雙嘧達(dá)莫輔助治療川崎病患兒的療效及對抗血小板聚集相關(guān)因子免疫功能 CRP及PCT水平的影響

王鳳娟，邢雅明

(遼寧省遼陽市中心醫(yī)院兒內(nèi)科，遼寧 遼陽 111000)

川崎病(Kawasaki disease，KD)是一種以全身血管炎變?yōu)椴±硖卣鞯募毙孕杭膊?，好發(fā)于5歲以下兒童，且以男童居多。該病可表現(xiàn)為發(fā)熱、黏膜充血、四肢腫脹、淋巴結(jié)腫大等為臨床癥狀，且因該病可導(dǎo)致冠狀動脈損傷(coronary artery lesions，CAL)并引發(fā)嚴(yán)重心血管病變[1,2]，故臨床十分重視對該病的治療。丙種球蛋白是治療KD的重要手段，既往研究顯示[3]，早期大劑量丙種球蛋白治療不僅能有效緩解臨床癥狀，且具有預(yù)防CAL的作用。同時配合阿司匹林治療，能增強(qiáng)KD免疫功能、血小板功能的改善效果。然而，部分患兒對丙種球蛋白治療無反應(yīng)以及阿司匹林造成的血管功能損傷，都影響了阿司匹林聯(lián)合丙種球蛋白治療效果。研究顯示[4]，雙嘧達(dá)莫可促進(jìn)KD患兒康復(fù)效率，但對于其具體作用機(jī)制尚處于探討階段。為進(jìn)一步分析雙嘧達(dá)莫作用機(jī)制，現(xiàn)選取KD患兒作為研究對象，探討雙嘧達(dá)莫對患兒抗血小板聚集相關(guān)因子、免疫功能及炎癥因子的影響。分析過程如下。

1 資料與方法

1.1一般資料:前瞻性地選取2019年2月至2021年2月我院收治的68例KD患兒作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合日本川崎病委員會關(guān)于KD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②年齡<10歲，男女不限；③首次發(fā)病；④臨床資料完整，且患兒家屬均知情并自愿參與研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①除基礎(chǔ)疾病，合并其他腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病、凝血功能障礙疾病；②心、腎等重大臟器官嚴(yán)重受損者；③選入前1個月內(nèi)已接受相關(guān)藥物治療；④先天性心臟?。虎萑韲?yán)重感染者；⑥治療依從性差；⑦精神障礙。所有患兒以隨機(jī)數(shù)字表簡單隨機(jī)分成兩組，每組34例。對照組為常規(guī)治療，男23例、女11例，年齡1～9歲，平均年齡(3.16±1.03)歲；發(fā)熱時間4～16d，平均發(fā)熱時間(8.43±1.41)d。觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上結(jié)合雙嘧達(dá)莫治療，男20例、女14例，年齡1～9歲，平均年齡(3.23±1.01)歲；發(fā)熱時間4～14d，平均發(fā)熱時間(8.13±1.37)d。兩組患兒性別、年齡等一般資料比較均無顯著差異(P>0.05)，具可比性。本研究獲醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，且均獲得所有患兒監(jiān)護(hù)人知情同意書。

1.2方法:所有患兒均行退熱及水電解質(zhì)平衡等對癥處理。對照組患兒均給予阿司匹林(生產(chǎn)廠家：拜耳醫(yī)藥保健有限公司；規(guī)格：100mg*30s；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20171021)+丙種球蛋白(生產(chǎn)廠家：華蘭生物工程重慶有限公司；規(guī)格：2.5g/瓶，5%，50mL；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字s20113011)：阿司匹林口服，初始劑量30～50mg·kg-1·d-1，患兒退熱后3d逐漸減量，且2周內(nèi)減量至3～5mg/kg，并維持3～5mg·kg-1·d-1劑量無冠脈損害者治療6～8周，均3次/d；丙種球蛋白靜脈注射，單次注射2g/kg，1次/d，給藥1d。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用雙嘧達(dá)莫(生產(chǎn)廠家：上海信誼九福藥業(yè)有限公司；規(guī)格：0.025g*100s；產(chǎn)品編號：A14200172073)：雙嘧達(dá)莫口服，5mg·kg-1·d-1，口服，3次/d。所有患兒連續(xù)治療2周后比較治療效果。

1.3觀察指標(biāo):①臨床指標(biāo)。收集兩組患兒發(fā)熱、黏膜充血、四肢腫脹、淋巴結(jié)腫大等癥狀消退時間及住院時間等時間指標(biāo)，并記錄兩組患兒治療期間CAL情況，3歲以下患兒冠狀動脈內(nèi)徑≥2.5mm、3～9歲患兒冠狀動脈內(nèi)徑≥3mm記為冠狀動脈損傷[6]。②抗血小板聚集相關(guān)因子及CRP、PCT水平。取治療前、治療后兩組患兒空腹靜脈血，制取血液、血清標(biāo)本，取血液標(biāo)本上邁瑞B(yǎng)C-6800全自動血液細(xì)胞分析儀檢測血小板計數(shù)(platelets，PLT)、白細(xì)胞計數(shù)(white blood cell count，WBC)，北京賽科希德SD-100動態(tài)血沉/壓積測試儀檢測紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)等抗血小板聚集相關(guān)因子；并取血清標(biāo)本，上邁瑞CRP-M100特定蛋白免疫分析儀檢測血清C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)水平，上美國雅培I2000全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測血清降鈣素原(procalcitonin，PCT)水平。③免疫功能。取治療前后血清標(biāo)本，上流式細(xì)胞儀檢測CD3+、CD4+、CD8+水平，另取血清標(biāo)本，采用西門子BNprospec特定蛋白分析儀測定免疫球蛋白(IgA、IgG、IgM)并比較。④安全性。收集兩組患兒治療過程中出現(xiàn)的頭暈頭疼、惡心嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生情況，并比較。

2 結(jié) 果

2.1臨床指標(biāo):兩組患兒臨床指標(biāo)比較，觀察組患兒發(fā)熱、黏膜充血、四肢腫脹、淋巴結(jié)腫大等癥狀消退時間及住院時間均顯著低于對照組患兒(P<0.05)；觀察組患兒CAL發(fā)生率為14.71%，顯著低于對照組患兒的38.24%(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組患兒臨床指標(biāo)比較

2.2抗血小板聚集相關(guān)因子及CRP、PCT水平:兩組患兒治療后血PLT、WBC、ESR、CRP、PCT均顯著低于治療前(P<0.05)；兩組患兒治療前血PLT、WBC、ESR、CRP、PCT比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后觀察組患兒血PLT、WBC、ESR、CRP、PCT顯著低于對照組患兒(P<0.05)，觀察組患兒血PLT、WBC、ESR、CRP、PCT治療前后差值均高于對照組(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組患兒抗血小板聚集相關(guān)因子及CRP PCT水平比較

2.3免疫功能:兩組患兒治療后CD4+顯著低于治療前(P<0.05)，CD8+、IgA、IgG顯著高于治療前(P<0.05)；治療前兩組患兒CD4+、CD8+、IgA、IgG比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后觀察組患兒CD4+顯著低于對照組患兒(P<0.05)，CD8+、IgA、IgG顯著高于對照組患兒(P<0.05)，觀察組患兒CD3+、CD4+、CD8+、IgA、IgG、IgM治療前后差值均高于對照組(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組患兒免疫功能指標(biāo)比較

2.4安全性:兩組患兒治療過程中均出現(xiàn)不同程度的頭暈頭疼及惡心嘔吐。其中對照組患兒出現(xiàn)2例頭暈頭疼、1例惡心嘔吐，總不良反應(yīng)發(fā)生率8.82%(3/34)；觀察組患兒出現(xiàn)2例頭暈頭疼，2例惡心嘔吐，總不良反應(yīng)發(fā)生率11.76%(4/34)。兩組患兒不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.159，P=0.690)。

3 討 論

盡管當(dāng)前對于KD的具體發(fā)生機(jī)制尚未完全清晰，但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為血小板聚集功能及免疫炎癥反應(yīng)在KD發(fā)生、發(fā)展中處于重要地位[7,8]?；純涸诟腥?盡管還沒有明確感染病原體顯示與此病相關(guān))和免疫系統(tǒng)異常后，可觸發(fā)炎癥級聯(lián)反應(yīng)，CRP、PCT等炎癥因子又會增加血管通透性，致使血管壁損傷，血管壁損傷后血小板將迅速參與順序功能性反應(yīng)以促進(jìn)凝血表面暴露和凝塊回縮。然而，活化血小板粘附、聚集于冠狀動脈病灶內(nèi)，又會形成血栓，增加CAL發(fā)生風(fēng)險。雖然超聲心動圖、血清學(xué)等手段能幫助臨床盡早診斷CAL[9]，但仍有部分患兒會發(fā)展為心肌梗死乃至心源性死亡。因此，臨床十分重視對該病的治療。本組案例結(jié)果顯示，所有患兒接受丙種球蛋白聯(lián)合阿司匹林治療后，抗血小板聚集相關(guān)因子PLT、WBC、ESR及炎癥因子CRP、PCT均顯著下降，且兩組患兒免疫功能均得到改善。

阿司匹林、丙種球蛋白均是治療KD的常用藥物。阿司匹林可抑制炎性因子合成和釋放、下調(diào)環(huán)氧化酶活性從而達(dá)到抗血小板聚集作用[10]。早期高劑量阿司匹林在KD中的治療效果已得到臨床肯定，但持續(xù)高劑量的阿司匹林會抑制前列環(huán)素，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，促進(jìn)血栓形成，從而降低阿司匹林的治療效果。為此，本研究兩組患兒均采用逐漸減少阿司匹林方案，這樣，不僅能保證阿司匹林的治療效果，也能降低阿司匹林對血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的影響。不同劑量的丙種球蛋白對KD的治療效果也不相同。既往研究顯示[11]，相比于低劑量(1g/kg)治療，高劑量(2g/kg)丙種球蛋白具有減輕內(nèi)皮炎癥反應(yīng)、減輕免疫復(fù)合物反應(yīng)而降溫、通過反饋調(diào)節(jié)預(yù)防CAL以及中和自身抗體而減輕血管炎癥反應(yīng)等效果。然而，即便是采取阿司匹林逐步減量聯(lián)合大劑量丙種球蛋白的治療策略，仍有部分患兒會因丙種球蛋白治療無反應(yīng)以及阿司匹林造成的血管功能損傷，而降低兩者聯(lián)合治療效果。在阿司匹林聯(lián)合丙種球蛋白治療基礎(chǔ)上，聯(lián)用其他抗血小板治療藥物可能使KD獲益更多。本組案例兩組患兒臨床指標(biāo)比較，觀察組患兒癥狀消退時間、住院時間及CAL發(fā)生率均顯著低于對照組患兒，提示，聯(lián)合雙嘧達(dá)莫能促進(jìn)KD的康復(fù)效率，與既往研究一致[12]。雙嘧達(dá)莫可降低血小板粘附性、增加血小板環(huán)磷酸腺苷以及增加前列環(huán)素合成等達(dá)到抗血小板聚集作用。值得注意的是，前列環(huán)素合成減少正是阿司匹林致血管內(nèi)皮損傷的重要因素，同時，研究顯示[13]，雙嘧達(dá)莫藥物動力學(xué)不受阿司匹林影響，且雙嘧達(dá)莫能提高阿司匹林峰濃度。因此，雙嘧達(dá)莫聯(lián)合阿司匹林及丙種球蛋白改善血小板功能、炎癥反應(yīng)及免疫功能的效果更強(qiáng)。本組案例結(jié)果也顯示，觀察組患兒治療后PLT、WBC、ESR、CRP、PCT及CD4+顯著低于對照組患兒(P<0.05)，CD8+、IgA、IgG顯著高于對照組患兒(P<0.05)，進(jìn)一步證實，聯(lián)合雙嘧達(dá)莫能增強(qiáng)抗血小板聚集、減輕炎癥反應(yīng)及改善免疫功能的效果，并最終提高KD的治療效果。此外，聯(lián)合用藥是否會增加藥物安全性事件也是臨床醫(yī)師考慮的內(nèi)容之一。本組案例結(jié)果顯示，兩組患兒在治療期間均出現(xiàn)頭暈頭疼、惡心嘔吐等不適反應(yīng)，但兩組患兒不良事件總發(fā)生率比較差異并無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，提示，雙嘧達(dá)莫聯(lián)合阿司匹林逐步減量及大劑量丙種球蛋白的治療策略具安全性。本組案例嘗試分析能使KD患兒獲益更多的治療策略，但未能設(shè)立常規(guī)劑量阿司匹林、丙種球蛋白作為對照，因此，對于雙嘧達(dá)莫究竟聯(lián)合何種治療方案能提高KD患兒治療效果需要進(jìn)一步的研究；此外，受患兒流動性大影響，本組案例僅分析短期療效，雙嘧達(dá)莫對遠(yuǎn)期療效的影響，也需要延長觀察時間的相關(guān)研究。

總而言之，雙嘧達(dá)莫可提高KD患兒抗血小板聚集能力、提升免疫功能及降低血清CRP、PCT水平，并達(dá)到預(yù)防CAL及促進(jìn)患兒康復(fù)效率。