丁苯酞軟膠囊聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板治療急性缺血性腦卒中療效及對(duì)血清β2-MG HCY CysC和神經(jīng)功能的影響

朱 金，杜宇平

(中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇四醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 無錫 214037)

急性缺血性腦卒中發(fā)病率約1.7～2.2%，卒中后3個(gè)月內(nèi)死亡率約9.0～9.6%，存活患者致殘率較高，已成為全球公共衛(wèi)生重要問題。靜脈溶栓為治療該病的主要措施，可使閉塞的腦血管再通，恢復(fù)梗死病灶血供。相關(guān)指南[1]表示，溶栓后應(yīng)長期服用雙聯(lián)抗血小板藥物。目前臨床上普遍使用的藥物為阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷，既往研究發(fā)現(xiàn)阿司匹林+氯吡格雷的雙聯(lián)抗血小板治療能有效預(yù)防腦血管意外再發(fā)生[2]。不過仍有部分患者恢復(fù)不佳，因此尋求更好的藥物聯(lián)合治療改善患者的神經(jīng)功能很有必要。臨床發(fā)現(xiàn)，腦卒中患者血清β2-微球蛋白(β2-microglobulin，β2-MG)、同型半胱氨酸(homocysteine，HCY)、胱抑素C(Cystatin C，CysC)與健康人群相比常處于較高水平，持續(xù)的β2-MG、HCY、CysC高水平狀態(tài)可能是腦卒中的危險(xiǎn)因素，與腦卒中的病情發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[3]。丁苯酞軟膠囊是近年來新研發(fā)藥物[4]，目前發(fā)現(xiàn)丁苯酞軟膠囊能夠促進(jìn)梗死血管側(cè)支循環(huán)開放，還有一定的抗血小板聚集作用。目前丁苯酞軟膠囊在臨床上得到推廣應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)其可以降低致殘率。本研究探討丁苯酞軟膠囊聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板治療急性缺血性腦卒中的療效，并從腦卒中相關(guān)生化指標(biāo)β2-MG、HCY、CysC以及神經(jīng)功能改善的角度展開分析，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2017年1月至2019年12月我院收治的157例急性缺血性腦卒中患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合急性缺血性腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，經(jīng)顱腦CT或MRI發(fā)現(xiàn)梗死區(qū)呈明顯低密度改變，血管造影顯示腦動(dòng)脈狹窄閉塞，結(jié)合患者臨床癥狀如偏癱、偏盲、失語、感覺障礙等可確診；②發(fā)病4.5h內(nèi)就診，并進(jìn)行阿替普酶溶栓治療；③患者伴有中重度的神經(jīng)功能缺損，入院時(shí)神經(jīng)功能缺損評(píng)分(NIH Stroke Scale，NIHSS)評(píng)分5～20分[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①溶栓禁忌癥；②凝血功能障礙；③繼發(fā)腦出血；④精神病史；⑤心、肝、腎功能不全；⑥合并其他中樞神經(jīng)疾?。虎邔?duì)丁苯酞或芹菜過敏；⑧近期3個(gè)月內(nèi)參與其他臨床藥物研究。本研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，患者及其家屬簽署知情同意書。簡單隨機(jī)分為聯(lián)合組77例與對(duì)照組80例。兩組患者一般資料比較無顯著差異(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2方法：兩組患者入院后均于4.5h內(nèi)采用阿替普酶(德國Boehringer Ingelheim公司，注冊證號(hào)S20110052)0.9 mg/kg靜脈溶栓，其中10%劑量在1 min內(nèi)靜脈推注，剩余90%劑量+100 mL生理鹽水在1 h內(nèi)靜脈點(diǎn)滴。給予對(duì)癥治療，維持生命體征，控制血壓、血糖，同時(shí)給予吸氧，維持水電解質(zhì)酸堿平衡，使用腦神經(jīng)保護(hù)劑改善腦血流，配合降脂穩(wěn)斑類藥物。兩組患者均進(jìn)行雙聯(lián)抗血小板治療，溶栓后24h開始口服拜阿司匹林(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準(zhǔn)字J20130078)100mg和氯吡格雷(賽諾菲(杭州)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20180029)75mg，1次/日。在此基礎(chǔ)上，聯(lián)合組口服丁苯酞軟膠囊(石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20050299)一次兩粒，3次/日。療程為1個(gè)月。

1.3療效判定：參考相關(guān)文獻(xiàn)[7]，顯效：腦血管造影、CT或MRI顯示閉塞的腦血管再通，無腦梗死病灶，臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，NIHSS評(píng)分降低≥70%；有效：腦血管造影、CT或MRI顯示閉塞的腦血管再通，腦梗死病灶縮小，臨床癥狀有好轉(zhuǎn)，NIHSS評(píng)分降低30%～69%；無效：腦血管造影、CT或MRI顯示仍有腦血管閉塞，腦梗死病灶未見明顯縮小，臨床癥狀基本無改善，NIHSS評(píng)分降低<30%。

1.4觀察指標(biāo)：①血生化指標(biāo)：治療前、治療1個(gè)月后，分別采集靜脈血，檢測血清β2-MG、HCY、CysC水平。試劑盒購自羅氏診斷公司，采用雙抗體夾心法，檢測儀器為日立公司7600全自動(dòng)生化分析儀。②治療前、治療1周、2周、1個(gè)月后，評(píng)估NIHSS量表，總分范圍0～42分[6]。③治療前、治療1周、2周、1個(gè)月后，評(píng)估改良Barthel指數(shù)，總分范圍0～100分，分?jǐn)?shù)越高即日?；顒?dòng)能力越好[8]。④治療期間藥物不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.1兩組療效比較：聯(lián)合組總有效率為93.51%高于對(duì)照組81.25%(P<0.05)，見表2。

表2 兩組療效比較n(%)

2.2兩組治療前后的血清β2-MG、HCY、CysC水平比較：治療前，聯(lián)合組與對(duì)照組的血清β2-MG、HCY、CysC水平比較，無顯著差異(P>0.05)。治療1個(gè)月后，兩組患者血清β2-MG、HCY、CysC水平低于治療前(P<0.05)，并且聯(lián)合組血清β2-MG、HCY、CysC治療前后的差值大于對(duì)照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后的血清β2-MG HCY CysC水平比較

2.3兩組治療前后的NIHSS評(píng)分比較：兩組NIHSS評(píng)分重復(fù)測量方差分析在組間、時(shí)間的差異以及交互作用上均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。同組間不同時(shí)間點(diǎn)比較：治療前，聯(lián)合組與對(duì)照組的NIHSS評(píng)分比較無顯著差異(P>0.05)。治療1周、2周、1個(gè)月后，兩組患者的NIHSS評(píng)分呈下降趨勢，均低于治療前(P<0.05)。不同組間比較：聯(lián)合組治療1周、2周、1個(gè)月后的NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組治療前后的NIHSS評(píng)分比較分)

2.4兩組治療前后的Barthel指數(shù)比較：兩組Barthel指數(shù)重復(fù)測量方差分析在組間、時(shí)間的差異以及交互作用上均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。同組間不同時(shí)間點(diǎn)比較：治療前和治療1周后，聯(lián)合組與對(duì)照組的Barthel指數(shù)比較無顯著差異(P>0.05)。治療2周、1個(gè)月后，兩組患者的Barthel指數(shù)呈上升趨勢，均高于治療前(P<0.05)。不同組間比較：聯(lián)合組治療1周、2周、1個(gè)月后的Barthel指數(shù)高于對(duì)照組(P<0.05)，見表5。

2.5不良反應(yīng)：治療期間，聯(lián)合組出現(xiàn)7例胃腸道反應(yīng)，1例皮疹，不良反應(yīng)率為10.39%。對(duì)照組出現(xiàn)10例胃腸道反應(yīng)，不良反應(yīng)率為12.50%。血常規(guī)、肝功能、腎功能均未見異常。兩組的不良反應(yīng)率比較無顯著差異(P>0.05)。

表5 兩組治療前后的Barthel指數(shù)比較分)

3 討 論

本研究探討丁苯酞軟膠囊聯(lián)合阿司匹林、氯吡格雷的療效，結(jié)果顯示，治療1個(gè)月后，聯(lián)合組總有效率93.51%高于對(duì)照組81.25%，可以說明在雙聯(lián)抗血小板的基礎(chǔ)上，聯(lián)合丁苯酞軟膠囊可以明顯提高療效。既往有關(guān)丁苯酞軟膠囊聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板治療的研究中，于蘭蘭等[9]研究分析急性分水嶺腦梗死患者采用阿司匹林單一治療、氯吡格雷+阿司匹林雙聯(lián)治療、丁苯酞+氯吡格雷+阿司匹林治療的療效，發(fā)現(xiàn)丁苯酞+氯吡格雷+阿司匹林治療的預(yù)后良好率明顯高于前兩者。阿司匹林、氯吡格雷的機(jī)制較為明確，主要是抑制血小板聚集，從而減少血栓，預(yù)防腦血管閉塞，長期規(guī)律雙聯(lián)抗血小板尤為關(guān)鍵。

既往研究發(fā)現(xiàn)，β2-MG、HCY、CysC水平升高與腦卒中密切相關(guān)，β2-MG和CysC高水平可以促進(jìn)血栓形成和動(dòng)脈粥樣硬化，間接導(dǎo)致血管內(nèi)皮損害并影響血小板聚集[10]。HCY水平越高，腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)大大增加[11]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療1個(gè)月后聯(lián)合組的血清β2-MG、HCY、CysC水平低于對(duì)照組，說明丁苯酞軟膠囊聯(lián)合用藥能夠降低血清β2-MG、HCY、CysC水平，改善腦卒中相關(guān)生化指標(biāo)。另外，聯(lián)合組的NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組，Barthel指數(shù)高于對(duì)照組，說明丁苯酞軟膠囊聯(lián)合用藥能夠促進(jìn)腦卒中患者的神經(jīng)功能恢復(fù)，減少不良預(yù)后。呼格吉樂等[12]對(duì)高齡缺血性腦卒中患者的研究也表示，阿司匹林+氯吡格雷+丁苯酞的總有效率高于阿司匹林+氯吡格雷，NIHSS評(píng)分更低，Barthel指數(shù)更高。Wo等[13]研究報(bào)道也表示丁苯酞聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板治療能有效提高NIHSS和ADL評(píng)分，恢復(fù)患者的神經(jīng)功能和生活能力。本研究結(jié)論與上述研究觀點(diǎn)大體符合，意味著在常規(guī)雙聯(lián)抗血小板用藥的基礎(chǔ)上，服用丁苯酞軟膠囊能增加臨床獲益，提高療效，改善神經(jīng)功能。

分析丁苯酞軟膠囊的藥理機(jī)制，主要代謝途徑為側(cè)鏈羥基化和內(nèi)酯環(huán)開環(huán)，具有以下作用：①抑制血小板聚集和血栓形成。丁苯酞抗血栓機(jī)制為降低血小板5-羥色胺代謝含量，增加血小板內(nèi)環(huán)磷酸腺苷生成，阻礙二磷酸腺苷的釋放，抑制其介導(dǎo)的血小板活化。②改善大腦缺血再灌注。黃優(yōu)等[14]開展一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)分析丁苯酞軟膠囊對(duì)頸動(dòng)脈狹窄大鼠大腦缺血再灌注的影響，發(fā)現(xiàn)丁苯酞可抑制激活因子蛋白表達(dá)，抑制神經(jīng)元凋亡，發(fā)揮神經(jīng)功能保護(hù)作用；丁苯酞還能抑制神經(jīng)細(xì)胞核小體中DNA復(fù)制異常，并增強(qiáng)線粒體對(duì)細(xì)胞外鈣離子的攝取，維持正常的線粒體功能。③改善腦能量代謝，減輕腦水腫和神經(jīng)血管炎癥，減小梗死病灶，從而恢復(fù)神經(jīng)功能。具體的分子機(jī)制可能是降低花生四烯酸水平，提高血管內(nèi)皮NO水平，抑制氧自由基。在安全性上，丁苯酞軟膠囊無出血傾向不良反應(yīng)，安全有效。

綜上所述，急性缺血性腦卒中在常規(guī)雙聯(lián)抗血小板治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合丁苯酞軟膠囊可以明顯提高療效，改善腦卒中相關(guān)生化指標(biāo)，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，增加臨床獲益。受到臨床條件限制，本研究僅觀察短期療效，今后還需隨訪長期預(yù)后和康復(fù)效果。