微笑背后的無奈—天使綜合征

不見“天使”，但見天使綜合征。

天使綜合征過去也叫Angelman氏癥候群（Angelman syndrome，AS），是一種基因表達異?；蚬δ苋毕菀鸬纳窠?jīng)發(fā)育障礙性疾病。該病主要表現(xiàn)為神經(jīng)發(fā)育遲緩或智力低下，語言、運動或平衡發(fā)育障礙；快樂行為、小頭畸形和癲癇也常見。天使綜合征在歐美人群中的患病率為1/24000～1/12000；我國多散發(fā)報道，但是暫無相關流行病學調查報告。正因為如此，我們更應該談談關于天使綜合征的那些事，以提醒大家引起重視。

一、如何分辨天使綜合征

天使綜合征患兒新生兒時期表現(xiàn)無異常；異常表現(xiàn)（如發(fā)育遲緩）最早出現(xiàn)在出生后6個月左右，而強直性脊椎炎的獨特臨床特征可能直到1歲后才會顯現(xiàn)出來。

天使綜合征患兒的癥狀可以分為以下3方面：

（1）共同特征（100%）：嚴重的發(fā)育遲緩最為典型，其他還包括平衡障礙（表現(xiàn)為共濟失調及四肢震顫）、運動障礙（表現(xiàn)為步態(tài)不穩(wěn)）、語言障礙（表現(xiàn)為語言能力差，基本沒有詞匯量）以及快樂行為（表現(xiàn)為頻繁發(fā)笑、微笑或興奮，易被激怒，常伴拍手或多動）。

（2）常見表現(xiàn)（80%）：①頭圍生長延遲或不成比例地緩慢生長，通常導致2歲前出現(xiàn)絕對或相對小頭畸形；②出現(xiàn)癲癇發(fā)作，通常在3歲前開始；③腦電圖異常，具有大振幅慢棘波的特征性模式。

（3）相關癥狀（20%～80%）：①顱面特征包括平坦的枕骨、枕溝，寬嘴、寬齒距，以及突出的舌頭、前突；②嬰兒期的喂養(yǎng)問題和（或）肌張力過低、舌頭突出、吮吸/吞咽障礙、頻繁流口水、過度咀嚼/咀嚼行為；③斜視；④與其他健康的家庭成員相比，皮膚色素減退、頭發(fā)和眼睛顏色變淺；⑤極度活躍的下肢腱反射；⑥抬起、彎曲的手臂位置異常，尤其是在行走過程中；⑦寬基步態(tài)，腳踝內旋或外翻；⑧對熱的敏感性增加；⑨異常的睡眠-覺醒周期和睡眠需求減少；⑩對水的吸引和迷戀，或對某些紙張和塑料等起皺物品的迷戀；肥胖、脊柱側凸、便秘。

二、如何診斷天使綜合征

作為一種罕見病，臨床上對于天使綜合征的診斷非常復雜而系統(tǒng)（如圖1），三言兩語一時難以說清，這里只做簡單介紹。

（1）腦電波：患者具有相對特征性的腦電波—高波幅棘-慢波，可以提前提示天使綜合征，有助于早期診斷。

（2）遺傳學檢查：該方法為確診手段，可以通過DNA甲基化分析、UBE3A基因序列分析、SNP-array芯片分析等。當UBE3A等位基因存在表達或功能缺陷時，即可確診天使綜合征。

三、如何預防天使綜合征

鑒于天使綜合征目前尚無治愈的方法，在產(chǎn)前就積極干預并及時診斷，是避免生育天使綜合征患兒的最佳方法。

備孕前，建議夫妻雙方進行孕前檢查，如發(fā)現(xiàn)存在基因缺陷，應于醫(yī)院的遺傳中心就診尋求專業(yè)的遺傳咨詢，評估缺陷的基因遺傳給胎兒或胎兒發(fā)生基因突變的風險。備孕時及孕期應當遠離輻射、戒煙戒酒、避免盲目用藥。

研究顯示，生育過天使綜合征患兒的母親，再次生育天使綜合征患兒的風險增加。因此，這類人群應當增加產(chǎn)檢的次數(shù)，進行產(chǎn)前診斷時可以結合羊水穿刺，或者采取三代試管嬰兒技術進行胚胎植入前遺傳學診斷，避免出生的胎兒攜帶缺陷基因。

四、如何管理天使綜合征

首先，這里的管理主要指治療和護理。目前，只能通過對癥治療及加強護理改善患兒的臨床癥狀，進而改善患兒的生存質量。

對于不幸確診天使綜合征的患兒，提醒家長定期檢測新生兒的頭圍及生長曲線。當新生兒出現(xiàn)喂養(yǎng)困難時，家長可以選擇特殊奶嘴管理患兒吸吮能力弱或不協(xié)調的情況。同時，家長應盡早使用輔助溝通工具，強調非語言交流方法，包括輔助交流工具（如圖片卡、交流板）和手語，以改善患兒語言障礙的情況。對于出現(xiàn)社會破壞性或自殘行為的患兒，建議采用行為療法干預。研究顯示，行為矯正對破壞性或自殘行為有效。出現(xiàn)脊柱側凸，可以使用胸腰椎護套和（或）脊柱側凸手術干預。另外，我們還需要重點說說對于癲癇的管理：

天使綜合征患兒常伴有癲癇發(fā)作，一般出現(xiàn)在嬰幼兒時期，此時可以使用抗癲癇藥物控制癥狀。目前，對于0～6歲患兒推薦首選溶液劑、糖漿劑、混懸劑等口服液體劑；注射劑常用于頻繁發(fā)作或癲癇持續(xù)狀態(tài)患兒。

（1）一代抗癲癇藥物：這類藥品價格便宜，容易購買，并且具有應對癲癇發(fā)作的確切療效，但相對而言不良反應較多、耐受性較差。常見的如丙戊酸鈉口服溶液，本品適用于全面性、部分性或其他類型癲癇，每日服用2次，每日用量按年齡和體重量取—對于體重20 kg以下的兒童，每日20 mg/kg；體重20 kg以上的兒童，一般從每日400 mg開始。【提醒】用藥期間注意監(jiān)測丙戊酸鈉的血藥濃度，因為本品具有肝毒性和腎毒性，尤其對于2歲以下兒童具有更高的風險，需要謹慎使用。

（2）二代抗癲癇藥物：這類藥品不良反應較少、控制癲癇的作用較好，不會影響兒童的生長發(fā)育。常見的如左乙拉西坦口服溶液，本品適用于1個月以上嬰幼兒癲癇患者部分性發(fā)作的加用治療（類似于治療時的“加餐”）—1～6個月嬰幼兒初始治療劑量7 mg/kg，每日2次；6個月以上嬰幼兒、兒童起始劑量10 mg/kg，每日2次?！拘≠N士】本品可以兌水稀釋服用，服藥不受進食的影響，因此與或不與食物同服均可；每日的劑量分2次等量服用。

（3）三代抗癲癇藥物：相對于第二代，這類藥品有效降低了不良反應，同時提高了耐受性。常見的如考拉沙胺口服溶液，本品適用于4歲以上癲癇部分發(fā)作患者的聯(lián)合使用—起始劑量為2 mg/kg，每日1次；后續(xù)根據(jù)體重確定服藥劑量。如果漏服一次劑量，應立即補服，然后按時服用下一次的劑量；如果發(fā)現(xiàn)漏服時距離下一次服藥在6小時以內，則無需補服。另外，無論如何，患者都不應服用雙倍劑量。【小貼士】本品不受食物影響，可以與食物一起服用。

最后提醒患兒家長：抗癲癇藥物需要規(guī)律用藥以及定期復診；如果需要停藥，應逐漸停藥。

五、其他注意事項

天使綜合征患兒每次就診時，都需要監(jiān)測新的癲癇發(fā)作和（或）癲癇發(fā)作的變化、發(fā)育進展、行為問題、活動能力、運動技能、胃食管反流、便秘和喂養(yǎng)問題。評估大齡兒童與食欲過盛相關的肥胖。同時，每年進行脊柱側凸臨床檢查。如果有斜視，第一年進行眼科檢查；兩歲時進行眼科檢查，并由眼科醫(yī)生進行隨訪。