mg/kg（最大劑量為90 mg）靜脈溶栓，總量10%于1 min內(nèi)靜脈推注，其余于60 min內(nèi)勻速靜脈泵入。溶栓+單抗組在靜脈溶栓24 h后對患者進(jìn)行頭顱CT檢查，確定無腦出血轉(zhuǎn)化后給予阿司匹林治療，方案同對照組。溶栓+雙抗組在溶栓24 h后對患者進(jìn)行頭顱CT檢查，確定無腦出血轉(zhuǎn)化后在阿司匹林的基礎(chǔ)上加用氯吡格雷[賽諾菲（杭州）制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20056410，規(guī)格為每片75 mg]75 mg/d，每天晚飯后服用，連續(xù)服用21 d后停用氯吡格雷，長期單獨(dú)服用阿司匹林。

1.3 觀察指標(biāo)及定義

1.3.1 基線指標(biāo) 收集患者的年齡、性別等人口學(xué)信息，病程（發(fā)病到接受治療的時間），高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥、吸煙和飲酒等血管危險因素[6-9]，以及入院時NIHSS評分。入院第二日清晨采集空腹靜脈血3 mL，離心分離血清，使用邁瑞全自動分析儀BS240，以酶聯(lián)免疫吸附法檢測患者的hs-CRP和IL-6水平。

1.3.2 隨訪指標(biāo)和定義 患者在溶栓后24 h或臨床癥狀明顯惡化時進(jìn)行頭顱CT掃描，明確是否有出血轉(zhuǎn)化。發(fā)病3個月進(jìn)行門診和電話隨訪，隨訪指標(biāo)包括有效性指標(biāo)、安全性指標(biāo)和實(shí)驗室檢查指標(biāo)。有效性指標(biāo)包括：NIHSS評價患者神經(jīng)功能缺損情況，0～1分為正常；Barthel指數(shù)（Barthel index，BI）評估患者的日常生活能力，95～100分為正常；mRS評估患者的功能獨(dú)立和預(yù)后，0～1分為預(yù)后良好；3個月缺血性卒中復(fù)發(fā)率。安全性指標(biāo)包括24 h顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化及癥狀性顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生率；實(shí)驗室指標(biāo)為發(fā)病3個月時清晨空腹靜脈血hs-CRP和IL-6水平。

本研究中顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化定義為：溶栓后24 h（或臨床癥狀惡化時）復(fù)查頭顱CT提示腦出血征象；癥狀性顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化定義為：溶栓后24 h（或臨床癥狀明顯惡化時）復(fù)查頭顱CT提示腦出血，并伴有臨床癥狀惡化，NIHSS評分增加≥4分[10]。缺血性卒中復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)：①首次缺血性卒中治療后，臨床癥狀與體征消失或好轉(zhuǎn)，再次發(fā)生對側(cè)或同側(cè)中樞神經(jīng)損傷的癥狀或原有癥狀加重，包括隨訪中因卒中復(fù)發(fā)死亡的患者；②經(jīng)頭顱影像學(xué)檢查確定出現(xiàn)新的梗死灶；③距第一次梗死時間長于4周；④排除出血性卒中、TIA及同一部位進(jìn)展性卒中[11-12]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 使用SPSS 22.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以表示，三組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用SNK-q檢驗；不符合正態(tài)的計量資料以M（P25～P75）表示，組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗。計數(shù)資料以頻數(shù)（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料 本研究共納入85例研究對象，出院后均有效隨訪，無失訪和死亡病例。對照組28例，男15例，女13例，年齡51～79歲，平均61.5±8.6歲；溶栓+單抗組28例，男16例，女12例，年齡51～78歲，平均61.9±9.3歲；溶栓+雙抗組29例，男15例，女14例，年齡50～78歲，平均62.4±8.2歲。三組的臨床基線資料差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（表1）。

表1 三組患者的基線資料比較

2.2 三組治療有效性和安全性比較 治療前三組NIHSS、BI及mRS評分分布差異無統(tǒng)計學(xué)意義。3個月隨訪時，三組的NIHSS、BI及mRS分布差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。進(jìn)一步兩兩比較，溶栓+雙抗組NIHSS 0～1分比例高于溶栓+單抗組（P=0.026）和對照組（P＜0.001），BI 95～100分比例高于溶栓+單抗組（P=0.033）和對照組（P＜0.001），預(yù)后良好（mRS 0～1分）比例也高于溶栓+單抗組（P=0.002）和對照組（P＜0.001）；溶栓+單抗組的NIHSS 0～1分比例（P=0.039）、BI 95～100分比例（P=0.042）和預(yù)后良好比例（P=0.046）均高于對照組（表2）。另外，缺血性卒中復(fù)發(fā)率方面，對照組為32.14%（9例），溶栓+單抗組為7.14%（2例），溶栓+雙抗組為3.45%（1例），三組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.004）。安全性結(jié)局方面，治療后三組均未發(fā)生出血轉(zhuǎn)化。

表2 三組患者治療后各項評分分布情況比較

2.3 治療前后三組炎癥因子水平比較 治療前，三組血清hs-CRP及IL-6水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義。治療后三組血清hs-CRP及IL-6水平差異均有統(tǒng)計學(xué)差異，兩兩比較顯示，溶栓+雙抗組血清hs-CRP水平高于溶栓+單抗組（P＜0.001）和對照組（P＜0.001），血清IL-6水平也高于溶栓+單抗組（P=0.016）和對照組（P＜0.001）；溶栓+單抗組的hs-CRP（P=0.001）和IL-6水平（P＜0.001）均高于對照組（表3）。

表3 治療前后三組炎癥因子水平比較

3 討論

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為輕型缺血性卒中是“良性、可逆性腦缺血綜合征”，復(fù)發(fā)風(fēng)險低于完全性、致殘性卒中，臨床預(yù)后也相對較好[13]。但目前研究表明，輕型缺血性卒中90 d內(nèi)復(fù)發(fā)的風(fēng)險為18%[14-15]，高于一般缺血性卒中人群的復(fù)發(fā)率，因此臨床上逐漸重視對輕型缺血性卒中的早期干預(yù)，特別是超急性期溶栓和早期抗血小板治療。缺血性卒中超急性期靜脈rt-PA溶栓治療的有效性早就得到明確驗證并被各國指南推薦，隨著臨床上對輕型缺血性卒中的重視，針對該類患者的溶栓研究也逐漸增多，多數(shù)研究提示溶栓治療有助于改善輕型缺血性卒中患者的臨床預(yù)后[16-17]。在本研究中，對照組的基礎(chǔ)治療方案與溶栓+單抗組的一致，溶栓+單抗組3個月隨訪時神經(jīng)功能和生活能力的恢復(fù)均優(yōu)于對照組，預(yù)后良好率也高于對照組，且兩組均無出血轉(zhuǎn)化事件發(fā)生，本研究的結(jié)果也支持rt-PA靜脈溶栓對輕型缺血性卒中患者的治療有效且安全。

抗血小板治療是缺血性卒中的治療基石之一，2013年前，針對一般缺血性卒中人群的研究多提示雙重抗血小板治療可增加患者的出血風(fēng)險，因此各國的缺血性卒中診療指南多推薦單抗治療[18]。2013年氯吡格雷用于伴有急性非致殘性腦血管事件高危人群的療效（clopidogrel in high-risk patients with acute non-disabling cerebrovascular events，CHANCE）研究證實(shí)在輕型缺血性卒中（NIHSS≤3分）和高危TIA（ABCD2≥4分）患者中，短期（21 d）雙抗治療可顯著降低缺血性卒中的復(fù)發(fā)，且不增加患者的出血風(fēng)險[19]。后續(xù)氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療新發(fā)TIA和輕型卒中血小板定向抑制（plateletoriented inhibition in new TIA and minor ischemic stroke，PIONT）研究也同樣證實(shí)了阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙抗治療在輕型缺血性卒中患者中的有效性，但與CHANCE研究不同，POINT的雙抗治療方案持續(xù)時間為90 d，安全性終點(diǎn)方面，雙抗治療組的出血風(fēng)險高于單抗組[20]。鑒于POINT研究中雙抗治療組出血風(fēng)險較高，本研究采用了CHANCE研究的雙抗方案，即阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷聯(lián)合治療21 d后改為單抗治療，研究結(jié)果顯示，溶栓+雙抗組3個月隨訪時，NIHSS 0～1分、BI 95～100分的比例均顯著高于溶栓+單抗組和對照組，預(yù)后良好（mRS 0～1分）的比例也高于溶栓+單抗組和對照組，提示阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷21 d的治療方案能有效改善輕型缺血性卒中患者的短期預(yù)后。另外，本研究中3個月缺血性卒中復(fù)發(fā)率在對照組為32.14%，溶栓+單抗組為7.14%，溶栓+雙抗組為3.45%，雙抗組的缺血性卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險最低，結(jié)果也支持雙抗治療能有效降低缺血性卒中的復(fù)發(fā)風(fēng)險。

本研究還比較了三組治療前后血清炎癥因子hs-CRP和IL-6水平的差異，結(jié)果顯示，治療前三組的炎癥指標(biāo)水平無顯著差異，治療后溶栓+雙抗組血清hs-CRP和IL-6水平均顯著低于溶栓+單抗組和治療組。既往研究顯示，缺血性卒中后體內(nèi)多種炎癥因子水平升高，且炎癥因子的升高與患者的預(yù)后和復(fù)發(fā)相關(guān)[18]。氯吡格雷是P2Y12受體抑制劑，具有明顯的抗炎作用[18]。本研究結(jié)果顯示阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療能顯著降低缺血性卒中患者體內(nèi)的炎性反應(yīng)，提示降低腦缺血后的炎性反應(yīng)可能是雙抗治療改善患者預(yù)后，降低復(fù)發(fā)的可能機(jī)制之一。

本研究為單中心研究，總體入組患者例數(shù)較少，可能造成結(jié)果的一定偏倚。另外，本研究的隨訪時間較短，不能體現(xiàn)阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙抗治療對輕型缺血性卒中患者的長期治療和預(yù)防效果。目前針對輕型缺血性卒中雙抗治療的研究越來越多，期待后續(xù)更大樣本量，涵蓋更多地域、民族和種族缺血性卒中患者人群的研究能進(jìn)一步證實(shí)雙抗治療的有效性和安全性。

【點(diǎn)睛】本研究將急性輕型缺血性卒中隨機(jī)進(jìn)行溶栓后阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療、溶栓后阿司匹林單抗治療、阿司匹林單抗對照治療，隨訪3個月發(fā)現(xiàn)，溶栓后短期雙抗治療可以降低輕型缺血性卒中患者的卒中復(fù)發(fā)率，改善患者的預(yù)后，且不增加出血風(fēng)險。