連花清瘟制劑臨床用藥安全的系統(tǒng)性評(píng)價(jià)

孫偉　楊曉宇　周璇　姚云瑾　黃繼漢　徐作軍

摘要 目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)連花清瘟制劑的臨床用藥安全。方法：在中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CJFD）、MEDLINE、EMbase中檢索文獻(xiàn)，檢索時(shí)限設(shè)定為2005年1月至2020年7月，檢索收錄在上述數(shù)據(jù)庫(kù)中與連花清瘟膠囊和連花清瘟顆粒隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)相關(guān)的文獻(xiàn)。結(jié)果：檢索發(fā)現(xiàn)臨床對(duì)照試驗(yàn)相關(guān)文獻(xiàn)共128篇，其中連花清瘟制劑組8 411例，對(duì)照組8 031例。連花清瘟制劑組有349例不良反應(yīng)，發(fā)生率為4.1%;對(duì)照組有443例不良反應(yīng)，發(fā)生率為5.5%。連花清瘟制劑組與對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率的相對(duì)危險(xiǎn)度為（RR=0.76，95%CI為0.68～0.86，P<0.05）。連花清瘟制劑的不良發(fā)生率低于對(duì)照組。在亞組分析中，單用連花清瘟制劑亞組分析（RR=0.73，95%CI為0.59～0.91，P<0.05），連花清瘟制劑與其他聯(lián)用亞組分析（RR=0.77，95%CI為0.66～0.91，P<0.05），連花清瘟膠囊亞組分析（RR=0.81，95%CI為0.70～0.94，P<0.05），連花清瘟顆粒亞組分析（RR=0.63，95%CI為0.49～0.82，P<0.05）。連花清瘟膠囊與連花清瘟顆粒的不良反應(yīng)發(fā)生率要低于其他對(duì)照組。結(jié)論：在不同疾病的臨床用藥過程中，連花清瘟制劑的不良反應(yīng)發(fā)生率要明顯低于對(duì)照組。

關(guān)鍵詞 連花清瘟膠囊;連花清瘟顆粒;臨床用藥;對(duì)照試驗(yàn);系統(tǒng)評(píng)價(jià)

Abstract Objective：To systematically evaluate the safety of Lianhuaqingwen preparations in clinical practice.Methods：We searched the Chinese Biomedical Literature Database（CBM），the Chinese Journal Full-text Database（CJFD），MEDLINE，Embase，to collect clinical literature about the randomized controlled clinical trials（RCT） of Lianhuaqingwen Capsules and Lianhuaqingwen Granules，the search time limit was set from January 2005 to July 2020.Results：The research found 128 RCTs，8411 cases in Lianhuaqingwen preparation group and 8031 cases in control group.349 cases（4.1%） in the Lianhuaqingwen preparation group，versus 443 cases（5.5%） in control group showed adverse reactions.The relative risk of adverse reaction rate between the Lianhuaqingwen preparation group and the control group was [RR=0.76，95%CI（0.68 to 0.86），P<0.05].This showed that the adverse incidence of Lianhuaqingwen preparation is lower than that of the control group.Subgroup analysis of Lianhuaqingwen preparations alone [RR=0.73，95%CI（0.59 to 0.91），P<0.05]，combined use of Lianhuaqingwen preparations [RR=0.77，95%CI（0.66 to 0.91），P<0.05]，Lianhuaqingwen Capsules [RR=0.81，95%CI（0.49 to 0.82），P<0.05]，Lianhuaqingwen Granules [RR=0.63，95%CI（0.49 to 0.82），P<0.05].It was suggested that the incidence of adverse reactions of Lianhuaqingwen Capsules and Lianhuaqingwen Granules were lower than that of other control groups.Conclusion：In the clinical medication process of different diseases，the incidence of adverse reactions of Lianhuaqingwen preparation is significantly lower than that of the control group.

Keywords Lianhuaqingwen Capsules; Lianhuaqingwen Granules; Clinical medication; Controlled trials; Systematic evaluation

中圖分類號(hào)：R28文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.18.012

連花清瘟制劑由多種中藥單體成分構(gòu)成的中成藥，具體包括連翹、金銀花、炙麻黃、綿馬貫眾、板藍(lán)根、石膏、薄荷腦、廣藿香、紅景天、魚腥草、大黃、炒苦杏仁、甘草等。連花清瘟制劑的研發(fā)主要依據(jù)了葉天士論述的溫病衛(wèi)、氣、營(yíng)、血疾病證候的傳變規(guī)律，同時(shí)與“三維立體網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)”提出的絡(luò)脈空間位置概念相結(jié)合，精心研制的以治療流感為主的中藥復(fù)方制劑。其本身符合外感溫?zé)岵≈胁⌒斑^程的病理機(jī)制與治療，對(duì)人體有良好的清瘟解毒、宣肺泄熱等功效。

2013年王艷勛等[1]針對(duì)2003年1—5月的發(fā)表的連花清瘟制劑文獻(xiàn)進(jìn)行了以臨床用藥安全性為主要評(píng)價(jià)結(jié)局的系統(tǒng)評(píng)價(jià)分析，研究共納入了40篇連花清瘟制劑文獻(xiàn)，研究結(jié)果顯示連花清瘟制劑的不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)，其不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于其他對(duì)照組。鑒于該研究已經(jīng)過去8年，在最近的8年期間又發(fā)表了大量連花清瘟制劑文獻(xiàn)，本課題組決定有必要在前一次文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上再一次進(jìn)行安全性系統(tǒng)評(píng)價(jià)，進(jìn)一步明確連花清瘟制劑的臨床用藥安全。因此，在這次的系統(tǒng)評(píng)價(jià)過程中，利用數(shù)據(jù)庫(kù)收集了關(guān)于連花清瘟膠囊和連花清瘟顆粒臨床用藥安全相關(guān)的所有文獻(xiàn);采用系統(tǒng)綜述和Meta分析的方法，對(duì)連花清瘟制劑的臨床用藥安全進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，為將來全面開展臨床用藥指導(dǎo)奠定理論基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 在中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CJFD）中，以連花清瘟膠囊和連花清瘟顆粒為檢索詞;在MEDLINE、EMbase數(shù)據(jù)庫(kù)中以Lianhuaqingwen Capsule，Lianhuaqingwen Granules為檢索詞;檢索從2005年1月至2020年7月之間收錄的與連花清瘟制劑臨床用藥安全相關(guān)的全部文獻(xiàn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 無論是否隨機(jī)與是否采用盲法，將臨床對(duì)照試驗(yàn)作為研究類型，語(yǔ)種為英文、中文。

1.2.2 研究對(duì)象 文獻(xiàn)中提及的單獨(dú)使用“連花清瘟膠囊”或“連花清瘟顆?！敝苿?，以及連花清瘟制劑聯(lián)合使用了其他治療藥物的患者作為系統(tǒng)評(píng)價(jià)的研究對(duì)象，其中疾病不限。

1.2.3 干預(yù)措施 單獨(dú)使用連花清瘟膠囊、連花清瘟顆粒或連花清瘟制劑與其他治療藥物聯(lián)用對(duì)疾病進(jìn)行的干預(yù)藥物（劑量、療程不限）。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）與基礎(chǔ)研究、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)相關(guān)的文獻(xiàn)。2）系統(tǒng)綜述、Meta分析等臨床評(píng)論性文獻(xiàn)。3）重復(fù)使用的文獻(xiàn)或臨床數(shù)據(jù)有重疊的相關(guān)文獻(xiàn)。4）包括個(gè)案報(bào)道在內(nèi)的臨床數(shù)據(jù)信息不足、太少、利用價(jià)值不高的文獻(xiàn)。5）缺乏臨床對(duì)照的相關(guān)臨床文獻(xiàn)。6）缺乏臨床用藥安全評(píng)價(jià)的相關(guān)文獻(xiàn)。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 2位研究者各自進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)（參照Cochrane Handbook 5.0.2手冊(cè)），完成后交叉核對(duì)，如有不一致，通過雙方討論或請(qǐng)第三位研究者協(xié)助判定。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)主要對(duì)偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，具體包括隨機(jī)分配、分配隱藏、盲法、數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果及其他偏倚來源6個(gè)方面。對(duì)每個(gè)條目依據(jù)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估準(zhǔn)則做出“低風(fēng)險(xiǎn)偏倚”“高風(fēng)險(xiǎn)偏倚”和“不清楚”的判定結(jié)果。

1.5 資料提取 兩位評(píng)價(jià)員各自對(duì)所獲得的文獻(xiàn)題目和摘要進(jìn)行閱讀，閱讀后排除與研究類型不符合的文獻(xiàn)，并對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行通篇閱讀，其目的要確定真正符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)納入系統(tǒng)評(píng)價(jià)的對(duì)象。兩位評(píng)價(jià)員若存在分歧，將第3位研究者介入其中，最終決定是否納入存在爭(zhēng)議的文獻(xiàn)。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析 采用Revman 5.3軟件對(duì)獲得的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）及其95%置信區(qū)間（95%CI）作為效應(yīng)量對(duì)本研究結(jié)局的計(jì)數(shù)資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。I2檢驗(yàn)對(duì)納入研究的臨床異質(zhì)性進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，I2<50%時(shí)考慮多個(gè)同類研究之間存在同質(zhì)性，用固定效應(yīng)模型對(duì)同質(zhì)性問題進(jìn)行分析;當(dāng)I2≥50%時(shí)，需要對(duì)異質(zhì)性產(chǎn)生的原因進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，如無法判斷異質(zhì)性的來源，但臨床、方法學(xué)質(zhì)量組間認(rèn)為雖然存在異質(zhì)性但需要進(jìn)行合并，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)其進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.7 亞組分析 1）按連花清瘟制劑是否聯(lián)用與其他治療進(jìn)行亞組分析。2）按連花清瘟膠囊和顆粒進(jìn)行亞組分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 利用文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索時(shí)，中文文獻(xiàn)有364篇、英文文獻(xiàn)有25篇。排除182基礎(chǔ)研究文獻(xiàn)，納入206篇臨床文獻(xiàn)。排除12篇無對(duì)照臨床試驗(yàn)或個(gè)案報(bào)道文獻(xiàn)，排除67篇無安全性評(píng)價(jià)文獻(xiàn)，最終納入對(duì)照臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)128篇（中文125篇，英文2篇）[2-129]。128篇文獻(xiàn)納入研究病例連花清瘟制劑組8 411例，對(duì)照組8 069例。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 本研究納入的128篇，其中28篇（21.9%）為低風(fēng)險(xiǎn)偏倚，文中具體描述了按隨機(jī)數(shù)表法隨機(jī)分組，100篇（78.1%）風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估為不清楚，文中提及“隨機(jī)”而未進(jìn)行詳細(xì)描述。納入128文獻(xiàn)未對(duì)分配方案隱藏、盲法進(jìn)行詳細(xì)描述，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估均為不清楚。針對(duì)結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性評(píng)價(jià)、選擇性報(bào)告研究結(jié)果、其他偏倚來源風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估均為低風(fēng)險(xiǎn)偏倚。

2.3 納入研究文獻(xiàn)的基本特征

2.3.1 文獻(xiàn)發(fā)表年份分析 納入文獻(xiàn)按照發(fā)表年份進(jìn)行劃分，2010年以前發(fā)表文獻(xiàn)較少，共發(fā)表11篇。2010年及以后發(fā)表文獻(xiàn)數(shù)量較多，每年發(fā)表10篇左右。見表1。

2.3.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 本研究納入的128篇，其中28篇（21.9%）為低風(fēng)險(xiǎn)偏倚，文中具體描述了按隨機(jī)數(shù)表法隨機(jī)分組，100篇（78.1%）風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估為不清楚，文中提及“隨機(jī)”而未進(jìn)行詳細(xì)描述。納入128文獻(xiàn)未對(duì)分配方案隱藏、盲法進(jìn)行詳細(xì)描述，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估均為不清楚。針對(duì)結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性評(píng)價(jià)、選擇性報(bào)告研究結(jié)果、其他偏倚來源風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估均為低風(fēng)險(xiǎn)偏倚。

2.3.3 文獻(xiàn)疾病分類結(jié)果 根據(jù)納入文獻(xiàn)提及的相關(guān)疾病進(jìn)行分類，主要是呼吸道疾病。其中流行性感冒的文獻(xiàn)48篇，上呼吸道感染的文獻(xiàn)29篇，肺炎文獻(xiàn)18篇，手足口病文獻(xiàn)11篇，皰疹文獻(xiàn)5篇。見表2。

2.3.4 文獻(xiàn)干預(yù)措施分類結(jié)果 以接受常規(guī)治療，未使用連花清瘟制劑的患者為對(duì)照。單用連花清瘟制劑的文獻(xiàn)共有62篇，連花清瘟制劑聯(lián)用其他藥物的文獻(xiàn)共有66篇。再按照連花清瘟制劑的劑型進(jìn)行劃分，與連花清瘟膠囊相關(guān)的文獻(xiàn)有92篇[2-93]，連花清瘟顆粒相關(guān)的文獻(xiàn)有36篇[94-129]。見表3。

2.3.5 文獻(xiàn)干預(yù)措施療程結(jié)果 按照干預(yù)措施使用療程分類，用藥3 d的文獻(xiàn)37篇，用藥療程大于3 d小于等于7 d的62篇文獻(xiàn)，用藥療程大于7 d小于等于10 d的11篇文獻(xiàn)，用藥療程大于10 d小于等于14 d的8篇文獻(xiàn)，用藥14 d以上的文獻(xiàn)5篇，有4篇文獻(xiàn)未提供用藥療程。見表4。

2.3.6 納入文獻(xiàn)樣本量情況 按照文獻(xiàn)按樣本量分類，連花清瘟制劑組樣本量1～20的文獻(xiàn)5篇，樣本量21～40的文獻(xiàn)42篇，樣本量41～60的文獻(xiàn)38篇，樣本量61～80的文獻(xiàn)20篇，樣本量81～100的文獻(xiàn)7篇，樣本量大于100的文獻(xiàn)共16篇;對(duì)照組樣本量1～20的文獻(xiàn)6篇，樣本量21～40的文獻(xiàn)42篇，樣本量41～60的文獻(xiàn)40篇，樣本量61～80的文獻(xiàn)20篇，樣本量81～100的文獻(xiàn)6篇，樣本量大于100的文獻(xiàn)共14篇。見表5。

2.4 安全性評(píng)價(jià)

2.4.1 總的不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 納入的128篇臨床文獻(xiàn)，連花清瘟制劑組8 411例，對(duì)照組8 031例。連花清瘟制劑組有349例不良反應(yīng)，發(fā)生率為4.1%，對(duì)照組有443例不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.5%。無異質(zhì)性的文獻(xiàn)有128篇（I2=21.0%，P值=0.1），所以采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。連花清瘟制劑組與對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率的分析結(jié)果顯示其相對(duì)危險(xiǎn)度為（RR=0.76，95%CI為0.66～0.86，P<0.05），在不良反應(yīng)發(fā)生率方面，連花清瘟制劑組要明顯低于臨床對(duì)照組。見圖2。

2.4.2 不良反應(yīng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)亞組分析結(jié)果

2.4.2.1 連花清瘟制劑單用與聯(lián)用亞組分析結(jié)果單用連花清瘟制劑文獻(xiàn)共納入62篇，其中連花清瘟制劑組4 566例，對(duì)照組4 295例。122例患者在連花清瘟制劑組中發(fā)生了不良反應(yīng)，發(fā)生率為2.7%;163例患者在對(duì)照組中發(fā)生了不良反應(yīng)，發(fā)生率為3.8%。分析結(jié)果顯示在連花清瘟制劑組與臨床對(duì)照組的比較中，不良反應(yīng)發(fā)生率的相對(duì)危險(xiǎn)度為（RR=0.73，95%CI為0.59～0.91，P<0.05）。在不良反應(yīng)發(fā)生率方面，連花清瘟制劑要明顯低于臨床對(duì)照組。聯(lián)用連花清瘟制劑文獻(xiàn)共納入66篇，聯(lián)用連花清瘟制劑組3 845例，對(duì)照組3 736例。聯(lián)用連花清瘟制劑組有227例不良反應(yīng)，發(fā)生率為5.9%，對(duì)照組有280例不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為7.5%。聯(lián)用連花清瘟制劑組與對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率的相對(duì)危險(xiǎn)度為（RR=0.77，95%CI為0.66～0.91，P<0.05）。聯(lián)用連花清瘟制劑組不良反應(yīng)發(fā)生率低于其他對(duì)照組。見圖3。

2.4.2.2 連花清瘟膠囊與顆粒制劑亞組分析結(jié)果連花清瘟膠囊文獻(xiàn)共納入92篇，連花清瘟膠囊組6 229例患者，對(duì)照組5 923例患者。261例患者在連花清瘟膠囊組中發(fā)生了不良反應(yīng)，發(fā)生率為4.2%;311例患者在對(duì)照組中發(fā)生了不良反應(yīng)，發(fā)生率為5.3%。在連花清瘟膠囊劑組與對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率的比較中，其相對(duì)危險(xiǎn)度（RR=0.81，95%CI為0.70～0.94，P<0.05）。亞組的分析結(jié)果顯示在不良反應(yīng)發(fā)生率方面，連花清瘟膠囊要低于其他臨床對(duì)照組。

連花清瘟顆粒文獻(xiàn)共納入36篇，連花清瘟顆粒組2 182例患者，對(duì)照組2 108例患者。有88例患者在連花清瘟顆粒組中發(fā)生了不良反應(yīng)，發(fā)生率為4.0%;有132例患者在對(duì)照組中發(fā)生了不良反應(yīng)，發(fā)生率為6.3%。在連花清瘟顆粒組與臨床對(duì)照組的比較中，不良反應(yīng)發(fā)生率的相對(duì)危險(xiǎn)度（RR=0.63，95%CI為0.49～0.82，P<0.05）。在不良反應(yīng)發(fā)生率方面，連花清瘟顆粒組要低于臨床對(duì)照組。

2.4.3 不良反應(yīng)的歸類評(píng)價(jià) 消化系統(tǒng)，皮膚和實(shí)驗(yàn)室檢查方面是連花清瘟制劑和對(duì)照組常見的不良反應(yīng)。見表6。

3 討論

隨著中醫(yī)藥事業(yè)的不斷發(fā)展，中醫(yī)藥多靶點(diǎn)的整體調(diào)節(jié)作用及獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)在臨床輔助治療中的功效日益明顯。連花清瘟制劑依據(jù)《溫病條辨》中的銀翹散和《傷寒論》中的麻杏石甘湯研發(fā)，具有清瘟解毒，宣肺泄熱的功效，在抑菌、抗病毒、抑制炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能等方面具有多重功效[129]。因此，在臨床中常通過連花清瘟制劑聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療呼吸道感染并開展臨床療效觀察試驗(yàn)，但缺少連花清瘟制劑在臨床應(yīng)用中系統(tǒng)的安全評(píng)價(jià)。

惡心、腹瀉、嘔吐等消化系統(tǒng)是連花清瘟制劑較常見的不良反應(yīng)，多涉及消化系統(tǒng)，皮膚和實(shí)驗(yàn)室檢查方面的不良反應(yīng)很少在臨床中見到。肝腎功能異常主要見于COVID-19的治療中，而肝腎功能異常均為該疾病的常見的不良事件，因而肝腎不良事件可能與該疾病有關(guān)，與干預(yù)措施無關(guān)，根據(jù)保守估計(jì)藥物的不良反應(yīng)的原則，因此本文獻(xiàn)也納入到本研究中分析。

首先在本系統(tǒng)性安全評(píng)價(jià)中，共納入128篇臨床文獻(xiàn)。分析文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，連花清瘟制劑組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組的不良反應(yīng)發(fā)生率。上述的統(tǒng)計(jì)結(jié)果反映了連花清瘟制劑在臨床應(yīng)用中的不良反應(yīng)發(fā)生率要明顯低于對(duì)照組。但這一結(jié)果是基于連花清瘟制劑連用其他治療藥物開展的統(tǒng)計(jì)結(jié)果，所以本研究需通過對(duì)亞組的分析，以明確連花清瘟制劑的不良反應(yīng)發(fā)生率。

在亞組分析中首先按連花清瘟制劑是否聯(lián)用其他治療藥物進(jìn)行亞組分析。共納入62篇單用連花清瘟制劑文獻(xiàn)，涉及的研究病例中，連花清瘟制劑組共有4 566例患者，對(duì)照組中共有4 295例患者。連花清瘟制劑組中發(fā)生了不良反應(yīng)低于對(duì)照組的不良反應(yīng)。在納入的65篇聯(lián)用連花清瘟制劑文獻(xiàn)中，連花清瘟制劑組中不良反應(yīng)低于對(duì)照組的不良反應(yīng)發(fā)生率。這些結(jié)果均提示了聯(lián)用亞組的不良反應(yīng)高于單用亞組，這也間接反映了這些不良反應(yīng)可能是連花清瘟制劑聯(lián)用藥物引起的不良反應(yīng)。

自2020年暴發(fā)新型冠狀病毒疫情以來，連花清瘟頗受關(guān)注，在大流行的當(dāng)下，對(duì)其進(jìn)行安全性系統(tǒng)評(píng)價(jià)對(duì)常規(guī)開展連花清瘟輔助治療呼吸道感染具有一定借鑒意義。但本研究仍存在不足之處：1）干預(yù)措施的不一致：連花清瘟制劑的聯(lián)用藥物涉及多種，如抗生素、抗病毒等藥物，這些可能會(huì)使不良反應(yīng)的發(fā)生率發(fā)生偏倚;2）研究觀察中的不良反應(yīng)不具體;3）研究實(shí)驗(yàn)質(zhì)量不高，大多數(shù)文獻(xiàn)隨機(jī)化的具體方法及隨機(jī)方案并未詳細(xì)描述。

參考文獻(xiàn)

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（2021-03-08收稿 責(zé)任編輯：王明）