骨靶向藥物雙膦酸鹽和地舒單抗治療實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移的研究進(jìn)展

鐘紅，鄧慧遠(yuǎn)，周義錄，孔文強(qiáng)，宋碧輝（自貢市第一人民醫(yī)院藥劑科，四川 自貢 643000）

骨轉(zhuǎn)移是晚期實(shí)體瘤患者的并發(fā)癥[1]，常見于前列腺癌（85%）、乳腺癌（70%）、肺癌（40%）、腎癌（40%）[2]等，可致病理性骨折、脊髓壓迫、骨痛、骨放療等骨相關(guān)事件（SREs）。乳腺癌骨轉(zhuǎn)移1年內(nèi)，發(fā)生骨折、高鈣血癥、脊髓壓迫的患者比例分別為49%、12%和4%[3]，前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者經(jīng)歷骨痛、骨折、脊髓壓迫的比例分別為33%、25%和8%[4]，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和生存時(shí)間[5]。美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）[6]、歐洲腫瘤醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)（ESMO）[7]、美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）[8]、中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）[9]指南指出，晚期實(shí)體瘤患者若發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，在系統(tǒng)性抗腫瘤治療基礎(chǔ)上，為預(yù)防SREs的發(fā)生，可進(jìn)行外科手術(shù)或姑息性放療，并考慮使用骨靶向藥物。骨轉(zhuǎn)移治療的目標(biāo)是改善或緩解癥狀，預(yù)防或延緩SREs發(fā)生，提高患者生活質(zhì)量或延長(zhǎng)生存時(shí)間。骨靶向藥物主要包括雙膦酸鹽（bisphosphonates，BPs）和地舒單抗。迄今為止，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了帕米膦酸、唑來(lái)膦酸和地舒單抗用于降低晚期實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移患者SREs的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，見表1。2019年5月，地舒單抗在中國(guó)獲批上市，用于骨巨細(xì)胞瘤的治療，2020年11月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)地舒單抗用于預(yù)防實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移和多發(fā)性骨髓瘤引起的SREs。然而，在實(shí)體瘤伴骨轉(zhuǎn)移的治療中，骨靶向藥物的選擇和用藥方案仍不明確。本文就BPs與地舒單抗的作用機(jī)制及其在晚期實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移中的臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述。

表1 FDA批準(zhǔn)用于降低SREs風(fēng)險(xiǎn)的藥物Tab 1 FDA-approved drugs for reducing the risk of skeletal-related events

1 作用機(jī)制

1.1 雙膦酸鹽

骨組織特殊的微環(huán)境有助于實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移的形成，腫瘤細(xì)胞經(jīng)過(guò)血液循環(huán)、侵襲、黏附等過(guò)程定植于骨組織，骨組織中成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞為腫瘤細(xì)胞的播種提供了肥沃的土壤[10]，促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的增殖，破壞了由破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨平衡，最終引起溶骨反應(yīng)或成骨細(xì)胞損傷致骨形成減少[11]。BPs是焦磷酸鹽分子的穩(wěn)定類似物，以P-C-P基團(tuán)取代焦磷酸鹽中的P-O-P基團(tuán)，在體內(nèi)不易被酶水解。BPs能緊密地吸附在羥磷灰石的表面，被破骨細(xì)胞吸收并干擾其特定的生化過(guò)程，抑制破骨細(xì)胞活性，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的凋亡，阻斷破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨質(zhì)破壞[12]。

當(dāng)P-C-P結(jié)構(gòu)的R1側(cè)鏈?zhǔn)橇u基時(shí)，可以增加藥物與骨的結(jié)合力；R2側(cè)鏈則決定藥物作用強(qiáng)度，其含有氮原子，可顯著增加BPs活性[13]。按R2側(cè)鏈?zhǔn)欠窈械?，分為含氮BPs和不含氮BPs，含氮BPs（如帕米膦酸、伊班膦酸、唑來(lái)膦酸等）抑制甲羥戊酸途徑關(guān)鍵酶（法尼基焦磷酸合成酶）的合成，導(dǎo)致破骨細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)破壞，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡，不含氮BPs（如依替膦酸、氯膦酸）作用機(jī)制不同，通過(guò)破骨細(xì)胞代謝形成類似三磷酸腺苷的有毒物質(zhì)，最終導(dǎo)致破骨細(xì)胞活性降低[13]。有研究顯示，含氮BPs還具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)其凋亡、抑制腫瘤血管形成、提高機(jī)體免疫等直接抗腫瘤作用[14]。

按照BPs上市時(shí)間和作用強(qiáng)度，可將BPs分為三代。第一代BPs包括依替膦酸、氯膦酸，第二代BPs包括帕米膦酸、阿侖膦酸，第三代包括利塞膦酸、伊班膦酸、唑來(lái)膦酸。第三代BPs作用強(qiáng)度是第一代BPs的1000～100 000倍[15]。體外研究結(jié)果表明，唑來(lái)膦酸是作用最強(qiáng)的BPs[16]。唑來(lái)膦酸為含氮的雜環(huán)BPs，分子中有一個(gè)咪唑環(huán)側(cè)鏈，咪唑環(huán)中含有兩個(gè)位置至關(guān)重要的氮原子，使其活性明顯強(qiáng)于其他含氮BPs。雖然不同BPs作用強(qiáng)度有差異，但由于劑量強(qiáng)度、給藥途徑、劑量密度以及療程的不一致，作用強(qiáng)度的差別往往被弱化[15]。BPs因極性高，口服吸收差，生物利用度低，必須空腹服藥。BPs主要經(jīng)腎排泄，在骨組織中半衰期較長(zhǎng)，可以嵌入骨骼中持續(xù)很長(zhǎng)一段時(shí)間，在人體內(nèi)可滯留數(shù)年之久[17]。

1.2 地舒單抗

核因子κB受體活化因子/核因子κB受體活化因子配體/骨保護(hù)素（RANK/RANKL/OPG）信號(hào)通路是調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞分化、活化及功能的關(guān)鍵信號(hào)通路[18]，OPG是一種可以保護(hù)骨骼免受破骨細(xì)胞對(duì)骨質(zhì)溶解的物質(zhì)，RANKL主要由成骨細(xì)胞和骨基質(zhì)細(xì)胞分泌，是RANK的配體，通過(guò)與破骨細(xì)胞上的受體RANK結(jié)合，促進(jìn)破骨細(xì)胞前體細(xì)胞分化成熟。地舒單抗是一種靶向RANKL的單克隆抗體，其與RANKL結(jié)合，阻止激活破骨細(xì)胞表面的受體RANK，抑制破骨細(xì)胞的形成及存活，從而降低骨吸收，發(fā)揮抗骨轉(zhuǎn)移作用[19]。由于RANK還表達(dá)于乳腺癌、前列腺癌等腫瘤細(xì)胞上，地舒單抗可以與腫瘤細(xì)胞上的RANK受體結(jié)合，抑制腫瘤的發(fā)生與轉(zhuǎn)移，具有直接殺傷腫瘤細(xì)胞的作用[20]。此外，地舒單抗與抗腫瘤免疫治療具有協(xié)同作用[21]。

針對(duì)不同的適應(yīng)證，地舒單抗用量有所差異，用于骨質(zhì)疏松癥的推薦劑量為60 mg，每6個(gè)月皮下注射一次；用于骨巨細(xì)胞瘤或腫瘤所致高鈣血癥推薦劑量為120 mg，每4周一次，治療第1個(gè)月的第8日和第15日分別額外給予120 mg；用于實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移推薦劑量為120 mg，每4周一次[22]。

2 在實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用

2.1 乳腺癌骨轉(zhuǎn)移

NCCN 2021.V1版乳腺癌診療指南[8]指出，如發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，患者預(yù)期生存期超過(guò)3個(gè)月，腎功能允許的情況下，應(yīng)在化療和激素治療的基礎(chǔ)上加用地舒單抗、唑來(lái)膦酸或帕米膦酸。CSCO指南[9]推薦雙膦酸鹽及地舒單抗均可用于乳腺癌骨轉(zhuǎn)移。一項(xiàng)關(guān)于BPs對(duì)比安慰劑治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的meta分析[23]顯示，雙膦酸鹽降低了14%的SREs發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（HR＝0.86，95%CI0.78～0.95，P＝0.003），但未改善患者總生存期（OS）（HR＝1.01，95%CI0.91～1.11，P＝0.85）；其中，唑來(lái)膦酸4 mg iv q4 w降低了41%的SREs發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（HR＝0.59，95%CI0.43～0.82，P＝0.0018），其次是帕米膦酸90 mg iv q4 w（HR＝0.78，95%CI0.69～0.88，P＝0.0043）、伊班膦酸6 mg iv q4 w（HR＝0.80，95%CI0.67～0.96，P＝0.014）、氯膦酸1600 mg po qd（HR＝0.82，95%CI0.71～0.96，P＝0.011）、伊班膦酸50 mg po qd（HR＝0.86，95%CI0.73～1.02，P＝0.011）、帕米膦酸300 mg po qd（HR＝0.86，95%CI0.70～1.05，P＝0.14）。

與唑來(lái)膦酸4 mg iv q4 w相比，地舒單抗120 mg ih q4 w首次SREs發(fā)生時(shí)間延長(zhǎng)了18%（HR＝0.82，95%CI0.71～0.95，P＝0.01，優(yōu)效），多次SREs風(fēng)險(xiǎn)降低了23%（HR＝0.77，95%CI0.66～0.89，P＝0.001），中重度疼痛的出現(xiàn)延長(zhǎng)了3.9個(gè)月。在安全性方面，唑來(lái)膦酸更易發(fā)生腎毒性及急性相反應(yīng)，地舒單抗更易發(fā)生低鈣血癥[24]。

唑來(lái)膦酸4 mg通常每4周給予乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者，而最新薈萃分析表明，唑來(lái)膦酸每12周與每4周給藥的SREs發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相似（HR＝1.05，95%CI0.88～1.25，P＝0.64），但具有減少肌酐升高發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的趨勢(shì)（HR＝0.41，95%CI0.15～1.16，P＝0.09）[25]，結(jié)果支持延長(zhǎng)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者唑來(lái)膦酸的給藥間隔，但該研究沒(méi)有亞組分析進(jìn)一步明確唑來(lái)膦酸每4周或每12周給藥的獲益人群。帕米膦酸和地舒單抗用于乳腺癌骨轉(zhuǎn)移延長(zhǎng)給藥間隔的臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行中（NCT02051218）。2017年ASCO指南[26]更新推薦唑來(lái)膦酸用于乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的給藥頻率為每12周或每3～4周，2020年ESMO指南[7]推薦唑來(lái)膦酸用于乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的劑量為4 mg，每4周給藥一次，3～6個(gè)月后，給藥頻率可延長(zhǎng)為每12周一次。地舒單抗推薦劑量為120 mg皮下注射，每4周一次。從成本-效益分析看，相對(duì)于每3個(gè)月唑來(lái)膦酸治療，地舒單抗治療每避免1個(gè)SRE，治療成本增加162 918～347 655美元，每3個(gè)月唑來(lái)膦酸的成本效益優(yōu)于每月地舒單抗[27]。因此，每3個(gè)月應(yīng)用唑來(lái)膦酸相對(duì)于每月一次應(yīng)用地舒單抗是更經(jīng)濟(jì)的一種選擇。

2.2 前列腺癌骨轉(zhuǎn)移

2020年，加拿大安大略癌癥治療中心（CCO）及ASCO發(fā)布了前列腺癌骨健康指南[28]，對(duì)于去勢(shì)抵抗性前列腺癌（CRPC）骨轉(zhuǎn)移患者，建議使用唑來(lái)膦酸或地舒單抗預(yù)防或延緩SREs。2020年CSCO前列腺癌診療指南[29]推薦CRPC骨轉(zhuǎn)移患者使用BPs或地舒單抗預(yù)防或推遲SREs。研究表明帕米膦酸二鈉用于CRPC骨轉(zhuǎn)移患者，并沒(méi)有降低SREs發(fā)生率[30]。對(duì)于初治或激素治療有效的CRPC骨轉(zhuǎn)移患者，口服氯膦酸二鈉2080 mg·d－1，共計(jì)3年，中位隨訪59個(gè)月，結(jié)果顯示氯膦酸二鈉較安慰劑具有延長(zhǎng)無(wú)癥狀性骨病灶進(jìn)展時(shí)間（HR＝0.79，95%CI0.61～1.02，P＝0.066）和OS（HR＝0.80，95%CI0.62～1.03，P＝0.082）的趨勢(shì)，但也常因胃腸道不良反應(yīng)及乳酸脫氫酶升高而調(diào)整劑量[31]。隨著中位隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)，OS優(yōu)勢(shì)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR＝0.77，95%CI0.60～0.98，P＝0.032）[32]。臨床研究[33]顯示，唑來(lái)膦酸用于去勢(shì)敏感性前列腺癌（CSPC）骨轉(zhuǎn)移并不能降低SRE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，目前沒(méi)有證據(jù)支持骨靶向藥物用于CSPC骨轉(zhuǎn)移患者的防治。一項(xiàng)臨床研究[34]對(duì)比了唑來(lái)膦酸與地舒單抗預(yù)防CRPC骨轉(zhuǎn)移患者發(fā)生SREs的作用，該研究納入1904名CRPC骨轉(zhuǎn)移患者，結(jié)果顯示地舒單抗相較于唑來(lái)膦酸推遲了首次SREs的發(fā)生時(shí)間（20.7個(gè)月vs17.1個(gè)月，P＝0.008），但均未改善患者OS。雖然地舒單抗相較于唑來(lái)膦酸延緩SREs發(fā)生更有優(yōu)勢(shì)，但唑來(lái)膦酸是一種更具成本-效益的選擇[35]。對(duì)于CRPC骨轉(zhuǎn)移患者，唑來(lái)膦酸和地舒單抗延長(zhǎng)給藥間隔的現(xiàn)有證據(jù)不足，相關(guān)臨床研究正在進(jìn)行中（NCT02721433，NCT02051218）。

2.3 其他實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移

雙膦酸鹽用于除乳腺癌、前列腺癌之外的實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移的治療多見于唑來(lái)膦酸的研究報(bào)道。臨床研究[36]發(fā)現(xiàn)，相較于安慰劑，唑來(lái)膦酸能推遲非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移患者SREs首次發(fā)生時(shí)間（236 dvs155 d，P＝0.009），降低31%的SREs發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（HR＝0.69，P＝0.003）。一項(xiàng)對(duì)比唑來(lái)膦酸和地舒單抗療效的研究[37]，納入1776名實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移患者（排除乳腺癌和前列腺癌），其中肺癌患者811名，研究結(jié)果表明地舒單抗療效不劣于唑來(lái)膦酸，可延長(zhǎng)首次SREs發(fā)生時(shí)間的趨勢(shì)（20.6個(gè)月vs16.3個(gè)月，P＝0.06），降低SREs發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（HR＝0.84，95%CI0.71～0.98，P＝0.007，非劣效性），兩組患者OS相似。在肺癌骨轉(zhuǎn)移亞組中，地舒單抗較唑來(lái)膦酸延長(zhǎng)1.2個(gè)月OS，降低20%死亡風(fēng)險(xiǎn)。非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移患者使用地舒單抗中位OS較唑來(lái)膦酸延長(zhǎng)1.5個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低1.5個(gè)月[38]。

基于唑來(lái)膦酸的相關(guān)研究結(jié)果，肺癌[39]、腎癌[40]、結(jié)直腸癌[41]骨轉(zhuǎn)移等專家共識(shí)推薦第一代、第二代、第三代BPs均可用于預(yù)防或延緩SREs。由于作用強(qiáng)度的差異，第一、二代BPs推薦給藥劑量較大，如氯膦酸鹽片劑口服1600 mg·d－1，帕米膦酸鹽90 mg，每3～4周靜脈給藥一次；第三代BPs只需較小劑量即可發(fā)揮作用，如唑來(lái)膦酸4 mg，每3～4周靜脈給藥一次。

2.4 用藥時(shí)間及停藥指征

指南推薦一旦確診骨轉(zhuǎn)移則立刻開始使用雙膦酸鹽或地舒單抗，延緩或預(yù)防SREs發(fā)生，直至患者情況惡化[7]。但對(duì)于治療的最佳維持時(shí)間缺少明確的標(biāo)準(zhǔn)，僅建議治療滿2年后可停用唑來(lái)膦酸，或減少輸注頻率（如每12周一次），適用于骨轉(zhuǎn)移不具有侵襲性，且通過(guò)系統(tǒng)抗腫瘤治療獲得良好控制的患者[7]。對(duì)骨轉(zhuǎn)移進(jìn)展的腫瘤患者，則推薦持續(xù)治療。

2.5 不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)

雙膦酸鹽和地舒單抗耐受性良好，常見的不良包括急性相反應(yīng)、腎毒性、低鈣血癥及頜骨壞死（ONJ）。地舒單抗更易發(fā)生低鈣血癥（9.6%vs5.0%），唑來(lái)膦酸更易發(fā)生急性相反應(yīng)（20.2%vs8.7%）及腎毒性（11.8%vs9.2%），地舒單抗與唑來(lái)膦酸下頜骨壞死發(fā)生率相似（1.8%vs1.3%）[42]。

雙膦酸鹽主要經(jīng)腎臟排泄，地舒單抗通過(guò)非特異性網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)代謝。使用骨靶向藥物前后應(yīng)監(jiān)測(cè)患者腎功能和電解質(zhì)水平，重點(diǎn)關(guān)注血肌酐、血清鈣、血清鎂等指標(biāo)。當(dāng)肌酐清除率在30～60 mL·min－1，唑來(lái)膦酸需要調(diào)整劑量，肌酐清除率＜30 mL·min－1時(shí)，不建議使用唑來(lái)膦酸，推薦使用地舒單抗。使用骨靶向藥物期間要注意鈣和維生素D的補(bǔ)充，建議骨轉(zhuǎn)移癌癥患者攝入鈣1000～1200 mg·d－1和維生素D 800～1200 IU·d－1[7]。2020年8月，英國(guó)警告60 mg地舒單抗停用或延遲治療后有可能導(dǎo)致多發(fā)性椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)。因此，如果停用地舒單抗超過(guò)6個(gè)月，建議使用BPs（如唑來(lái)膦酸）抑制反彈性骨溶解。

拔牙、牙周疾病及口腔感染是ONJ發(fā)生的危險(xiǎn)因素，雖然頜骨壞死發(fā)生比較少見，但仍推薦常規(guī)進(jìn)行牙護(hù)理，保持口腔衛(wèi)生。一旦開始骨靶向藥物治療，應(yīng)盡量避免侵入性口腔操作，如果必須進(jìn)行牙科手術(shù)，術(shù)后應(yīng)暫停骨靶向藥物2個(gè)月后再重新使用[43]。

3 小結(jié)和展望

綜上所述，骨靶向藥物BPs和地舒單抗用于實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移可減少或延緩SREs的發(fā)生。國(guó)內(nèi)外腫瘤相關(guān)診療指南均推薦BPs和地舒單抗用于乳腺癌、前列腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌等實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移SREs的防治，唑來(lái)膦酸是適應(yīng)證最廣、臨床療效最強(qiáng)的BPs。關(guān)于骨靶向藥物的選擇，應(yīng)綜合考慮臨床療效、安全性、使用便利性及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)等。與BPs相比，地舒單抗顯著推遲了乳腺癌及前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者SREs的發(fā)生（P＜0.05），對(duì)于其他實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移，地舒單抗療效不劣于唑來(lái)膦酸，有延緩SREs發(fā)生的趨勢(shì)。BPs更易發(fā)生急性相反應(yīng)及腎毒性，地舒單抗更易發(fā)生低鈣血癥，其余不良反應(yīng)相當(dāng)。現(xiàn)有證據(jù)支持唑來(lái)膦酸可延長(zhǎng)至每12周給藥一次，但其余BPs和地舒單抗延長(zhǎng)給藥間隔的證據(jù)不足。唑來(lái)膦酸較地舒單抗更具有成本效益，且各種BPs已進(jìn)入2020版國(guó)家醫(yī)保目錄。現(xiàn)有研究報(bào)道骨靶向藥物用藥持續(xù)時(shí)間多見于2年以內(nèi)，隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，ONJ的發(fā)生率增加，是否需要延長(zhǎng)使用時(shí)間依據(jù)患者安全性和臨床獲益情況而定，最佳持續(xù)治療時(shí)間仍需更多臨床研究進(jìn)行論證。