輕型卒中患者的溶栓治療進(jìn)展

閆然，熊云云，3，李子孝，3，4

1990-2017年我國(guó)卒中患病率和發(fā)病率呈持續(xù)上升趨勢(shì)，2005-2015年我國(guó)住院醫(yī)療服務(wù)需求增加接近6倍（66.7/10萬(wàn)人年～372.8/10萬(wàn)人年）[1]。輕型卒中占缺血性卒中比例高達(dá)50%[2]，且增加致殘和復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[3]。僅僅依靠抗血小板藥物等二級(jí)預(yù)防治療，即便是非致殘性輕型卒中患者也仍有29%預(yù)后不良[4]。因此在臨床實(shí)踐中，越來(lái)越多的醫(yī)師希望通過(guò)溶栓治療來(lái)改善患者預(yù)后[5]。受限于較輕的癥狀及溶栓后出血風(fēng)險(xiǎn)，目前輕型卒中患者接受溶栓治療的比例較低[6]。既往研究對(duì)溶栓治療在輕型卒中患者中的療效及風(fēng)險(xiǎn)存在爭(zhēng)議，部分研究認(rèn)為輕型卒中患者接受溶栓治療與否對(duì)其預(yù)后無(wú)顯著影響，也有研究認(rèn)為輕型卒中患者可從溶栓治療中獲益。本文對(duì)既往研究進(jìn)行總結(jié)，旨在為臨床醫(yī)師進(jìn)行溶栓決策提供參考。

1 輕型卒中的定義及流行病學(xué)

目前，輕型卒中的定義及標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一。大部分研究采用了NIHSS評(píng)分≤5分[4，6-7]或NIHSS評(píng)分≤3分[8-10]這兩種標(biāo)準(zhǔn)。但單純使用NIHSS評(píng)分定義輕型卒中有一定局限性：①NIHSS評(píng)分不能反映顱內(nèi)外血管狀態(tài)及腦組織灌注狀態(tài)；②NIHSS評(píng)分偏向于左大腦半球的梗死；③對(duì)后循環(huán)缺血癥狀的評(píng)估能力不足，評(píng)分不能反映卒中嚴(yán)重程度；④NIHSS評(píng)分可能過(guò)于集中于對(duì)某一亞項(xiàng)嚴(yán)重神經(jīng)功能缺損的評(píng)估；⑤NIHSS評(píng)分無(wú)法評(píng)價(jià)患者認(rèn)知、抑郁等神經(jīng)功能缺損表現(xiàn)。這些局限性導(dǎo)致單純使用NIHSS評(píng)分對(duì)患者預(yù)后做出的預(yù)測(cè)不夠準(zhǔn)確。一項(xiàng)來(lái)自中國(guó)卒中中心聯(lián)盟（Chinese Stroke Center Alliance，CSCA）登記數(shù)據(jù)庫(kù)的研究結(jié)果顯示，NIHSS評(píng)分≤5分或≤3分定義的輕度缺血性卒中患者的臨床特征和短期臨床預(yù)后并無(wú)不同，兩者在院內(nèi)全因死亡、卒中復(fù)發(fā)和出血方面無(wú)顯著差異[11]。

還有學(xué)者提出使用影像學(xué)的方法定義輕型卒中。研究顯示，頭顱MRI的DWI序列顯示的病灶特點(diǎn)與TIA或輕型卒中后卒中復(fù)發(fā)的長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)增長(zhǎng)密切相關(guān)[8]。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中自然史（Natural History of Stroke，NHS）指出輕型卒中患者在一開(kāi)始經(jīng)MRI評(píng)估后進(jìn)行溶栓治療相對(duì)安全，且癥狀性顱內(nèi)出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）發(fā)生率僅為0.8%[12]。不過(guò)，MRI檢查可能造成更長(zhǎng)的延誤時(shí)間，如果使用影像學(xué)方法定義輕型卒中并指導(dǎo)溶栓治療決策，可能會(huì)延誤溶栓治療時(shí)間。

中國(guó)國(guó)家卒中登記數(shù)據(jù)庫(kù)（China National Stroke Registry，CNSR）Ⅰ期（2007-2008年）和Ⅱ期（2012-2013年）比較研究顯示：我國(guó)卒中患者NIHSS評(píng)分較前降低（NIHSS評(píng)分中位數(shù)5分vs4分），提示輕型卒中患者比例可能升高[13]。在CSCA登記納入的全國(guó)1576家醫(yī)院43萬(wàn)住院卒中患者中，35萬(wàn)（81%）為缺血性卒中，其中高達(dá)50%為輕型卒中（NIHSS評(píng)分≤3分）[2]。在美國(guó)，超過(guò)一半的缺血性卒中患者在首次出現(xiàn)癥狀時(shí)表現(xiàn)為輕型卒中（NIHSS評(píng)分≤3分）[14]?？梢?jiàn)輕型卒中造成的疾病負(fù)擔(dān)沉重且有增加趨勢(shì)。

2 輕型卒中的溶栓治療現(xiàn)狀

國(guó)際性TIA注冊(cè)隊(duì)列（TIA registry.org）研究納入21個(gè)國(guó)家的4789例TIA或輕型卒中（mRS評(píng)分＜2分）患者，其結(jié)果顯示輕型卒中患者3個(gè)月復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)可高達(dá)11.0%[15]。在CNSR中，輕型卒中患者早期神經(jīng)功能惡化的發(fā)生率高達(dá)15.2%[16]。因此，輕型卒中作為最常見(jiàn)、最不穩(wěn)定的缺血性卒中亞型，成為卒中防控的重要關(guān)口。

靜脈溶栓治療是急性缺血性卒中患者發(fā)病4.5 h內(nèi)的首選治療方式，臨床癥狀較輕或癥狀迅速改善是在治療窗內(nèi)卒中患者未進(jìn)行溶栓治療的主要原因之一。Romano等[6]2015年的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，發(fā)病4.5 h內(nèi)到院的輕型卒中（NIHSS評(píng)分≤5分）患者中僅有13.5%接受了靜脈溶栓治療。Khatri等[4]2012年的回顧性研究指出，未接受溶栓治療的輕型卒中（NIHSS評(píng)分≤5分）患者有29%預(yù)后不良。近年來(lái)隨著臨床對(duì)輕型卒中高致殘性的認(rèn)識(shí)不斷增加，輕型卒中患者接受阿替普酶溶栓治療的比例也在不斷升高[5]。

多項(xiàng)研究表明輕型卒中患者接受溶栓治療利大于弊，但也有一些研究持反對(duì)意見(jiàn)。2005年美國(guó)國(guó)立神經(jīng)病學(xué)與卒中研究所（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）rt-PA卒中研究的回顧性分析證明：與安慰劑組相比，溶栓組均能從靜脈溶栓中獲益，獲得良好結(jié)局的比例明顯高于安慰劑組，而溶栓組36 h內(nèi)sICH的發(fā)生率為0.5%～4.0%（安慰劑組為0）[17]。2014年的一項(xiàng)薈萃分析顯示，無(wú)論卒中程度如何，在發(fā)病4.5 h內(nèi)給予阿替普酶治療均可顯著改善患者預(yù)后且早期治療可獲益更多，但會(huì)增加致命性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)[18]，但這項(xiàng)薈萃分析包含的9項(xiàng)研究中僅第三次國(guó)際卒中試驗(yàn)（the third international stroke trial，IST-3）包含非致殘性輕型卒中患者，因此，其結(jié)果并不對(duì)所有輕型卒中患者有指導(dǎo)意義。美國(guó)“跟著指南走”（get with the guideline，GWTG）卒中登記的回顧性分析對(duì)5910例輕型卒中（NIHSS評(píng)分≤5分）患者溶栓治療的安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)溶栓治療后患者死亡率（1.3%）及相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率（sICH發(fā)生率為1.8%，危及生命或重度全身性出血發(fā)生率為0.2%，其他嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率為1.8%，不明原因并發(fā)癥發(fā)生率為2.4%）都較低，但有約30%接受溶栓治療的輕型卒中患者出院時(shí)不能獨(dú)立行走[6]。一項(xiàng)來(lái)自韓國(guó)的研究表明接受靜脈溶栓治療的輕型卒中患者90 d預(yù)后顯著優(yōu)于未接受靜脈溶栓治療者，且sICH發(fā)生率無(wú)差異，3個(gè)月死亡風(fēng)險(xiǎn)亦無(wú)明顯差異[19]。IST-3研究顯示溶栓組靜脈溶栓后前6個(gè)月存活與功能獨(dú)立比例高于對(duì)照組，且無(wú)sICH發(fā)生，但良好結(jié)局兩組無(wú)差異[20]。2010年美國(guó)NINDS的另一項(xiàng)回顧性分析表明輕型卒中（NIHSS評(píng)分≤5分）患者溶栓組及安慰劑組的治療結(jié)局無(wú)顯著性差異，但溶栓組有1例sICH（2.4%），安慰劑組無(wú)sICH[21]。rt-PA治療輕度癥狀缺血性卒中的潛力（potential of rt-PA for ischemic strokes with mild symptoms，PRISMS）研究認(rèn)為，阿替普酶溶栓組與阿司匹林組相比未提高非致殘性輕型卒中患者3個(gè)月良好預(yù)后的比例，且溶栓組有更高的sICH風(fēng)險(xiǎn)[22]。

鑒于目前的研究結(jié)果和結(jié)論，美國(guó)心臟學(xué)會(huì)（American Heart Association，AHA）/美國(guó)卒中學(xué)會(huì)（American Stroke Association，ASA）“急性缺血性卒中患者早期管理指南2019”及歐洲卒中組織（European Stroke Organisation，ESO）“急性缺血性卒中靜脈溶栓指南2021”均推薦對(duì)有致殘癥狀的輕型卒中患者使用rt-PA，而不推薦對(duì)非致殘性輕型卒中患者進(jìn)行溶栓治療[23-24]。

目前輕型卒中溶栓治療的臨床研究大多數(shù)局限于回顧性分析且樣本量較小。PRISMS研究為目前唯一發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，但由于經(jīng)費(fèi)限制，研究提前終止，入組人數(shù)不足，最終并未得出確切結(jié)論，且最終入組人群中有10%缺失3個(gè)月mRS隨訪。選擇的對(duì)照組為單藥（阿司匹林）抗血小板治療，而沒(méi)有采用目前指南推薦的雙抗治療（阿司匹林+氯吡格雷）。

也有學(xué)者提出替奈普酶可能是輕型卒中更為理想的溶栓劑。替奈普酶是rt-PA的多點(diǎn)變異體，是第三代靜脈溶栓藥物，具有半衰期長(zhǎng)、特異性高、使用方便及不良反應(yīng)少等特點(diǎn)。2012年，澳大利亞替奈普酶與阿替普酶治療急性缺血性卒中（tenecteplase versus alteplase for acute ischemic stroke，TAAIS）研究首次證實(shí)了替奈普酶相對(duì)于rt-PA能為缺血性卒中患者帶來(lái)更高的血管再通率和更好的臨床結(jié)局，且不增加出血等不良事件風(fēng)險(xiǎn)[25]。挪威替奈普酶卒中試驗(yàn)（Norwegian tenecteplase stroke trial，NOR-TEST）相關(guān)結(jié)果表明替奈普酶治療輕型卒中是安全可行的，且療效不劣于阿替普酶[26]。目前正在進(jìn)行的抗血小板藥物與rt-PA治療輕型急性缺血性卒中比較（antiplateletvsrt-PA for acute mild ischemic stroke，ARAMIS）研究（臨床試驗(yàn)注冊(cè)號(hào)：NCT03661411）比較阿替普酶與雙抗（阿司匹林+氯吡格雷）治療輕型卒中的有效性和安全性；輕型和快速改善卒中研究（mild and rapidly improving stroke study，MaRISS）（臨床試驗(yàn)注冊(cè)號(hào)：NCT02072681）意在探討發(fā)病4.5 h內(nèi)的輕型卒中患者應(yīng)用阿替普酶溶栓治療的遠(yuǎn)期預(yù)后；伴血管閉塞的輕型缺血性卒中替奈普酶與標(biāo)準(zhǔn)治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（a randomized controlled trial of tenecteplase-tPA versus standard of care for minor ischemic stroke with proven occlusion，TEMPO-2）（臨床試驗(yàn)注冊(cè)號(hào)：NCT02398656）意在比較替奈普酶和抗血小板治療對(duì)輕型卒中患者的療效：這三項(xiàng)研究將為輕型卒中患者的溶栓治療提供更多的臨床證據(jù)，結(jié)果值得期待。

3 輕型卒中溶栓預(yù)后的影響因素

溶栓治療在輕型卒中患者中的應(yīng)用目前還存在很大爭(zhēng)議。有必要對(duì)輕型卒中患者預(yù)后不良的相關(guān)因素進(jìn)行總結(jié)，以便更全面地評(píng)估溶栓治療對(duì)輕型卒中患者的意義。

3.1 溶栓治療時(shí)間窗 一般將溶栓治療時(shí)間窗分為0～3 h及3～4.5 h。但Romano等[6]的研究指出溶栓治療時(shí)間窗對(duì)輕型卒中患者溶栓短期預(yù)后及并發(fā)癥發(fā)生率（0～3 h和3～4.5 h溶栓患者死亡率1.3%vs1.3%，P=0.79；sICH發(fā)生率2.0%vs1.4%，P=0.20）無(wú)顯著影響，僅3～4.5 h不明原因并發(fā)癥的發(fā)生率升高（2.1%vs3.3%，P=0.01）。國(guó)際卒中溶栓注冊(cè)中心卒中治療的安全實(shí)施（safe implementation of treatments in strokeinternational stroke thrombolysis registry，SITS-ISTR）研究也表明溶栓治療時(shí)間窗對(duì)輕型卒中患者溶栓治療后sICH發(fā)生率（8.6%vs7.4%，P=0.36）無(wú)顯著影響，甚至3～4.5 h溶栓的患者功能預(yù)后（50.1%vs60.3%，P=0.0001）更佳[27]?？梢?jiàn)與整體卒中人群不同，0～3 h及3～4.5 h的溶栓治療時(shí)間窗對(duì)輕型卒中患者有效性及安全性結(jié)局的影響并不顯著。

3.2 致殘癥狀體征 在進(jìn)行臨床決策時(shí)，輕型卒中是否溶栓很大程度上取決于患者癥狀是否為致殘性的。當(dāng)患者出現(xiàn)嚴(yán)重致殘性神經(jīng)功能缺損，如完全性偏盲、嚴(yán)重失語(yǔ)、視覺(jué)忽視、任何無(wú)法持續(xù)性抵抗重力的肢體無(wú)力等癥狀時(shí)[17]，即使NIHSS評(píng)分≤3分或≤5分，目前的多部指南都推薦對(duì)其進(jìn)行靜脈溶栓治療[23-24]。2014年一項(xiàng)包括9項(xiàng)研究的薈萃分析結(jié)果同樣支持rt-PA在有致殘癥狀的輕型卒中患者中應(yīng)用[18]。目前尚無(wú)研究支持對(duì)非致殘性輕型卒中患者使用靜脈溶栓治療是獲益的[22]。但在一些特殊患者中，如輕型卒中有大血管閉塞者，或神經(jīng)體征改善迅速但仍處于失能狀態(tài)的輕型卒中患者，建議使用rt-PA靜脈溶栓[28-29]。目前尚無(wú)對(duì)上述兩種特殊類(lèi)型患者進(jìn)行溶栓治療的隨機(jī)對(duì)照研究，仍需進(jìn)一步的研究探究rt-PA靜脈溶栓治療對(duì)于各類(lèi)非致殘性輕型卒中患者是否有意義。

3.3 NIHSS評(píng)分 阿司匹林或替格瑞洛治療急性卒中或TIA與患者預(yù)后（acute stroke or transient ischemic attack treated with aspirin or ticagrelor and patient outcomes，SOCRATES）試驗(yàn)的二次分析證明NIHSS評(píng)分是輕型卒中（NIHSS評(píng)分0～5分）患者溶栓治療后致殘的預(yù)測(cè)因子[7]。Romano等[6]研究也顯示輕型卒中（NIHSS評(píng)分0～5分）患者NIHSS評(píng)分與溶栓治療后出院結(jié)局（獨(dú)立行走、回家、住院時(shí)間≥3 d）呈負(fù)相關(guān)，與sICH及其他并發(fā)癥（惡性水腫、血管性水腫、卒中復(fù)發(fā)及其他需要額外的醫(yī)療干預(yù)或延長(zhǎng)住院時(shí)間的并發(fā)癥）無(wú)相關(guān)性。Leira等[30]研究發(fā)現(xiàn)輕型卒中（NIHSS評(píng)分0～6分）患者NIHSS評(píng)分與溶栓治療3個(gè)月良好預(yù)后結(jié)果（GCS評(píng)分為1分且Barthel指數(shù)評(píng)分為19～20分）呈負(fù)相關(guān)。但也有研究表明，即使NIHSS評(píng)分為0分時(shí)，患者仍可能在12個(gè)月內(nèi)經(jīng)歷卒中復(fù)發(fā)而導(dǎo)致癥狀?lèi)夯痆31]。NIHSS亞項(xiàng)評(píng)分對(duì)預(yù)后的影響目前尚無(wú)一致結(jié)論。SOCRATES試驗(yàn)顯示肢體無(wú)力亞項(xiàng)評(píng)分與致殘率的相關(guān)性較其他亞項(xiàng)更高[7]，但Leira等[30]認(rèn)為NIHSS亞項(xiàng)評(píng)分不是輕型卒中患者長(zhǎng)期預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，NIHSS評(píng)分即便在0～5分的范圍內(nèi)仍然對(duì)輕型卒中患者溶栓預(yù)后有一定預(yù)測(cè)作用，但NIHSS亞項(xiàng)評(píng)分對(duì)輕型卒中溶栓預(yù)后的影響目前尚存在爭(zhēng)議。

3.4 病因?qū)W分型 輕型卒中的病因?qū)W分型目前還存在爭(zhēng)議。NINDS發(fā)現(xiàn)，與所有卒中患者相比，輕型卒中患者腦小血管?。?9.3%vs7.8%）及其他類(lèi)型（6.9%vs3.2%）患者比例明顯升高，大動(dòng)脈粥樣硬化（13.8%vs21.6%）、心源性（29.3%vs39.6%）及未知原因（20.7%vs27.9%）卒中患者比例顯著降低[21]。PRISMS研究結(jié)果同樣支持輕型卒中最常見(jiàn)的發(fā)病機(jī)制是腦小血管病（36.6%）[17]。而來(lái)自亞洲的兩項(xiàng)研究都認(rèn)為大動(dòng)脈粥樣硬化是輕型卒中最常見(jiàn)的（46.5%，33.2%）病因亞型[19，32]。

多項(xiàng)研究均支持大動(dòng)脈粥樣硬化性輕型卒中患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高[15，33]，且接受靜脈rt-PA治療后可能獲益更多[33]。Wang等[34]研究發(fā)現(xiàn)rt-PA溶栓治療對(duì)沒(méi)有串聯(lián)狹窄閉塞的大動(dòng)脈粥樣硬化性輕型卒中患者更有益，可改善其90 d良好功能預(yù)后（未溶栓治療vs溶栓治療為64.4%vs88.4%）。

3.5 其他影響因素 除溶栓治療時(shí)間窗、致殘癥狀體征、NIHSS評(píng)分、病因?qū)W分型等目前研究較多的因素之外，還有一些其他因素與輕型卒中患者溶栓預(yù)后相關(guān)。人口統(tǒng)計(jì)學(xué)方面：年齡[6，35-36]、女性[35，37]、非裔美國(guó)人[6，10]；到院情況方面：乘救護(hù)車(chē)到院[6]、非工作時(shí)間到院[6]；既往病史方面：糖尿病[6，35-37]、高血壓[35-37]、脂代謝紊亂[6]、頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄[6]、冠心病[35-36]、持續(xù)性或陣發(fā)性心房顫動(dòng)或心房撲動(dòng)[35-36]、心力衰竭[6，35]、既往卒中[35-36]；臨床表現(xiàn)方面：意識(shí)障礙[6]、ABCD2評(píng)分≥6分[15]、多發(fā)腦梗死[15]、急性感染[35]、復(fù)發(fā)卒中[37]及合并心肌梗死[37]也是輕型卒中患者溶栓治療預(yù)后不良的影響因素。對(duì)多種影響因素的綜合探索有助于早期識(shí)別預(yù)后不良的輕型卒中患者、改善臨床預(yù)后。

本文對(duì)輕型卒中的定義及流行病學(xué)、溶栓治療現(xiàn)狀、預(yù)后影響因素進(jìn)行總結(jié)，發(fā)現(xiàn)在目前研究中，輕型卒中患者溶栓治療的有效性及安全性均存在很大爭(zhēng)議。大部分研究受限于樣本量較小且為回顧性研究得出的結(jié)論參考性不高，唯一一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，由于提前終止亦無(wú)法提供高級(jí)別的證據(jù)。因此，期待將來(lái)會(huì)有更多大樣本、多中心、前瞻性、隨機(jī)臨床試驗(yàn)來(lái)為輕型卒中患者溶栓治療的臨床實(shí)踐提供更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

【點(diǎn)睛】輕型卒中患者比例很大且預(yù)后不佳，目前研究對(duì)輕型卒中患者溶栓治療的有效性及安全性均存在很大爭(zhēng)議，期待進(jìn)一步高質(zhì)量的研究為臨床實(shí)踐提供更多依據(jù)。