正交試驗(yàn)在提高抗菌藥物調(diào)配殘留量達(dá)標(biāo)率方面的應(yīng)用

劉夢(mèng)，趙欣，艾則孜江·艾爾肯，滕亮（新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，烏魯木齊 830011）

靜脈用藥調(diào)配中心（PIVAS）日調(diào)配量大，工作強(qiáng)度高、節(jié)奏緊張、效率高。在PIVAS高強(qiáng)度、高效率的工作背后，本院PIVAS發(fā)現(xiàn)存在藥品殘留量高的問題。目前，越來(lái)越多的PIVAS將關(guān)注點(diǎn)轉(zhuǎn)向如何控制并降低藥品的殘留量及減少人員差異造成的殘留量差異，從而保證患者輸液劑量的準(zhǔn)確性、確保藥物的有效治療效果[1-3]。

抗菌藥物引濕性較強(qiáng)[4]，大多數(shù)抗菌藥物在混合調(diào)配過(guò)程中溶解性差，一般遇溶媒易結(jié)塊、沉降于西林瓶底和產(chǎn)生泡沫，導(dǎo)致溶解不完全[5]。齊雷等[6]發(fā)現(xiàn)影響PIVAS難溶性抗菌藥物殘留量的主要因素為溶媒體積，其次為溶藥針類型。本院抗菌藥物中，亞胺培南西司他丁鈉、頭孢他啶、頭孢曲松鈉、鹽酸萬(wàn)古霉素調(diào)配后藥品殘留量大?，F(xiàn)擬根據(jù)以上每種藥品的溶解特性、調(diào)配特點(diǎn)，采用正交試驗(yàn)法探討溶媒體積、溶藥針類型、預(yù)溶后靜置放置時(shí)間、振蕩時(shí)間4個(gè)因素對(duì)上述藥物混合調(diào)配后殘留量的影響。

1 材料

1.1 儀器

生物安全柜（BSC-ⅡA2型）、水平層流臺(tái)（SW-CJ-1B型）（蘇凈集團(tuán)蘇州安泰空氣技術(shù)有限公司）；真空干燥箱（DZF-6050型，上海一恒科學(xué)儀器有限公司）；電子天平[SQP型，賽多利斯科學(xué)儀器（北京）有限公司，d＝0.1 mg]；振蕩器（JY-B型，揚(yáng)州全源醫(yī)療器械有限公司）；振蕩器（DT96-4型，江蘇大唐醫(yī)療器械有限公司）；振蕩器（ZW-B型，常州榮華儀器制造有限公司）；微量進(jìn)樣器（上海高鴿工貿(mào)有限公司，500 μL）；一次性使用無(wú)菌溶藥注射器（山東威高集團(tuán)醫(yī)用高分子制品股份有限公司，規(guī)格：30 mL直孔針，20 mL側(cè)孔針，溶藥針規(guī)格：1.6 mm）；一次性使用無(wú)菌注射針（上海康德菜集團(tuán)，1.2 mm）。

1.2 試藥

亞胺培南西司他丁鈉（商品名：泰能，規(guī)格：0.5 g∶0.5 g，批號(hào)：S039903，Merck Sharp＆ Dohme Corp.USA），頭孢他啶（商品名：凱復(fù)定，規(guī)格：1.0 g，批號(hào)：108538C，Antibioticos do Brasil Ltda.），頭孢曲松鈉（商品名：羅氏芬，規(guī)格：1.0 g，批號(hào)：SH6691，上海羅氏制藥有限公司），鹽酸萬(wàn)古霉素（商品名：穩(wěn)可信，規(guī)格：500 mg，批號(hào)：D096448，VIANEX S.A.）。

2 方法

2.1 平均裝量的測(cè)定

取同一批號(hào)的藥品5瓶，除去標(biāo)簽、鋁蓋，容器外壁用乙醇擦凈，35℃、0.1 MPa條件下干燥，小心開啟內(nèi)塞，使容器內(nèi)外氣壓差平衡，蓋緊后精密稱定。然后傾出內(nèi)容物，容器依次用蒸餾水或無(wú)水乙醇洗滌干凈，在35℃、0.1 MPa條件下減壓干燥至恒重后，再分別精密稱定每一容器的質(zhì)量，求出每瓶裝量與平均裝量。每瓶裝量與平均裝量相比較應(yīng)符合裝量差異限度規(guī)定，若有1瓶不符合規(guī)定，應(yīng)另取10瓶復(fù)試，應(yīng)符合規(guī)定。

2.2 殘留量限度標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)2015年版《中國(guó)藥典》四部制劑通則中注射劑裝量的相關(guān)規(guī)定[7]，制訂注射用無(wú)菌粉末調(diào)配殘留量限度標(biāo)準(zhǔn)，見表1。藥品殘留限度量＝平均裝量×殘留量限度。

表1 注射用無(wú)菌粉末殘留量限度標(biāo)準(zhǔn)Tab 1 Residue limit standard of sterile powder for injection

2.3 調(diào)配殘留量和調(diào)配殘留達(dá)標(biāo)率的測(cè)定

取“2.1”項(xiàng)下批次的藥品，除去標(biāo)簽、鋁蓋，容器外壁用乙醇擦凈，在35℃、0.1 MPa條件下減壓干燥至恒重，蓋緊膠塞后精密稱定；然后將西林瓶及相應(yīng)膠塞用蒸餾水、無(wú)水乙醇洗滌干凈，在上述條件下減壓干燥至恒重，蓋緊膠塞后精密稱定。采用減量稱重法進(jìn)行調(diào)配殘留量的計(jì)算。若殘留量小于殘留限度量，則判定為達(dá)標(biāo)，反之為超標(biāo)。統(tǒng)計(jì)達(dá)標(biāo)的西林瓶數(shù)量，計(jì)算調(diào)配殘留達(dá)標(biāo)率（藥品調(diào)配殘留達(dá)標(biāo)個(gè)數(shù)/總個(gè)數(shù)×100%）。

2.4 正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)[8]

本院PIVAS在調(diào)配藥品方法一般是根據(jù)藥品說(shuō)明書中的相關(guān)規(guī)定。溶媒選擇0.9%氯化鈉注射液。上述每種抗菌藥物根據(jù)藥品規(guī)格和西林瓶體積，選擇的溶媒量有所不同。調(diào)配時(shí)一般選擇30 mL直孔一次性使用溶藥注射器。除鹽酸萬(wàn)古霉素進(jìn)行預(yù)溶外，其余藥品直接進(jìn)行調(diào)配。根據(jù)每種藥品的溶解特性、西林瓶體積，同時(shí)兼顧實(shí)際工作和配制速度，確定每種藥品的正交試驗(yàn)的因素和水平。本試驗(yàn)以溶媒體積（A）、溶藥針類型（B）、預(yù)溶后靜置放置時(shí)間（C）、振蕩時(shí)間（D）4個(gè)因素對(duì)上述難溶性抗菌藥物調(diào)配后殘留量的影響進(jìn)行考察，每個(gè)因素確定兩個(gè)水平，以西林瓶?jī)?nèi)藥物殘留量作為考察指標(biāo)。選用L8（24）正交表進(jìn)行試驗(yàn)，因素水平表見表2。

表2 正交試驗(yàn)因素水平Tab 2 Factor and level of orthogonal test

2.5 正交試驗(yàn)調(diào)配流程

每個(gè)品種、批號(hào)與測(cè)定平均裝量時(shí)相同的藥品各取24支，按隨機(jī)數(shù)字表法平均分入8個(gè)試驗(yàn)方案，1號(hào)-A1B1C1D1、2號(hào)-A1B1C1D2、3號(hào)-A1B2C2D1、4號(hào)-A1B2C2D2、5號(hào)-A2B1C2D1、6號(hào)-A2B1C2D2、7號(hào)A2B2C1D1、8號(hào)A2B2C1D2。每個(gè)試驗(yàn)方案下由3名操作人員平行進(jìn)行調(diào)配。調(diào)配過(guò)程與日常調(diào)配過(guò)程相同，其中預(yù)溶后靜置放置前將西林瓶上下顛倒2次。具體調(diào)配流程見表3。收集各組西林瓶，計(jì)算調(diào)配殘留量，方法同“2.3”項(xiàng)下。

表3 正交試驗(yàn)混合調(diào)配流程Tab 3 Admixing process of orthogonal test

2.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

將正交試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)用SPSS 19.0軟件，計(jì)量資料以±s表示，采用方差分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 平均裝量和殘留量限度、達(dá)標(biāo)率

藥品的平均裝量和殘留量限度、達(dá)標(biāo)率結(jié)果見表4。

表4 平均裝量和殘留量限度、達(dá)標(biāo)率Tab 4 Average capacity，residue limit and proportion

3.2 正交試驗(yàn)結(jié)果分析

3.2.1 直觀分析 正交試驗(yàn)結(jié)果和SPSS軟件直觀分析結(jié)果見表5。比較各藥品各個(gè)因素的極差可知，溶藥針類型對(duì)試驗(yàn)結(jié)果影響最小，振蕩時(shí)間對(duì)試驗(yàn)結(jié)果影響最大。亞胺培南西司他丁鈉調(diào)配后殘留量最小的方案是A2B2C1D2，即采用10 mL溶媒，側(cè)孔溶藥針，加入溶媒后放在振蕩器上振蕩1 min后稀釋調(diào)配。頭孢他啶、鹽酸萬(wàn)古霉素調(diào)配后殘留量最小的方案是A2B1C2D2，即采用10 mL溶媒，直孔溶藥針，加入溶媒靜置放置2 min，再在振蕩器上振蕩1 min后稀釋調(diào)配；頭孢曲松鈉調(diào)配后殘留量最小的方案是A2B1C1D2，即采用10 mL溶媒，直孔溶藥針，加入溶媒后放在振蕩器上振蕩1 min后稀釋調(diào)配。

表5 L8 (24)正交試驗(yàn)結(jié)果Tab 5 L8 (24) orthogonal test

3.2.2 方差分析 由表6方差分析結(jié)果可知，4個(gè)藥品的溶藥針類型的離均差平方和均最小，是4個(gè)因素中的誤差項(xiàng)。對(duì)于亞胺培南西司他丁鈉、頭孢他啶和頭孢曲松鈉，溶媒體積和振蕩時(shí)間為關(guān)鍵因子，預(yù)溶后靜置放置時(shí)間為重要因子，溶藥針類型為次要因子；對(duì)于鹽酸萬(wàn)古霉素，預(yù)溶后靜置放置時(shí)間和振蕩時(shí)間為關(guān)鍵因子，溶媒體積為重要因子，溶藥針類型為次要因子。

表6 方差分析表Tab 6 Analysis of variance

3.3 驗(yàn)證試驗(yàn)

根據(jù)結(jié)果，本院PIVAS采用10 mL溶媒，側(cè)孔針頭，加入溶媒后放在振蕩器上振蕩1 min后稀釋的方式進(jìn)行調(diào)配。采用此種調(diào)配方式讓“調(diào)配殘留量和調(diào)配殘留達(dá)標(biāo)率的測(cè)定”項(xiàng)的10名混合調(diào)配人員再次進(jìn)行調(diào)配，亞胺培南西司他丁鈉、頭孢他啶、頭孢曲松鈉和鹽酸萬(wàn)古霉素的調(diào)配達(dá)標(biāo)率分別由40%、46%、24%、40%提高至84%、86%、80%和88%。

4 討論

4.1 溶藥針類型的影響

側(cè)孔針頭在抽取最后留在西林瓶瓶口的藥液時(shí)，針頭的孔可以盡可能地與藥液平齊，避免藥液殘留過(guò)多[9-10]；而直孔針頭可使溶媒快速而直接沖擊到底部較為緊實(shí)的粉末，加快溶解速度并使溶解更為完全。本次試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)溶藥針類型對(duì)調(diào)配后的殘留量影響不大，但為了避免藥品溶解時(shí)進(jìn)入膠塞和藥液中的微粒，推薦采用側(cè)孔針進(jìn)行溶解。

4.2 殘留量超標(biāo)原因及改進(jìn)方法

本次研究發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致本院藥品調(diào)配殘留量達(dá)標(biāo)率低的原因如下[11-12]：①對(duì)于抗菌藥物，由于其藥品性質(zhì)和干燥方式導(dǎo)致遇溶媒易結(jié)塊并沉降于西林瓶底，難以完全溶解；②調(diào)配人員責(zé)任意識(shí)薄弱，片面追求速度而忽視質(zhì)量，出現(xiàn)不規(guī)范操作的現(xiàn)象，如溶媒量加入不夠、振搖溶解不充分、西林瓶頸部殘留液未抽干凈；③操作方法不當(dāng)，如抽藥手法及角度不當(dāng)、加入溶媒方式不當(dāng)導(dǎo)致泡沫太多。

責(zé)任意識(shí)、質(zhì)量意識(shí)、專業(yè)素養(yǎng)以及調(diào)配操作手法是影響藥品調(diào)配殘留量達(dá)標(biāo)率的最主要因素。為確保在實(shí)際調(diào)配工作按照優(yōu)化的方法進(jìn)行，需要在PIVAS工作中完善和規(guī)范：①采取定期培訓(xùn)和分層次的培訓(xùn)模式，規(guī)范工作人員的操作，尤其對(duì)于殘留量較大的調(diào)配人員要持續(xù)重點(diǎn)關(guān)注和樣品抽查[13]；②加強(qiáng)崗位培訓(xùn)和敬業(yè)精神培訓(xùn)，增強(qiáng)責(zé)任心和質(zhì)量教育；③加強(qiáng)設(shè)備設(shè)施的維護(hù)和保養(yǎng)，確保適宜的調(diào)配環(huán)境；④持續(xù)不斷地進(jìn)行PDCA循環(huán)，探索有效和合理的調(diào)配方法。

4.3 小結(jié)

本院PIVAS已建立抗菌藥物調(diào)配方法標(biāo)準(zhǔn)作業(yè)程序（SOP），該方法可作為部分難溶性藥物的調(diào)配規(guī)范，為其他醫(yī)院及部門提供參考，促進(jìn)調(diào)配人員更快、更好地掌握標(biāo)準(zhǔn)配制方法。PIVAS工作人員應(yīng)該以高度的責(zé)任意識(shí)和熟練、規(guī)范的調(diào)配操作手法，減少藥品調(diào)配過(guò)程中出現(xiàn)的劑量誤差，保證藥物治療的安全性和有效性，從而確?；颊叩挠盟幇踩?/p>