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    兒童共濟失調(diào)毛細血管擴張癥4例病例報告

    2021-10-22 07:09:40楊家鑫
    中國循證兒科雜志 2021年4期
    關鍵詞:體健毛細血管肌張力

    楊家鑫 蔣 莉

    1 病例資料

    例1:男,8歲6個月,因“步態(tài)不穩(wěn)5年余,發(fā)現(xiàn)頭頸右偏伴抖動、痰中帶血4 d”入重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院(我院)神經(jīng)內(nèi)科?;純鹤?~3歲起發(fā)現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn),呈醉酒步態(tài),伴持物震顫、語言發(fā)育較緩慢,左手拇指內(nèi)收、手指輕微爪形現(xiàn)象,逐漸加重。于當?shù)蒯t(yī)院診斷為“發(fā)育遲緩”,未予以特殊治療。7歲時步態(tài)不穩(wěn)及言語不清進行性加重,頭顱MR提示小腦萎縮(圖1)。8歲左右出現(xiàn)軀干及四肢的不自主抖動伴肌張力障礙,頭向右偏,緊張時明顯,入睡后頭位可恢復正常。

    G3P2,足月順產(chǎn),無產(chǎn)傷及窒息史。1歲6月時可獨立行走,但行走不穩(wěn),易跌倒?,F(xiàn)上小學二年級,成績中等。每月1~2次呼吸道感染。G1P1,患兒姐姐14歲,體健,G2孕4月自然流產(chǎn)。父親為乙肝攜帶者,母親體健,否認近親婚配,否認3代內(nèi)有類似癥狀者。

    神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查:神志清楚,語速緩慢,頭向右偏,未見明顯球結膜充血擴張,無眼球震顫,眼球活動正常。腹部可見一塊3.5 cm×3.0 cm咖啡斑,左手拇指內(nèi)收呈爪形,四肢肌力正常、肌張力障礙明顯。雙側腱反射減弱,巴氏征陰性。指鼻試驗及跟膝脛試驗陽性。AFP 117(正常值<6)ng·mL-1,IgG及IgM未見異常,IgA低于正常值(表1),頭顱MR示小腦萎縮。

    圖1 例1的頭顱MR表現(xiàn)

    例2:女,8歲5個月,因“發(fā)現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)6年余,加重1年”入我院。2歲左右出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn),易跌倒,后逐漸出現(xiàn)身體晃動。7歲站立時有身體晃動,不能維持直線行走,需扶著上下樓梯,伴語速減慢、吐詞不清、流涎。

    G4P1,因胎膜早破行剖宮產(chǎn),前3胎人工流產(chǎn)?,F(xiàn)上小學二年級,成績較差,韋氏智力測試:IQ 68分。平素易反復呼吸道感染。父母均體健,否認近親婚配和類似疾病家族史。

    神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查:神志清楚,反應較遲鈍。雙眼輕微水平眼震,雙眼球結膜及顏面部皮膚有毛細血管擴張(圖2),眼球活動遲鈍。伸舌稍向右偏。言語含糊,語速慢,語調(diào)異常。書寫不流暢,字大。有軀體震顫,指鼻試驗、跟膝脛試驗、輪替試驗和閉目難立征陽性。四肢肌力和肌張力正常。雙側腱反射減弱,巴氏征陰性。AFP 99.3 ng·mL-1,IgG降低、IgM升高,IgA降低(表1),我院頭顱MR示小腦萎縮。

    圖2 例2球結膜及顏面部皮膚毛細血管擴張

    例3:男,7歲11個月,因“運動發(fā)育落后7年,步態(tài)不穩(wěn)3年余,進行性加重半年余”入我院。患兒自幼運動能力落后,走路跑步較同齡兒發(fā)育緩慢。4歲時加重,有輕度步態(tài)不穩(wěn),呈醉酒樣步態(tài),頭部不自主運動,軀體晃動伴流涎,可跑、并足跳,可簡單的語言交流。7歲時運動能力進行性低下,步態(tài)不穩(wěn)明顯,不能走直線,不能獨站,可扶走,語言減少、吐詞不清、對答緩慢,只可計算5以內(nèi)加減法,記憶力變差。7歲半時頭部、四肢不自主運動較前增多。

    G2P1,G1孕5月時因“頭部畸形”行引產(chǎn),G3P2為患兒5歲妹妹,體健。父母體健,否認近親婚配和有類似疾病家族史。

    神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查:神志清楚,可理解和執(zhí)行指令??梢婎^部不自主運動。雙眼水平眼震,眼球活動無異常。吟詩樣語言,吐詞不清。書寫不流暢,字體大小異常。軀體震顫及持物震顫明顯,指鼻試驗、跟膝脛試驗、輪替試驗、閉目難立征陽性。頭顱MR示小腦萎縮。

    例4:男,6歲2個月,因“發(fā)現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)、言語不連續(xù)4年余”入我院?;純鹤?歲起出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn),呈蹣跚步態(tài),易摔倒,站立時身體搖晃,持物震顫明顯,說話語句不連續(xù),說話時口角稍向左外斜,易流涎,外院頭顱MR未見異常。

    G1P1,因“羊水污染”剖宮產(chǎn)。1歲多時開始行走,說單字或短句,現(xiàn)上幼兒園,學習能力較同齡兒稍差。父母體健,非近親婚配,否認類似疾病家族史。

    神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查:神志清楚,雙側球結膜輕微充血,頸背部及腰部皮膚有毛細血管擴張,口咽部不自主運動,語言欠流暢,吐詞尚清楚。軀體震顫較明顯,指鼻試驗、輪替試驗可疑陽性,閉目難立征陽性;跟膝脛試驗陰性。四肢肌力、肌張力正常。雙側腱反射亢進,巴氏征陰性。AFP 1.83 ng·mL-1,免疫功能未見異常(表1),在我院行頭顱MR未見異常。

    隨訪:4例均隨訪至2021年6月,例1和例3已不能獨立行走。

    表1 4例共濟失調(diào)毛細血管擴張癥患兒的臨床資料及實驗室檢查結果

    2 基因檢測

    經(jīng)我院醫(yī)學倫理審核及監(jiān)護人知情同意,采集患兒及父母外周血,由智因東方、邁基諾、嘉檢等第三方檢驗公司完成基因測序。4例患兒均接受了二代DNA測序及Sanger測序驗證,表2顯示,例1、2和4為復合雜合突變,例3為純合突變,共檢測到共濟失調(diào)毛細血管擴張癥基因(ATM)基因7種突變位點,3個移碼突變,1個剪切位點突變,2個錯義突變,1個大片段基因缺失;其中c.974_975del、c.5706_c.5707insA、lossl (exon62-63)在千人數(shù)據(jù)庫、dbSNP數(shù)據(jù)庫及hapmap數(shù)據(jù)庫中未見報道,經(jīng)蛋白質(zhì)功能預測軟件Polyphen-2 和Mutation Taster預測均為有害。Sanger測序顯示,4例患兒父母均為基因突變攜帶者,根據(jù)ACMG(American College of Medical Genetics)[1]指南,7個基因突變均為“致病性變異/可能致病”。

    表2 4例患兒ATM基因變異情況

    3 討論

    共濟失調(diào)毛細血管擴張癥(AT)是一種累及多個系統(tǒng)的常染色體隱性遺傳原發(fā)性免疫缺陷疾病[2]。由復合雜合突變或純合突變所致,以復合雜合突變?yōu)橹?。典型表現(xiàn)為進行性的小腦共濟失調(diào)、球結膜毛細血管擴張、免疫缺陷、反復的副鼻竇炎和肺部感染。

    神經(jīng)系統(tǒng)異常是AT患者的主要臨床表現(xiàn),共濟失調(diào)常是首發(fā)癥狀。Levy等[3]總結的AT病例資料顯示,96%(344/357)有小腦共濟失調(diào),本文4例均有小腦共濟失調(diào)。大多患兒學走路時即出現(xiàn)步態(tài)異常,4~5歲時明顯,逐漸加重[4],本文3例2歲左右即出現(xiàn)共濟失調(diào),提示該表現(xiàn)為AT早期識別的要點。既往報道,構音障礙(80%)也是AT的典型表現(xiàn)[5],本文4例均有此表現(xiàn)。Woods和Taylor[6]首次報告,79%(55/70)的患者有肌張力障礙,包括面部、四肢、舌和軀干肌張力障礙,但無眼瞼痙攣,在疾病后期,頭部痙攣可能代表頸部肌張力障礙。本文例1有明顯肌張力障礙及頭頸右側痙攣,與上述基本相符,表明肌張力障礙也可能是AT的一個主要特征。本文3例出現(xiàn)球結膜毛細血管擴張,證明其為AT的典型臨床表現(xiàn),其原因可能與ATM突變和HIF-1蛋白表達增加有關,HIF-1過表達使HIF-1的靶基因VEGF表達增加,導致血管生成[7]。毛細血管擴張常在5~8歲時發(fā)生,有時更晚或者不發(fā)生[4]。因此,在長期反復共濟失調(diào)的患者中若出現(xiàn)球結膜充血等要注意鑒別AT。此外,AT患者小腦皮質(zhì)變性會導致異常的眼球運動和視覺異常,包括眼球運動性失用、周期性眼震、凝視性眼震及斜視,本文例2、例3出現(xiàn)眼震。

    本文例1和例2有反復呼吸道感染病史,提示該病患者易出現(xiàn)免疫缺陷,有學者認為ATM缺失會使炎性小體復合體氧化抑制,導致先天免疫功能下降[8],因此一般建議完善免疫功能相關檢測。低水平IgA被報道為AT患者淋巴癌發(fā)展的危險因素[9],故本文IgA下降的2例患兒應長期隨訪。AFP是AT患者的診斷標志物,通常由胚胎卵黃囊和胎兒肝細胞產(chǎn)生,主要在發(fā)育的前3個月表達,隨后幾年減少。在AT患者中95%以上出現(xiàn)AFP升高[10,11]。本文3例行AFP檢測的患兒中,2例升高,提示臨床中對于AFP升高的共濟失調(diào)患者需要高度警惕AT。本文3例在2歲左右出現(xiàn)運動功能障礙,其中2例伴反復呼吸道感染,但確診年齡卻在6歲半及8歲半,提示若發(fā)現(xiàn)患兒自幼出現(xiàn)運動障礙且易反復感染時,應警惕該病,完善免疫學相關檢查及AFP的篩查。若患兒還出現(xiàn)毛細血管擴張,特別是年齡為5~8歲,則應該高度懷疑AT,建議完善基因檢測。

    本文ATM基因突變3例為復合雜合突變,1例為純合突變,大部分為移碼突變,符合既往文獻報道的ATM突變特征[12]。例1的c.974_975del、c.7878_7882del,例2 c.5706_c.5707insA均為移碼突變,可以導致蛋白質(zhì)的截斷突變引起酶的表達障礙,從而產(chǎn)生強致病性,其中c.974_975del(p.I326Rfs*3)尚未有文獻報道,p.I326Rfs*3突變在ATM基因中產(chǎn)生過早的翻譯終止信號,根據(jù)預測軟件其會導致蛋白質(zhì)產(chǎn)物缺失或破壞從而致病。例2的c.1899-1G>A為剪切位點的突變,預測軟件表明該變異對RNA剪接有影響,可能會破壞共有剪接位點,從而導致蛋白質(zhì)功能喪失,雖然該變異根據(jù)ACMG分類為可能致病,但結合該患兒典型的AT臨床表現(xiàn),判定為致病性變異。例3 c.6679C>T及例4的c.6115G>A均為錯義突變,c.6679C>T (p.R2227C)已經(jīng)在多個臨床病例中被報道致病[13];例4 c.6115G>A(p.Glu2039Lys)序列在ATM蛋白的密碼子2 039處用賴氨酸替換谷氨酸,有研究表明這種錯義突變將導致ATM激酶活性降低[14],軟件預測蛋白質(zhì)功能將受到影響,且患兒的ATM基因exon 62-63處有428 bp的大片段基因缺失,結合患兒臨床表現(xiàn)與基因突變高度相符,判定為致病性變異。

    作為一種罕見的常染色體隱性遺傳疾病,基因檢測是診斷AT的金標準,本研究報道了4例兒童期起病AT患兒,發(fā)現(xiàn)了7個ATM基因突變位點,其中c.5706_c.5707insA、c.974_975del、lossl (exon 62-63)尚無文獻報道。臨床出現(xiàn)進行性小腦共濟失調(diào)、球結膜毛細血管擴張、構音障礙、反復的呼吸道感染等累及多系統(tǒng)表現(xiàn)時應考慮此?。辉摬∩袩o特效治療,盡早干預可避免反復呼吸道感染和放射線暴露。對癥治療與康復訓練有助于改善神經(jīng)功能,并能通過遺傳咨詢、準確的產(chǎn)前診斷降低發(fā)病率。

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