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    中國兒童慢性腎臟病-礦物質(zhì)與骨異常診治循證指南(2021版)計(jì)劃書

    2021-10-22 07:09:44中國兒童慢性腎臟病礦物質(zhì)與骨異常診治循證指南2021版專家組
    中國循證兒科雜志 2021年4期
    關(guān)鍵詞:計(jì)劃書專家組礦物質(zhì)

    中國兒童慢性腎臟病-礦物質(zhì)與骨異常診治循證指南(2021版)專家組

    執(zhí)筆人 王墨(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院腎臟科)

    編者按:近年來,中國臨床實(shí)踐指南制訂和發(fā)表的數(shù)量逐漸增多,但其質(zhì)量良莠不齊,原因眾多。計(jì)劃書是指南制定的行動綱領(lǐng)和實(shí)施計(jì)劃,一份結(jié)構(gòu)完整、撰寫清晰的計(jì)劃書,對保障指南制訂的科學(xué)、透明和規(guī)范方面發(fā)揮著重要作用。在開展臨床試驗(yàn)和系統(tǒng)評價之前,撰寫與發(fā)表相應(yīng)的計(jì)劃書,已被研究者廣為接受,并且有對應(yīng)的報告規(guī)范可循,但指南的計(jì)劃書才剛起步。蘭州大學(xué)GRADE中心、寧波諾丁漢GRADE中心、北京GRADE中心、復(fù)旦大學(xué)GRADE中心聯(lián)合倡議,指南制定者,基于指南計(jì)劃書的理念,推廣計(jì)劃書的傳播和應(yīng)用?!吨袊C兒科雜志》將連續(xù)分期刊發(fā)27篇具有一定代表性的計(jì)劃書,供指南制訂者參考和借鑒。

    1 背景

    慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨異常(CKD-MBD)是由CKD引起的系統(tǒng)性礦物質(zhì)和骨代謝紊亂,包括:①鈣、磷、甲狀旁腺激素(PTH)和維生素D等代謝異常;②骨轉(zhuǎn)化、骨礦化、骨容量、骨線性增長和骨強(qiáng)度的異常;③血管或其他軟組織等異位鈣化[1]。CKD患兒與成年患者一樣,普遍存在礦物質(zhì)代謝和骨結(jié)構(gòu)異常,隨著腎功能的下降逐漸出現(xiàn)骨外異位鈣化,導(dǎo)致心血管事件發(fā)生,甚至死亡。同時,由于兒童處于生長發(fā)育過程中,CKD導(dǎo)致的礦物質(zhì)和骨代謝紊亂更會早于腎功能衰竭出現(xiàn)[2]。因此,兒童CKD-MBD的管理對于CKD的遠(yuǎn)期預(yù)后至關(guān)重要。

    為指導(dǎo)兒童CKD-MBD的管理,歐洲兒科透析工作組(EPDWG)于2006年發(fā)布了兒童CKD-MBD的診治指南[3],其年代較為久遠(yuǎn),難以對目前兒童CKD-MBD管理起到理想效果。2017年,歐洲兒科學(xué)會CKD-MBD和透析工作組發(fā)布針對CKD 2~5期以及透析患兒維生素D使用指南[4],僅聚焦于活性維生素D的治療,對臨床醫(yī)務(wù)人員診治CKD-MBD的實(shí)際指導(dǎo)作用非常有限。 改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)于2009年首次頒布了適用于全球所有人群的第一版臨床實(shí)踐指南[5],2017年7月進(jìn)行了更新[6],但對兒童CKD-MBD 的診斷和治療僅形成了部分推薦性意見。上述指南指南均沒有納入以中文發(fā)表的研究證據(jù)。鑒于兒童CKD-MBD診斷與治療新證據(jù)的不斷涌現(xiàn),迫切需要一個針對中國兒童CKD-MBD進(jìn)行臨床指導(dǎo)的實(shí)踐指南,以更好地改善患兒預(yù)后,減輕家庭及整個社會的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會腎臟學(xué)組于2021年4月發(fā)起了“中國兒童CKD-MBD診治循證指南(2021版)”(以下簡稱指南)的制訂,本文就指南的制訂計(jì)劃進(jìn)行詳細(xì)闡述。

    2 指南制訂方法

    2.1 指南制訂流程 見圖1,本指南嚴(yán)格遵循WHO指南制訂手冊[7,8]和臨床實(shí)踐指南制訂全面清單2.0版[9,10,11]的要求,設(shè)計(jì)和實(shí)施指南制訂的方案,并符合指南研究與評價工具(AGREE Ⅱ)[12]的6個領(lǐng)域的要求。

    圖1 中國兒童CKD-MBD診治循證指南(2021版)制訂技術(shù)路線與進(jìn)度安排

    計(jì)劃按照衛(wèi)生保健實(shí)踐指南的報告條目(RIGHT)[13]撰寫指南。

    2.2 指南制訂機(jī)構(gòu) 本指南由中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會腎臟學(xué)組發(fā)起,蘭州大學(xué)健康數(shù)據(jù)科學(xué)研究院指南與標(biāo)準(zhǔn)研究中心、中華醫(yī)學(xué)會雜志社指南與標(biāo)準(zhǔn)研究中心、WHO指南實(shí)施與知識轉(zhuǎn)化合作中心、蘭州大學(xué)GRADE中心、Cochrane蘭州大學(xué)中心提供方法學(xué)支持。

    2.3 指南注冊 本指南已經(jīng)在國際實(shí)踐指南注冊平臺(IPGRP)完成中英文雙語注冊(IPGRP-2021CN086)。

    2.4 指南制訂委員會及其職責(zé)

    2.4.1 指導(dǎo)委員會 由中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會腎臟學(xué)組組建成立。其主要職責(zé)包括:①確定指南主題和應(yīng)用范圍;②組建專家組、秘書組和外審組;③收集、審核并管理利益沖突;④全面監(jiān)督指南制訂流程;⑤批準(zhǔn)指南計(jì)劃書;⑥批準(zhǔn)臨床問題;⑦批準(zhǔn)最終推薦意見和審定指南全文。指導(dǎo)委員會設(shè)立3名主席,其中2名為臨床專業(yè)主席(張愛華、李秋),1名為方法學(xué)主席(陳耀龍),3名主席不存在與指南相關(guān)的利益沖突。

    2.4.2 專家組 由兒科領(lǐng)域的多學(xué)科成員組成,包括腎臟病學(xué)、藥學(xué)、醫(yī)學(xué)影像學(xué)和指南方法學(xué)等學(xué)科領(lǐng)域?qū)<?。專家組的職責(zé)是:①形成兒童CKD-MBD臨床問題;②撰寫指南制作的計(jì)劃書;③確定人群(P)、干預(yù)措施(I)、對照(C)和結(jié)局(O)問題;④對結(jié)局指標(biāo)重要性進(jìn)行排序;⑤指導(dǎo)秘書組完成證據(jù)搜集和評價、證據(jù)分級和形成決策表;⑥達(dá)成推薦意見共識;⑦修改指南全文初稿并提交指導(dǎo)委員會審核。

    2.4.3 秘書組 由具有兒科臨床和循證醫(yī)學(xué)研究背景的人員組成。秘書組主要職責(zé)為:①完成指南注冊;起草指南計(jì)劃書;②初步調(diào)研CKD-MBD相關(guān)臨床問題,設(shè)計(jì)臨床問題的問卷調(diào)查、收集臨床問題并對臨床問題重要性排序;③完成文獻(xiàn)檢索和證據(jù)分級,撰寫證據(jù)總結(jié)表;④撰寫指南全文初稿;⑤落實(shí)指南發(fā)布和推廣相關(guān)事項(xiàng),并詳細(xì)記錄指南制訂全過程。

    2.4.4 外審組 由未直接參加指南制訂的3~5名兒童腎臟病學(xué)和臨床流行病方法學(xué)領(lǐng)域的專家組成。外審專家對形成的推薦意見及指南初稿進(jìn)行審核,提出修改意見和建議。

    2.5 利益沖突聲明和基金資助 指導(dǎo)委員會、專家組、秘書組的所有成員均需如實(shí)填寫利益沖突聲明表,并對存在利益沖突的成員進(jìn)行評估和恰當(dāng)管理。指南沒有接受任何醫(yī)藥企業(yè)資助。

    2.6 指南范圍 指南適用于患有CKD的所有兒童;指南的使用人群為臨床醫(yī)師、臨床藥師和醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)人員,接診對象包含兒童的各級醫(yī)療機(jī)構(gòu)。指南關(guān)注的領(lǐng)域?yàn)楦髌贑KD兒童礦物質(zhì)與骨異常的診斷、評估和治療。

    2.7 臨床問題提出、收集、確定及重要性評價 表1顯示,經(jīng)專家組討論,指導(dǎo)委員會審定通過的臨床問題。

    表1 中國兒童慢性腎臟病-礦物質(zhì)與骨異常診治循證指南(2021版)納入的臨床問題一覽表

    秘書組針對國內(nèi)外兒童CKD-MBD的相關(guān)指南及共識,運(yùn)用AGREE Ⅱ?qū)ζ溥M(jìn)行評價,初步產(chǎn)生CKD-MBD相關(guān)臨床問題,整理出臨床問題清單,形成初始臨床問題列表,交由指導(dǎo)委員會討論;指導(dǎo)委員會召集專家組,對臨床問題列表討論,并對其進(jìn)行去重、合并和拆解。最后基于這些臨床問題形成“CKD-MBD診治相關(guān)臨床問題重要性評價問卷調(diào)查表”;秘書組將問卷調(diào)查表發(fā)送到指南專家組成員,按照GRADE推薦的方法進(jìn)行重要性打分。使用李克特3級量表(3-point Likert scale)設(shè)計(jì)問卷調(diào)查及重要性評估[14,15]。3分表示對決策和推薦至關(guān)重要,應(yīng)該納入指南;2分表示不確定;1分表示不太重要。75%的3分問題:大多數(shù)專家認(rèn)為該問題的重要性很高,是指南需納入的臨床問題;75%的1分問題:大多數(shù)專家認(rèn)為該問題的重要性不高,不是納入指南的臨床問題;50%~75%的2分問題:進(jìn)行第二輪意見收集。最終納入指南的臨床問題將基于專家問卷調(diào)查結(jié)果形成。

    2.8 證據(jù)檢索 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane Library和Web of Science、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang)等中英文數(shù)據(jù)庫及國際指南聯(lián)盟(GIN)、英國國家臨床醫(yī)學(xué)研究所 (NICE)、KDIGO官網(wǎng)。以“慢性腎臟病”、“礦物質(zhì)和骨代謝異?!?、“診斷”、“治療”為中英文檢索詞,以邏輯符號組合相關(guān)檢索式。語種限制為中文或英文,研究類型為系統(tǒng)評價或Meta分析、RCT、隊(duì)列研究、病例對照研究等。同時,對CKD-MBD相關(guān)指南、納入研究的參考文獻(xiàn)和灰色文獻(xiàn)(即非公開出版的文獻(xiàn),如非公開出版的學(xué)位論文等)進(jìn)行手動補(bǔ)充檢索。檢索時間為從建庫到2021年5月。

    2.9 證據(jù)篩選及數(shù)據(jù)提取 分為3個獨(dú)立的小組對檢索到的文獻(xiàn),根據(jù)題目、摘要和全文順序逐級進(jìn)行篩選。每篇文獻(xiàn)的篩選和信息提取工作均由2人背靠背獨(dú)立完成,若存在分歧,則共同討論解決或咨詢第3位指導(dǎo)委員會成員。根據(jù)預(yù)先設(shè)計(jì)的資料提取表,匯總篩選結(jié)果,提取納入研究的信息。

    2.10 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險評價 系統(tǒng)評價或Meta分析使用系統(tǒng)評價評估量表(AMSTAR)[16],RCT采用Cochrane偏倚風(fēng)險評估量表[17],隊(duì)列研究或病例對照研究用紐卡斯?fàn)?渥太華量表[18]。評價過程由2人獨(dú)立完成,若存在分歧,則共同討論解決或咨詢第3位指導(dǎo)委員會成員。

    2.11 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) 若針對某一PICO問題,近5年以內(nèi)已有系統(tǒng)評價,且AMSTAR在9~11分,為偏倚風(fēng)險小[19]。如果發(fā)現(xiàn)多個5年內(nèi)發(fā)表的系統(tǒng)評價均≥9分,且結(jié)論一致時,按照系統(tǒng)評價發(fā)表的年份、納入文獻(xiàn)的數(shù)量、質(zhì)量、關(guān)鍵條目、與相應(yīng)PICOS的契合程度、全面性等進(jìn)行評價;如果結(jié)論不一致,則著重探討系統(tǒng)評價異質(zhì)性的原因,并同時呈現(xiàn)不同的結(jié)論。若AMSTAR評分結(jié)果顯示0~4分,為偏倚風(fēng)險大,或者篩選之后發(fā)現(xiàn)沒有系統(tǒng)評價時,則選擇高質(zhì)量的RCT,如果發(fā)現(xiàn)多個RCT結(jié)論不一致時,則行系統(tǒng)評價和Meta分析。若AMSTAR評分在5~8分,為偏倚風(fēng)險中等,可進(jìn)一步尋找有無高質(zhì)量的RCT。若無系統(tǒng)評價或RCT,則納入觀察性研究。

    2.12 證據(jù)質(zhì)量分級 采用GRADE方法評價各臨床問題證據(jù)體的質(zhì)量,將證據(jù)質(zhì)量分為高、中、低、極低4個等級。RCT起始評價為高質(zhì)量證據(jù),觀察性研究起始評價為低質(zhì)量證據(jù)。在證據(jù)分級過程中,局限性、不精確性、不一致性、間接性以及發(fā)表偏倚等5個為降級因素,而效應(yīng)量大、劑量反應(yīng)關(guān)系以及可能的混雜因素等3個為升級因素。秘書組最后將形成證據(jù)總結(jié)表呈現(xiàn)證據(jù)。

    2.13 形成推薦意見及達(dá)成共識 專家組根據(jù)證據(jù)質(zhì)量、價值觀、經(jīng)濟(jì)學(xué)分析、利弊平衡、藥物可及性等因素,基于GRADE決策表[20]形成初步推薦意見;由秘書組將指南19個問題討論形成的初步推薦意見發(fā)給專家組,通過2輪德爾菲法調(diào)查,及面對面進(jìn)一步討論,就推薦意見達(dá)成共識。達(dá)成共識的規(guī)則如下:參與共識投票的專家若超過2/3同意該條推薦意見,則達(dá)成共識;對于未達(dá)成共識的推薦意見,根據(jù)專家意見進(jìn)行修改后進(jìn)行第二輪專家共識,直到達(dá)成共識。推薦意見達(dá)成共識后,交由指導(dǎo)委員會審定通過。

    2.14 推薦意見外審及批準(zhǔn) 推薦意見在提交指導(dǎo)委員會審批之前,需交由外審組審閱,專家組根據(jù)其反饋意見進(jìn)行完善后提交。

    2.15 指南的撰寫、發(fā)布與更新 推薦意見批準(zhǔn)通過后,專家組將參考國際指南RIGHT[13]的報告標(biāo)準(zhǔn)撰寫指南,并再次提交指導(dǎo)委員會批準(zhǔn)。指南擬發(fā)布中英文雙語版本,中文版預(yù)計(jì)在2022年于國內(nèi)核心期刊發(fā)布,并計(jì)劃在3~5年后基于相關(guān)的新證據(jù)對指南進(jìn)行更新。

    2.16 指南的推廣、實(shí)施與評價 指南正式發(fā)布以后,在兒童腎臟相關(guān)學(xué)術(shù)會議以及雜志官方網(wǎng)站進(jìn)行指南推廣;并開展與其相關(guān)的流行病學(xué)調(diào)查及臨床研究,評價指南實(shí)施后對我國兒童慢性腎臟疾病管理現(xiàn)狀的影響,并且評價指南實(shí)施的效果。

    3 本指南制定計(jì)劃書的核心內(nèi)容(表2)

    表2 中國兒童慢性腎臟病-礦物質(zhì)與骨異常診治循證指南(2021版)計(jì)劃書核心內(nèi)容

    續(xù)表2 方法學(xué)質(zhì)量評價系統(tǒng)評價/Meta分析采用AMSTAR量表RCT采用Cochrane偏倚風(fēng)險評估量表隊(duì)列研究或病例對照研究采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表GSSGSSGSS證據(jù)向推薦意見轉(zhuǎn)化的方法GRADE方法納入的考慮因素2輪德爾菲方法調(diào)查與面對面討論GCEG/GSSGCEG/GSSGSC/GCEG/GSS撰寫指南推薦意見達(dá)成共識,秘書組起草指南初稿,專家組進(jìn)行完善GCEG/GSS指南外審3~5位外審專家審閱GPRG指南批準(zhǔn)專家組根據(jù)外審專家反饋完善推薦意見,最后交由指導(dǎo)委員會批準(zhǔn)GSC指南實(shí)施和評價推廣、實(shí)施與評價GSC/GCEG指南更新預(yù)計(jì)3~5年后更新GSC/GCEG

    4 討論

    CKD是跨越種族、國家、地區(qū)的公共健康問題,其全球發(fā)病率8%~16%[21,22,23],并且有逐年增加的趨勢,而且隨著社會的進(jìn)步、醫(yī)學(xué)技術(shù)的提高和透析治療的普及,CKD患者的生存年限被極大的延長,由此對CKD的綜合管理提出了的挑戰(zhàn)。有研究表明,CKD成人和兒童發(fā)生心血管疾病(CVD)的風(fēng)險均顯著增高,并且成為終末期腎臟疾病(ESRD)的首要死因[24,25,26]。自2006年KDIGO首次提出CKD-MBD的概念以來,臨床醫(yī)生更加意識到,CKD患者的礦物質(zhì)和骨代謝紊亂不僅表現(xiàn)為腎性骨營養(yǎng)不良,而且由于骨外鈣化的形成導(dǎo)致的異位血管鈣化已經(jīng)成為CKD出現(xiàn)CVD最重要的危險因素[27,28,29]。CKD患兒同成年患者一樣,不僅普遍存在礦物質(zhì)代謝和骨結(jié)構(gòu)異常,約60%的ESRD患兒出現(xiàn)骨外鈣化,以血管、肺、腎臟、心臟和冠狀動脈常見[27,30],且ESRD患兒成年后冠狀動脈鈣化的發(fā)生率也顯著高于其他同齡人[27]。來自美國心臟病協(xié)會的研究表明,CKD兒童在所有同齡人中CVD的發(fā)病風(fēng)險最高[31],并且有上升趨勢[32],與CKD兒童的心血管事件發(fā)生及死亡密切相關(guān),導(dǎo)致合并CVD的CKD患兒的死亡風(fēng)險是正常兒童的700倍左右[33]。雖然近年來,有一些CKD-MBD指南共識發(fā)布,但兒童CKD有其診斷及治療的特殊性,已有指南的覆蓋范圍尚不足以實(shí)現(xiàn)兒童CKD-MBD早期預(yù)防、合理監(jiān)測、規(guī)范診治的目的。

    CKD-MBD的診斷包括礦物質(zhì)和鈣磷代謝紊亂的監(jiān)測、骨病變監(jiān)測及骨外的異位鈣化檢測三個方面[1,5,6]。兒童和青少年處于生長階段,CKD兒童較成人患者更早出現(xiàn)礦物質(zhì)和鈣磷代謝紊亂的表現(xiàn)[2],且有異于成人的生長障礙[34]和骨骼畸形的特殊骨病變[35,36]及不同腎性骨營養(yǎng)不良常見類型[37,38],而且CKD-MBD進(jìn)展隱匿,早期干預(yù)意義重大,故KDIGO建議兒童從CKD Ⅱ期開始進(jìn)行CKD-MBD的監(jiān)測[1,5,6]。例如,在CKD-MBD早期,成纖維細(xì)胞生長因子23(FGF23)增高[39],其是否具有兒童CKD Ⅱ期預(yù)測MBD發(fā)生的價值,以及其他骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的潛在作用和骨活檢在兒童骨病變監(jiān)測中的必要性[37,38]等,都需要在新的證據(jù)下進(jìn)行評估,選擇兒童特異、敏感的CKD-MBD評價指標(biāo)及診斷標(biāo)準(zhǔn),以早期預(yù)防、早期診斷CKD-MBD。此外,在治療方面,兒童CKD-MBD也存在極大的困惑。雖然2017年KDIGO[5]的新版指南中提出了維持正常血鈣、降低過高血磷和對重度進(jìn)展性的SHPT進(jìn)行治療的原則,并對低鈣血癥、高磷血癥、SHPT的藥物治療進(jìn)行了推薦,但是由于藥物可及性,藥物不良反應(yīng),CKD兒童的藥物治療選擇受限;既往兒童小樣本、單中心證實(shí)有效的一些新型SHPT治療藥物是否有新的高質(zhì)量研究結(jié)果[40],以改變兒童CKD-MBD藥物治療的策略,無從得知。同時,新版的指南強(qiáng)調(diào)限制飲食磷攝入時不能影響足夠的蛋白質(zhì)攝入,在建議限制CKD G3a~G5D 期成人患者含鈣磷結(jié)合劑的同時,提出對于G3a~G5D 期兒童患者應(yīng)依據(jù)血鈣水平合理選擇降磷治療藥物,顯示出兒童CKD-MBD有不同于成人患者的治療目標(biāo),需要制定個體化方案平衡治療與兒童生長發(fā)育的需求[41]。這些均體現(xiàn)出發(fā)育期的兒童和青少年CKD-MBD診斷和治療上的難度及特殊性。

    本指南將遵循兒童CKD-MBD的疾病特點(diǎn),推薦兒童CKD-MBD的監(jiān)測指標(biāo)、評價標(biāo)準(zhǔn),提供準(zhǔn)確、可及的診斷策略,以早期診斷兒童CKD-MBD;將基于新的證據(jù),在滿足生長需求的同時,推薦兒童CKD-MBD的各種適宜干預(yù)措施,包括飲食、藥物,以早期糾正礦物質(zhì)代謝紊亂與骨異常,延緩減少CKD-MBD的進(jìn)展,減少異位血管鈣化導(dǎo)致心血管事件發(fā)生,提高兒童CKD的管理水平及治療現(xiàn)狀。此外,兒童不是縮小版的成人,因此CKD-MBD的管理還要兼顧兒童發(fā)育的特點(diǎn),指南將基于不同年齡對鈣、磷等的需求,推薦更有針對性的治療目標(biāo)。CKD兒童還處于生長發(fā)育的關(guān)鍵時期,CKD-MBD帶來的骨骼及心血管系統(tǒng)的改變,對患兒的生活質(zhì)量、未來CKD的進(jìn)程、CKD的最終結(jié)局都有極其重要的影響,本指南的制訂對做好CKD的全生命周期管理意義重大。

    當(dāng)然,兒童CKD-MBD的管理面臨著很大的挑戰(zhàn),包括藥物選擇的局限、高質(zhì)量臨床研究的數(shù)量有限、新型治療藥物在兒童中的使用經(jīng)驗(yàn)不足等,因此,有些重要的問題尚且不能夠找到高質(zhì)量的證據(jù)支持,本指南也將基于現(xiàn)有的證據(jù)情況,對未來值得開展研究的領(lǐng)域提供意見和方向,鼓勵開展相應(yīng)的臨床研究,用以指導(dǎo)未來的臨床實(shí)踐。隨著對CKD-MBD病理生理認(rèn)識的不斷加深,在新的研究證據(jù)下,本指南也將不斷更新,為兒童CKD-MBD的診斷和治療提供新的選擇。

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