急性缺血性卒中血管內(nèi)治療無效再通的研究進(jìn)展

劉穎，丁晶，汪昕

卒中是造成我國居民死亡的主要病因之一，其中缺血性卒中約占82%[1-2]。超過三分之一的急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）為大血管閉塞所致[3]。時(shí)間窗內(nèi)（＜6 h）或在缺血半暗帶指導(dǎo)下的超時(shí)間窗（6～24 h）進(jìn)行血管內(nèi)治療，開通閉塞的血管，挽救缺血半暗帶是目前大血管閉塞性AIS的重要治療手段[4]。血管內(nèi)治療后的血管再通率可達(dá)71%～84%[5-7]，但血管造影所示的血管再通并非完全代表有效的腦組織再灌注。多項(xiàng)研究表明，46%～55%時(shí)間窗內(nèi)接受血管內(nèi)治療的患者及41%～43%超時(shí)間窗血管內(nèi)治療的患者在血管再通后無法達(dá)到90 d功能獨(dú)立，為無效再通[5-7]。這種現(xiàn)象提示血管再通與良好預(yù)后之間存在著其他影響治療效果的因素。本文總結(jié)了AIS血管內(nèi)治療無效再通的定義、發(fā)生機(jī)制及其預(yù)測(cè)因素的研究進(jìn)展，為臨床提供參考。

1 無效再通的定義及發(fā)生率

1.1 無效再通的定義 2010年，Hussein等[8]在對(duì)5項(xiàng)動(dòng)脈溶栓研究和1項(xiàng)靜脈溶栓聯(lián)合血管內(nèi)治療研究進(jìn)行meta分析后首次提出無效再通的概念，將其定義為雖然血管內(nèi)治療后TIMI分級(jí)達(dá)到3級(jí)，但患者90 d內(nèi)不能獲得功能獨(dú)立（mRS＞2分）。在TIMI分級(jí)中，3級(jí)定義為血流恢復(fù)完全灌注，2級(jí)定義為血流恢復(fù)部分灌注，但是TIMI 2級(jí)患者的最終核心梗死體積仍存在著很大差異[9]。Tomsick等[10]將TIMI改良為mTICI，將原2級(jí)進(jìn)一步分為2a級(jí)（＜50%灌注）和2b級(jí)（≥50%灌注）。后續(xù)的臨床研究也證實(shí)mTICI分級(jí)預(yù)測(cè)患者90 d臨床預(yù)后的價(jià)值顯著高于TIMI分級(jí)[9-10]。自2013年起，各研究將無效再通定義為血管內(nèi)治療后雖然閉塞的血管達(dá)到再通，即mTICI 2b級(jí)或3級(jí)，但患者90 d不能達(dá)到功能獨(dú)立[11-12]。

1.2 無效再通的發(fā)生率 Goyal等[13]對(duì)2010-2014年開展的5項(xiàng)評(píng)價(jià)血管內(nèi)治療的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行了血管內(nèi)治療卒中試驗(yàn)再灌注高效評(píng)價(jià)（highly effective reperfusion evaluated in multiple endovascular stroke trials，HERMES）meta分析，在402例接受血管內(nèi)治療并成功再通的大血管閉塞性AIS患者中，有43%為無效再通。一項(xiàng)德國單中心回顧性研究納入了123例發(fā)病6 h內(nèi)行血管內(nèi)治療且mTICI 3級(jí)的患者，其無效再通率高達(dá)55%[7]。在一項(xiàng)意大利真實(shí)世界研究中，2730例發(fā)病6 h內(nèi)行血管內(nèi)治療的患者無效再通率達(dá)46%，327例發(fā)病6～24 h內(nèi)行血管內(nèi)治療的患者無效再通率為53%[14]。DWI或CTP聯(lián)合臨床不匹配對(duì)醒后卒中和超時(shí)間窗就診卒中患者使用Trevo裝置行神經(jīng)介入治療（DWI or CTP assessment with clinical mismatch in the triage of wake-up and late presenting strokes undergoing neurointervention with Trevo，DAWN）研究以灌注參數(shù)結(jié)合患者年齡、NIHSS評(píng)分對(duì)發(fā)病6～24 h的患者進(jìn)行篩選，共107例患者進(jìn)行了血管內(nèi)治療，無效再通率達(dá)43%[6]。影像評(píng)估篩選缺血性卒中患者血管內(nèi)治療3（endovascular therapy following imaging evaluation for ischemic stroke，DEFUSE 3）研究基于CT或MRI灌注成像對(duì)發(fā)病6～16 h的患者進(jìn)行篩選，共92例患者接受了血管內(nèi)治療，71例血管成功再通，其中無效再通率為41%[5]。

上述研究均針對(duì)急性前循環(huán)大血管閉塞性AIS，目前，血管內(nèi)治療對(duì)后循環(huán)AIS患者的療效尚缺少證據(jù)。我國開展的基底動(dòng)脈閉塞取栓與標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)科治療對(duì)比（basilar artery occlusion endovascular intervention versus standard medical treatment，BEST）研究納入了131例發(fā)病8 h內(nèi)的基底動(dòng)脈或椎動(dòng)脈V4段閉塞患者，基于實(shí)際治療分析，接受血管內(nèi)治療患者的無效再通率為46%[15]。

2 無效再通的可能機(jī)制

無效再通的病理機(jī)制目前尚未完全明確，可能與再灌注損傷和遠(yuǎn)端微血管栓塞有關(guān)[16-17]。腦缺血再灌注損傷是腦血流迅速恢復(fù)后缺血腦組織繼發(fā)性損傷的生化級(jí)聯(lián)反應(yīng)，涉及自由基產(chǎn)生、鈣超載、炎癥反應(yīng)、過量興奮性氨基酸及NO產(chǎn)生等機(jī)制的相互作用[18]。缺血的腦組織在恢復(fù)灌注后，缺血細(xì)胞內(nèi)較低的抗氧化劑濃度使活性氧產(chǎn)生增加，活性氧引起氧化應(yīng)激，促進(jìn)內(nèi)皮功能損傷、DNA損傷和局部炎癥反應(yīng)[19-20]。炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激隨后引起細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)受損而死亡[21]。另外一方面，雖然主要閉塞血管的血流已恢復(fù)，但血腦屏障的通透性增加，組織因子被激活，導(dǎo)致纖維蛋白沉積，遠(yuǎn)端微栓子形成或微血管循環(huán)廣泛損傷，造成微血管閉塞，從而無法產(chǎn)生有效的再灌注[22-23]。有研究表明，急性心肌梗死后由于內(nèi)皮細(xì)胞激活，白細(xì)胞和血小板聚集導(dǎo)致微血管堵塞，這種微循環(huán)障礙與經(jīng)皮冠脈腔內(nèi)成形術(shù)后的不良預(yù)后相關(guān)[24]。

血管性血友病因子裂解蛋白酶（a disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif，member 13，ADAMTS-13）是由內(nèi)皮細(xì)胞分泌的金屬蛋白酶，可通過裂解血管性血友病因子減少血栓形成[25]。有研究顯示，在AIS早期，ADAMTS13的活性降低[26]。Bustamante等[23]對(duì)時(shí)間窗內(nèi)血管內(nèi)治療的AIS患者的研究顯示，治療前ADAMTS-13水平＜982 ng/mL是無效再通的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示ADAMTS-13可能參與無效再通的病理過程。

3 無效再通的預(yù)測(cè)因素

多種因素可能影響無效再通的發(fā)生，包括患者的臨床、影像特征及血管內(nèi)治療操作等。分析這些相關(guān)因素有助于預(yù)防無效再通，改善患者的預(yù)后，或篩選出不能從血管內(nèi)治療中明顯獲益的患者，協(xié)助血管內(nèi)治療決策的個(gè)體化制訂。

3.1 臨床特征

3.1.1 年齡 盡管目前的血管內(nèi)治療未對(duì)患者年齡加以限制，但是年齡≥80歲的患者能否從血管內(nèi)治療中獲益尚不清楚。在一項(xiàng)納入31例年齡≥80歲（高齡組）和50例年齡＜80歲（低齡組）患者的前瞻性隊(duì)列研究中，不同年齡組血管內(nèi)治療后的再通率無顯著差異，高齡組的無效再通率高于低齡組但差異未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（44.8%vs35.4%，P=0.41）[27]。Groot等[28]對(duì)荷蘭AIS血管內(nèi)治療多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究（multicenter randomized clinical trials of endovascular treatment of acute ischemic stroke in the Netherlands，MR CLEAN）中的1526例前循環(huán)AIS患者按照年齡進(jìn)行分層，其中≥80歲患者中有58.9%血管再通，＜80歲患者中有54.2%血管再通，兩組血管再通率無顯著差異，但在成功再通患者中，≥80歲患者的無效再通風(fēng)險(xiǎn)低于＜80歲患者（OR2.00，95%CI1.56～2.57vsOR3.22，95%CI2.04～5.10，P=0.026）。

3.1.2 基線NIHSS評(píng)分 AIS發(fā)病時(shí)NIHSS評(píng)分反映神經(jīng)功能損傷的嚴(yán)重程度，有研究表明，基線NIHSS評(píng)分高的AIS患者更能從血管內(nèi)治療中獲益，也有研究認(rèn)為，基線NIHSS評(píng)分高的患者更易發(fā)生無效再通，不過目前預(yù)測(cè)無效再通的基線NIHSS評(píng)分界值尚不確定[29]。Hussein等[11]對(duì)130例接受血管內(nèi)治療后血管再通的患者進(jìn)行事后分析，結(jié)果顯示，基線NIHSS評(píng)分是無效再通的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR1.3，95%CI1.1～1.4，P＜0.001）。一項(xiàng)納入68例接受血管內(nèi)治療并成功再通患者的回顧性研究表明，基線NIHSS＞17分與無效再通有關(guān)（OR10.57，95%CI2.47～45.15，P＜0.01）[30]。Horn等[7]回顧性分析了123例血管內(nèi)治療后達(dá)到mTICI 3級(jí)的患者治療，多因素分析結(jié)果顯示NIHSS＞20分是無效再通的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

3.2 血管內(nèi)治療操作相關(guān)因素

3.2.1 血管內(nèi)治療啟動(dòng)及延誤時(shí)間 AIS后早期實(shí)現(xiàn)血管再通可挽救更多的缺血半暗帶，減小核心梗死體積，改善臨床預(yù)后，降低無效再通的發(fā)生率。卒中介入治療（interventional management of stroke，IMS）Ⅲ研究是一項(xiàng)分析發(fā)病3 h內(nèi)AIS靜脈溶栓橋接機(jī)械取栓療效的前瞻性研究，其事后分析顯示無效再通的患者發(fā)病到血管內(nèi)治療時(shí)間更長（266 minvs239 min，P=0.007），多因素分析顯示發(fā)病到血管內(nèi)治療時(shí)間為無效再通的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR1.2，95%CI1.1～1.3）[11]。在HERMES meta分析中，發(fā)病到血管內(nèi)治療的平均時(shí)間為238 min，對(duì)于成功再通的患者，再灌注的時(shí)間延誤與無效再通顯著相關(guān)[31]。一項(xiàng)日本的研究前瞻性納入46個(gè)中心共2420例發(fā)病12 h內(nèi)行血管內(nèi)治療的前循環(huán)大血管閉塞性AIS患者，其事后分析表明，股動(dòng)脈穿刺到再通時(shí)間＜80 min時(shí)，mTICI 2b級(jí)患者比mTICI 3級(jí)患者更易發(fā)生無效再通，但當(dāng)穿刺到再通時(shí)間≥80 min時(shí)，兩組的無效再通發(fā)生率無顯著差異[32]。

3.2.2 血管內(nèi)治療拉栓次數(shù) 在血管內(nèi)治療操作中，有時(shí)需進(jìn)行多次拉栓才能實(shí)現(xiàn)血管再通，一項(xiàng)回顧性研究納入467例接受血管內(nèi)治療的前循環(huán)大血管閉塞性AIS患者，其中384例患者達(dá)到成功再通，其平均拉栓次數(shù)為2次，成功再通率隨拉栓次數(shù)的增加而下降，拉栓次數(shù)≤4次達(dá)到血管再通是降低無效再通率的獨(dú)立影響因素（1次：OR8.06，95%CI3.67～17.6；2次：OR7.78，95%CI3.37～18.0；3次：OR6.10，95%CI2.31～16.1；4次：OR6.57，95%CI2.11～20.4），≥5次拉栓才達(dá)到血管再通的患者其90 d預(yù)后與未再通患者無顯著差異[33]。Filioglo等[34]回顧性分析了271例接受血管內(nèi)治療的大血管閉塞性AIS患者資料，結(jié)果顯示拉栓≥5次達(dá)到再通患者比拉栓≤4次達(dá)到再通的患者具有更高的無效再通率（70%vs48%，P=0.009），但拉栓≥5次后血管再通患者的良好預(yù)后率顯著高于未實(shí)現(xiàn)再通的患者（46%vs21%，P=0.009）。

3.3 側(cè)支循環(huán) 盡管良好的側(cè)支循環(huán)有助于減少AIS患者的梗死體積、改善臨床預(yù)后，但側(cè)支循環(huán)與無效再通之間的相關(guān)性尚存爭議。目前研究中采用的側(cè)支循環(huán)評(píng)估方案主要包括基于CT或CTA原始圖像的定性評(píng)估和基于灌注成像的定量評(píng)估。

3.3.1 基于CT/CTA的側(cè)支循環(huán)評(píng)分 一項(xiàng)回顧性研究納入16個(gè)中心，467例行血管內(nèi)治療的前循環(huán)大動(dòng)脈閉塞性AIS患者，多因素分析表明基線ASPECTS評(píng)分＜7分是無效再通的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素（OR2.37，95%CI1.21～4.63，P=0.012）[33]。另一項(xiàng)納入123例血管內(nèi)治療后mTICI 3級(jí)AIS患者的回顧性分析同樣表明，無效再通患者的基線ASPECTS評(píng)分更低（7分vs8分，P=0.007）[7]。Kawiorski等[35]回顧性分析了110例前循環(huán)大血管閉塞性AIS患者的資料，校正混雜因素后，基線CTA原始圖像ASPECTS≤5分可預(yù)測(cè)無效再通（OR0.5，95%CI0.3～0.7，P=0.012），靈敏度為35%，特異度為97%，陽性預(yù)測(cè)值為86%，陰性預(yù)測(cè)值為77%。

Havenon等[36]采用改良Tan量表對(duì)DEFUSE 3研究中130例有基線CTA的患者進(jìn)行側(cè)支循環(huán)評(píng)估，將閉塞的大腦中動(dòng)脈（middle cerebral artery，MCA）遠(yuǎn)端區(qū)域有＞50%血流灌注定義為側(cè)支循環(huán)良好，≤50%的血流灌注定義為側(cè)支循環(huán)不良。在65例發(fā)病6～24 h接受血管內(nèi)治療的患者中，側(cè)支循環(huán)良好組與側(cè)支循環(huán)不良組的血管再通比例無顯著差異，兩組的無效再通發(fā)生率也無顯著差異。Horn等[7]回顧性納入123例血管內(nèi)治療后TICI 3級(jí)患者，采用基于CTA原始圖像的Maas量表對(duì)側(cè)支循環(huán)進(jìn)行評(píng)估，多因素分析結(jié)果提示側(cè)支循環(huán)與無效再通無關(guān)（OR1.06，95%CI0.61～1.87，P=0.848）。

3.3.2 基于PWI/CTP的血流灌注 一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究納入52例前循環(huán)大血管閉塞性AIS患者，在血管內(nèi)治療前后均接受頭顱MRI的PWI序列掃描，結(jié)果顯示血管內(nèi)治療后PWI中達(dá)峰時(shí)間延長區(qū)域＞68 mL（OR0.13，95%CI0.07～0.58，P=0.005）和血管內(nèi)治療前后達(dá)峰時(shí)間延長區(qū)域差值＜56 mL（OR1.018，95%CI1.00～1.03，P=0.017）是無效再通的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[37]。Rubiera等[38]前瞻性納入了151例血管內(nèi)治療后mTICI≥2a級(jí)的AIS患者，所有患者在血管內(nèi)治療再通后30 min內(nèi)進(jìn)行CTP檢查，用RAPID軟件對(duì)CTP結(jié)果進(jìn)行定量分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)42.5%的血管再通達(dá)到mTICI 3級(jí)的患者術(shù)后仍存在低灌注，預(yù)后良好患者的術(shù)后低灌注體積小于預(yù)后不良患者[0（0～13）mLvs7（0～56）mL，P＜0.01]，術(shù)后低灌注體積＞3.5 mL是無效再通的預(yù)測(cè)因素（OR4.1，95%CI2.0～8.3，P＜0.01）。

3.4 血流動(dòng)力學(xué) 除了反映整體腦灌注水平的側(cè)支循環(huán)外，血管局部的血流動(dòng)力學(xué)與無效再通的關(guān)系也受到了學(xué)者關(guān)注。Kneihsl等[39]納入123例成功再通的前循環(huán)大血管閉塞性AIS患者，術(shù)后24 h內(nèi)對(duì)雙側(cè)MCA進(jìn)行TCD監(jiān)測(cè)，測(cè)量取栓側(cè)與健側(cè)的平均血流速度比值，多因素分析表明MCA平均流速比值＞1.25與無效再通有關(guān)（OR3.2，95%CI1.1～9.7）。Baracchini等[40]對(duì)185例接受血管內(nèi)治療的前循環(huán)大血管閉塞性AIS患者進(jìn)行TCD檢查，檢查時(shí)間點(diǎn)為血管內(nèi)治療前、血管內(nèi)治療后即刻、治療后48 h、1周、1月和1年，采用病側(cè)與對(duì)側(cè)MCA的收縮期峰值流速比值評(píng)估血流速度，結(jié)果表明，所有患者責(zé)任動(dòng)脈的血流速度在血管內(nèi)治療后均升高，并隨著時(shí)間的延長逐漸恢復(fù)至正常；在成功再通患者中，48 h內(nèi)血流速度恢復(fù)正常者90 d預(yù)后最好，1周內(nèi)血流速度仍未恢復(fù)正常與無效再通顯著相關(guān)（OR15.23，95%CI4.54～46.72）。

3.5 核心梗死體積 一項(xiàng)納入46例AIS血管內(nèi)治療后再通患者的前瞻性研究表明，治療前MRI的DWI序列所示較大面積的深部白質(zhì)高信號(hào)病灶（定義為側(cè)腦室前后角之間＞80%的縱向病變）與無效再通相關(guān)，其預(yù)測(cè)無效再通的陽性預(yù)測(cè)值接近90%[41]。Ribo等[42]的研究納入57例接受血管內(nèi)治療的前循環(huán)大血管閉塞性AIS患者，采用MRI的DWI序列或CTP的腦血容量序列計(jì)算基線梗死病灶的體積，結(jié)果表明核心梗死體積＞39 mL的患者無效再通率顯著高于核心梗死體積＜39 mL的患者（64%vs12%，P=0.01）。Campbell等[43]納入7項(xiàng)針對(duì)血管內(nèi)治療的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行meta分析，發(fā)現(xiàn)基線期核心梗死體積與預(yù)后顯著相關(guān)，核心梗死體積每增加10 mL，對(duì)預(yù)后的影響相當(dāng)于影像到再灌注的時(shí)間延誤30 min，無效再通的風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加（OR0.77，95%CI0.67～0.90）。近期有研究認(rèn)為不應(yīng)把核心梗死體積較大的患者排除在血管內(nèi)治療之外，但在治療前需對(duì)患者進(jìn)行嚴(yán)格、全面的評(píng)估和篩選以降低無效再通的發(fā)生率[44-45]。

3.6 腦水腫 一項(xiàng)回顧性研究納入了149例前循環(huán)大血管閉塞性AIS患者，血管內(nèi)治療后72 h內(nèi)行頭顱CT檢查，該研究中血管成功再通后發(fā)生惡性腦水腫的患者比例為15.4%，多因素分析顯示治療后惡性腦水腫是無效再通的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR1.05，95%CI1.01～1.06，P=0.014）[46]。一項(xiàng)前瞻性觀察研究納入了67例MCA M1段閉塞并經(jīng)血管內(nèi)治療后成功再通的患者，利用基于多模態(tài)CT影像定量計(jì)算梗死腦組織凈水?dāng)z取率，結(jié)果表明，血管內(nèi)治療后腦水腫體積每增加1 mL，無效再通的比例增加8%（95%CI2.8～15.4，P=0.008）[29]。還有研究者利用MCA閉塞患者的基線多模態(tài)CT進(jìn)行梗死腦組織凈水?dāng)z取率的計(jì)算，共納入72例血管內(nèi)治療后成功再通的患者，結(jié)果表明凈水?dāng)z取率超過10%與無效再通顯著相關(guān)（AUC 0.85）[47]。

3.7 腦白質(zhì)高信號(hào) 法國一項(xiàng)納入496例接受血管內(nèi)治療的前循環(huán)大血管閉塞性AIS患者的事后分析表明，腦白質(zhì)高信號(hào)的發(fā)生率為88%，平均腦白質(zhì)高信號(hào)體積為4.99 cm3，腦白質(zhì)高信號(hào)嚴(yán)重程度與癥狀性顱內(nèi)出血和成功再通率無關(guān)，但在成功再通的患者中，腦白質(zhì)高信號(hào)的嚴(yán)重程度是無效再通的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR1.05，95%CI1.01～1.06，P=0.014）[48]。Guo等[49]回顧性納入251例血管內(nèi)治療后再通的急性前循環(huán)大血管閉塞患者，采用van Swieten量表根據(jù)基線CT圖像評(píng)估腦白質(zhì)疏松程度，結(jié)果表明重度腦白質(zhì)疏松與血管內(nèi)治療后的無效再通顯著相關(guān)。不過，最近發(fā)表的一項(xiàng)研究未得出相似的結(jié)論。Mechtouff等[50]的回顧性研究納入了293例前循環(huán)大血管閉塞性AIS患者，對(duì)其基線MRI的T2FLAIR序列進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果表明，腦白質(zhì)高信號(hào)的嚴(yán)重程度不改變AIS患者血管內(nèi)治療后的臨床結(jié)局，腦白質(zhì)高信號(hào)與無效再通無顯著相關(guān)性。

綜上所述，臨床亟須關(guān)注AIS患者血管內(nèi)治療后的無效再通，目前其發(fā)病機(jī)制未完全闡明，缺少統(tǒng)一的預(yù)測(cè)方案。目前研究顯示影響無效再通的因素可能包括患者的臨床特征、血管內(nèi)治療啟動(dòng)時(shí)間及術(shù)中操作、側(cè)支循環(huán)及血流動(dòng)力學(xué)、核心梗死體積、腦水腫和基線腦白質(zhì)高信號(hào)等。深入研究血管內(nèi)治療后無效再通的發(fā)病機(jī)制和預(yù)測(cè)因素，有助于制訂有效的干預(yù)措施，減少無效再通發(fā)生，提高AIS患者血管內(nèi)治療后的良好預(yù)后率。

【點(diǎn)睛】本文對(duì)目前針對(duì)AIS血管內(nèi)治療后無效再通的可能影響因素進(jìn)行了匯總介紹，包括血管內(nèi)治療技術(shù)、患者的臨床特征、側(cè)支循環(huán)及血流動(dòng)力學(xué)、核心梗死體積、腦水腫和基線腦白質(zhì)高信號(hào)等，為臨床醫(yī)師篩選患者提供一定的借鑒。