阿達木單抗在強直性脊柱炎治療中的臨床效果

杜紅麗

(鄭州人民醫(yī)院 風濕免疫科，河南 鄭州 410105)

強直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)是好發(fā)于青年男性的慢性進行性疾病，隸屬脊柱關(guān)節(jié)病[1]。AS主要侵犯骶髂關(guān)節(jié)、外周關(guān)節(jié)等，不及時進行正確救治將并發(fā)脊柱畸形、受累關(guān)節(jié)強直等，可導致患者殘疾[2]。國內(nèi)不同地區(qū)AS發(fā)病率調(diào)查結(jié)果不盡相同[3-4]，病因迄今未完全明確。在AS治療方面，雖然目前尚無根治策略，但是可以通過藥物、手術(shù)等多樣化治療策略進行治療，常能達到減輕癥狀、穩(wěn)定病情的目的。阿達木單抗屬于抗腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)的全人源化單克隆抗體，能以高度親和力與特異性結(jié)合可溶性TNF-α，有效中斷其與細胞表面相應受體(p55、p75)的相互作用，導致TNF-α生物活性喪失，阻斷TNF-α介導的細胞反應，對異常免疫反應及炎癥均有良好控制效果[5-6]。阿達木單抗最初用于治療類風濕關(guān)節(jié)炎，隨后經(jīng)臨床試驗證實其適用于AS、銀屑病、關(guān)節(jié)炎等多種自身免疫性疾病。本研究旨在探討阿達木單抗用于AS治療的臨床療效，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年5月至2020年5月鄭州人民醫(yī)院收治的84例AS患者作為研究對象，按隨機數(shù)表法分為對照組與觀察組，各42例。(1)納入標準：①符合AS診斷標準[7]；②年齡18～50歲；③能正常溝通；④患者或患者家屬簽署知情同意書。(2)排除標準：①肝、腎等重要器官功能不全；②風濕性疾病，例如類風濕性關(guān)節(jié)炎；③有精神障礙；④妊娠期、哺乳期女性；⑤有腫瘤病史；⑥合并其他嚴重系統(tǒng)性疾病，例如心血管疾??；⑦(既往)行關(guān)節(jié)或脊柱手術(shù)治療；⑧對阿達木單抗以及本研究其他用藥存在藥物禁忌，或曾進行過類似治療。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。本研究經(jīng)鄭州人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療方法

1.2.1對照組 接受來氟米特、柳氮磺胺吡啶和甲氨蝶呤治療。來氟米特20 mg，每日1次，柳氮磺胺吡啶每次1 g，每日2次，甲氨蝶呤10 mg，每周1次，連續(xù)治療30周。

1.2.2觀察組 在對照組基礎(chǔ)上接受阿達木單抗。40 mg阿達木單抗皮下注射，每2周1次，連續(xù)治療30周。

1.3 觀察指標(1)Bath AS疾病活動性指數(shù)(bath ankylosing spondylitis disease activity index，BASDAI)[8]、Barthel指數(shù)(barthel index，BI)[9]評分。BASDAI評分為0～10分，得分高說明脊柱功能好。Barthel指數(shù)(barthel index，BI)總分100分，得分高說明生活質(zhì)量好。(2)C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、白細胞介素-23(interleukin-23，IL-23)水平。治療前后分別采用免疫比濁法、魏氏法、酶鏈免疫吸附法檢測CRP、ESR、IL-23水平。(3)B細胞亞群水平。治療前后用流式細胞儀檢測外周血CD19+CD24intCD38int成熟B細胞、CD19+CD24hiCD38-記憶性B細胞水平變化情況。(4)骨質(zhì)情況。治療前后用彩色超聲診斷儀檢測兩組患者骨質(zhì)情況，包括骨侵蝕、肌腱增厚、關(guān)節(jié)積液、異常血流速、滑膜增生、骨贅、滑囊炎、肌腱鈣化。

2 結(jié)果

2.1 BASDAI、BI評分兩組患者治療后BASDAI均低于治療前，BI評分均高于治療前(P<0.05)。觀察組患者治療后BASDAI低于對照組，BI評分高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后BASDAI、BI評分比較分)

2.2 CRP、ESR、IL-23水平兩組患者治療后CRP、ESR、IL-23水平均低于治療前，且觀察組患者治療后CRP、ESR、IL-23水平低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后CRP、ESR、IL-23水平比較

2.3 B細胞亞群水平兩組患者治療后CD19+CD24intCD38int成熟B細胞水平均低于治療前，CD19+CD24hiCD38-記憶性B細胞水平均高于治療前，且觀察組患者治療后CD19+CD24intCD38int成熟B細胞水平低于對照組，CD19+CD24hiCD38-記憶性B細胞水平高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后B細胞亞群水平比較

2.4 骨質(zhì)情況兩組患者治療后骨質(zhì)情況(骨侵蝕/肌腱增厚/關(guān)節(jié)積液/異常血流速/滑膜增生/骨贅/滑囊炎/肌腱鈣化)均優(yōu)于治療前，且觀察組患者治療后骨質(zhì)情況優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者治療前后骨質(zhì)情況比較[n(%)]

3 討論

AS是一種自身免疫性疾病，主要侵犯脊柱，隨著病情進展將侵害骶髂關(guān)節(jié)、外周關(guān)節(jié)等，最終導致脊柱關(guān)節(jié)活動發(fā)生障礙，嚴重情況下將發(fā)生脊柱畸形、癱瘓等不良事件[10]。由于治療周期往往較持久，且經(jīng)治療后病情易反復等，AS治療面臨重重困難，迄今為止尚未取得突破性進展。常規(guī)用藥雖然能有效減輕患者AS相關(guān)癥狀嚴重程度，但長時間用藥難免出現(xiàn)不良反應。阿達木單抗屬于抗TNF-α的全人源化單克隆抗體，通過抵消TNF-α生物學功能減輕炎癥反應劇烈程度，弱化破骨細胞激活等，進而實現(xiàn)長久控制病情及減輕癥狀嚴重程度等多重目的[11]。多項研究均表明，阿達木單克隆抗體作為近些年新興的用于治療AS的生物制劑，在減輕AS患者癥狀表現(xiàn)、改善AS患者脊柱功能方面均顯示出肯定療效[12-13]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組BASDAI評分低于對照組，BI評分高于對照組。這說明阿達木單抗用于治療AS，能改善患者脊柱功能及生活質(zhì)量。

AS病理表現(xiàn)為浸潤性骨質(zhì)破壞、增生性炎癥等[14]。若任由AS病情進展，晚期AS勢必存在嚴重關(guān)節(jié)功能障礙，故進行AS早期診斷非常重要。CRP、ESR水平在AS發(fā)生早期便快速升高，由此可見，AS患者炎癥表現(xiàn)能輔助性判斷是否存在活動性病變[15]。IL-23經(jīng)基礎(chǔ)研究證實可直接刺激CD4+細胞，促使其快速分化為Th17細胞，進而大量分泌IL-17，同時不斷刺激基質(zhì)細胞，生成多種細胞因子，參與關(guān)節(jié)炎發(fā)生和骨破壞過程[16]。由此可見，通過CRP、ESR、IL-23水平的監(jiān)測，能為判斷AS病情提供參考依據(jù)。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組CRP、ESR、IL-23水平低于對照組。這說明將阿達木單抗用于治療AS，能下調(diào)CRP、ESR、IL-23水平。阿達木單抗等生物制劑在改善AS患者預后方面顯示出巨大優(yōu)勢，通常情況下均能起到肯定的治療作用。阿達木單抗憑借自身高度的親和力，能夠特異性結(jié)合可溶性TNF-α，此過程中并不會與腫瘤壞死因子β相結(jié)合，進而阻斷TNF-α介導的炎癥反應[17-18]。

AS作為自身免疫性病變，可以肯定的是，細胞因子失衡、宿主和微生物的相互作用均是AS發(fā)生與進展的重要過程，因此，維持良好的免疫內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定同樣有助于AS治療。相關(guān)研究顯示，B細胞亞群在AS致病機制中扮演著重要角色，AS患者存在B細胞亞群比率失衡，CD19+CD24intCD38int成熟B細胞與CD19+CD24hiCD38-記憶性B細胞水平處于不平衡狀態(tài)[19]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組CD19+CD24intCD38int成熟B細胞水平低于對照組，CD19+CD24hiCD38-記憶性B細胞水平高于對照組。這說明將阿達木單抗用于治療AS能調(diào)節(jié)B細胞亞群水平。本研究結(jié)果還顯示，治療后觀察組骨質(zhì)情況優(yōu)于對照組，說明阿達木單抗用于治療AS，能改善患者骨質(zhì)情況。研究表明，TNF-α拮抗劑能有效減輕關(guān)節(jié)或肌腱附著點的炎癥反應，減少骨吸收與骨量丟失，同時也能夠有效抑制軟組織骨化[20]。這可能是阿達木單抗能改善AS患者骨質(zhì)情況的原因。

綜上所述，將阿達木單抗用于治療AS，能改善患者脊柱功能、生活質(zhì)量及骨質(zhì)情況，調(diào)節(jié)CRP、ESR、IL-23及B細胞亞群水平。但是由于本研究AS病例納入數(shù)量較少，同時納入的AS病例雖已盡可能排除可能影響本次研究結(jié)果的其他系統(tǒng)疾病，卻無法完全排除可能影響本次研究結(jié)果真實性與有效性的隱匿性疾病。另外由于技術(shù)問題，此次研究并未對AS病例治療前后的影像學表現(xiàn)進行全面統(tǒng)計與系統(tǒng)評價，這些均是本次研究存在的不足，今后應從以上不足之處著手改進，進行更深入的研究驗證本研究結(jié)論。