13號染色體q33.2-q34缺失伴慢性腎臟病1例病例報告

馮春月 劉 飛 沈輝君 傅海東 毛建華

1 病例資料

女，12歲2月，因“發(fā)熱伴咳嗽9 d，胃納差5 d”于2021年2月收治于浙江大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院(我院)?；純? d前出現(xiàn)發(fā)熱(體溫最高38.5℃，熱型不詳，物理降溫后體溫可降至正常)，伴單聲咳嗽，隨之出現(xiàn)胃納減退，進食后嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，逐漸出現(xiàn)拒食，僅喝水。

患兒系G1P1，因?qū)m內(nèi)缺氧于孕38周剖宮產(chǎn)娩出，出生體重2 kg，Apgar評分不詳。生長發(fā)育落后于正常同齡兒，半歲左右會抬頭，2歲左右會走路，可獨立行走；9歲以后走路不穩(wěn)，需扶走；自幼語言發(fā)育落后，耳聾，能發(fā)聲但口齒不清，能用肢體動作與家人交流；智力水平明顯低下?；純焊改钙剿伢w健，否認近親結(jié)婚，否認遺傳性疾病家族史。母親否認孕期服用藥物、酗酒、接受放射性檢查等?；純喊?歲，體健。

既往史：患兒生后即診斷“先天性肛門閉鎖，直腸會陰瘺”，3月齡至1歲6個月期間先后予結(jié)腸造瘺術、肛門成形術、腸造瘺回納術。生后心臟聽診發(fā)現(xiàn)胸骨左緣2～3肋間3/6級柔和雜音，P2分裂；心臟超聲顯示房間隔缺損(繼發(fā)孔直徑2.1 cm)，冠狀靜脈竇擴大，左上腔靜脈殘存；1歲9個月時全麻體外循環(huán)下行房間隔缺損修補術。聽力篩查雙耳均未通過，4歲時行人工耳蝸植入術。1歲6月時尿常規(guī)顯示尿蛋白++，尿紅細胞85·μL-1，尿比重1.015；血肌酐31 μmol·L-1；肝膽胰脾超聲未見異常；泌尿系超聲雙腎形態(tài)未見異常，包膜光滑，皮質(zhì)回聲均勻，腎盂不擴張；頭顱CT顯示前額稍尖，腦結(jié)構(gòu)未見異常。4歲半時行染色體核型分析(圖1A)：46，XX，del(13)(q33)；基因芯片分析(Affymetrix CytoScan HD Array，圖1B)提示13q33.2-q34發(fā)生缺失，缺失片段大小約8.8 Mb，涉及OMIM基因共27個，包括EFNB2、ARGLU1、LIG4、SLC10A2、TNFSF13B、IRS2、COL4A1、COL4A2、CARS2、ING1、ARHGEF7、SOX1、ATP11A、MCF2L、F7、F10、PROZ、PCID2、CUL4A、LAMP1、ADPRHL1、TFDP1、ATP4B、GRK1、GAS6、RASA3、UPF3A。

圖1 患兒染色體核型圖和基因芯片檢測結(jié)果

體格檢查：T 37.5℃，P 112次/min，R 24次/min，BP 106/48mmHg。神志欠清，瞳孔等大等圓，對光反射靈敏，呼之反應遲鈍，表情淡漠，精神反應欠佳，頸抵抗。身長115 cm(<-3SD)，體重15 kg(<-3SD)，頭圍47 cm。小頭畸形、眼距寬、鼻梁扁平，面色蒼白，皮膚、鞏膜無黃染，皮膚干燥，彈性差，皮下脂肪薄，胸部正中線可見長約8 cm手術瘢痕，上腹部可見長約5 cm手術瘢痕。兩肺呼吸音粗，未聞及啰音，心律齊，心前區(qū)未聞及雜音腹軟，無壓痛，肝脾肋下未及。四肢肌張力高，肌力正常，四肢屈曲，雙足內(nèi)收，雙側(cè)巴氏征陽性，踝陣攣陽性。乳房未發(fā)育，未見腋毛；女性會陰，未見陰毛，肛周可見陳舊性手術瘢痕。

輔助檢查：血常規(guī)WBC 14.4×109·L-1，Hb 75 g·L-1，PLT 425×109·L-1，CRP<0.5 mg·L-1。血氣和電解質(zhì)分析：pH 7.198, K+2.5 mmol·L-1， Na+125 mmol·L-1，HCO3-9.1 mmol·L-1，實際堿剩余(ABE)

-17.6 mmol·L-1, 標準堿剩余(SBE)-17.5mmol·L-1。血生化顯示鈣1.58(參考值：2.20～2.65) mmol·L-1，磷1.01(參考值：1.29～2.26) mmol·L-1，肌酐258 μmol·L-1，尿素 28.7 mmol·L-1，尿酸652 μmol·L-1, 胱抑素C 2.03 mg·L-1，eGFR 16.2 mL·min-1·1.73 m-2。甲狀旁腺素437.4(參考值：<78.4)pg·mL-1。 免疫球蛋白和補體、凝血譜、血氨、促紅細胞生成素、抗核抗體20項、T細胞亞群檢測、乙肝5項定性、HIV、梅毒螺旋體、丙肝、腦脊液常規(guī)、腦脊液生化及培養(yǎng)均未見異常。尿常規(guī)顯示，尿蛋白+，尿紅細胞鏡檢4～11個/HP。24 h尿蛋白定量1 218.7 mg。尿微量白蛋白102.8(參考值0～20) mg·L-1，尿α1微球蛋白118.6(參考值0～12)mg·L-1，尿β2微球蛋白 31.4(參考值0～0.3)mg·L-1。泌尿系B超顯示，左腎大小6.4 cm×3.1 cm，右腎大小6.5 cm×2.6 cm，皮質(zhì)回聲明顯增強，皮髓質(zhì)分界不清；診斷“雙腎外形偏小，雙腎彌漫性病變”；左腎靜脈未見明顯受壓。心臟彩超示，冠狀靜脈竇擴大，左上腔靜脈殘存，三尖瓣輕度反流。肝膽胰脾B超未見異常。X線胸片顯示，兩肺野模糊，胸骨和肋骨骨質(zhì)疏松，肋骨前端稍膨大，右第1～4后肋、左第2～4后肋透亮線影。心電圖顯示，竇性心動過速，Ⅰ度房室傳導阻滯，Q-T間期延長，ST段改變。頭顱CT示腦溝裂寬深。

診治經(jīng)過：入院診斷為慢性腎臟病(CKD)4期，急性支氣管肺炎，代謝性酸中毒，電解質(zhì)紊亂，中度貧血，染色體異常，腦發(fā)育落后，生長發(fā)育遲緩，肛門閉鎖術后，先天性心臟病術后。予補鉀補液、抗感染、糾酸、補鈣及活性維生素D、補鐵及促紅細胞生成素等對癥支持，患兒體溫恢復正常，咳嗽減少，胃納好轉(zhuǎn)。代謝性酸中毒、低鉀血癥、貧血有所改善，血尿、蛋白尿及腎損傷無明顯改善。入院第13天復查血常規(guī)：WBC 5.8×109·L-1，Hb 90 g·L-1，PLT 146×109·L-1，CRP<0.5 mg·L-1。血氣分析PH 7.387, K+3.3 mmol·L-1， Na+137 mmol·L-1，HCO3-18.3 mmol·L-1，ABE -5.4 mmol·L-1, SBE -5.1 mmol·L-1, Lac 1.1 mmol·L-1。血生化顯示，鈣1.95 mmol·L-1，磷0.40 mmol·L-1，鎂0.78 mmol·L-1，肌酐237 μmol·L-1，尿素 10.2 mmol·L-1，尿酸229 μmol·L-1, 胱抑素C 2.36 mg·L-1。尿常規(guī)顯示，尿蛋白+，尿紅細胞鏡檢4個/HP。每日尿量約600 mL，血壓穩(wěn)定，予出院。

出院半年時隨訪，患兒食欲可，每日尿量600～800 mL，血壓正常，尿蛋白+，尿紅細胞鏡檢5個/HP；血常規(guī)Hb 95 g·L-1，血肌酐242 μmol·L-1。

長期治療計劃：因患兒存在持續(xù)蛋白尿、生長發(fā)育遲緩、中度貧血、鈣磷代謝紊亂等慢性腎臟病的常見并發(fā)癥且控制不佳，建議長期避免應用腎毒性藥物，監(jiān)測血壓、尿量，口服骨化三醇及鈣劑以改善腎性骨病，應用鐵劑及促紅細胞生成素以維持Hb 110～120 g·L-1，定期監(jiān)測心肺功能，CKD進入5期后需腎臟替代治療，首選腹膜透析和血液透析。

2 討論

13q缺失綜合征是由于13號染色體長臂部分缺失導致的嚴重綜合征[1]。早在1969年Allderdice等[2]即報告“13號染色體缺失綜合征”，該病臨床表型多樣，根據(jù)遺傳物質(zhì)缺失的部位和大小可分為3種類型。①13q32帶附近染色體區(qū)域缺失：一般表現(xiàn)為輕到中度的智力低下和面部畸形；②13q32帶缺失：表型最嚴重，通常包括腦、眼、遠端肢體、泌尿生殖道和胃腸道的畸形，以及嚴重的智力低下和身材矮小；③13q33-q34帶遠端缺失：多數(shù)表現(xiàn)為智力低下、小頭畸形和男性生殖器畸形，一般不伴隨其他嚴重畸形[3-5]。

本文患兒為13q33.2-q34缺失，除生長發(fā)育遲緩、特殊面容、生殖器畸形、聽力異常、心臟異常外[6,7]，生后不久尿檢即有蛋白尿及血尿，當時腎功能及腎臟大小無異常，此后未定期復查，12歲就診時已為CKD 4期。Sagi-Dain等[1]總結(jié)了60例單純13號染色體q33.1-q34缺失的相關臨床表型。81.7%的患兒有發(fā)育遲緩和/或智力低下，約50%有面部畸形和小頭畸形，約20%出現(xiàn)抽搐，心血管畸形、身材矮小和肌張力減退各占10%～30%，約10%出現(xiàn)泌尿生殖系統(tǒng)畸形。13號染色體上存在許多關鍵基因，但由于目前已報道的病例數(shù)量有限和外顯率水平不同，致病基因尚未完全確定。表1根據(jù)目前已有文獻的報道情況，總結(jié)了13號染色體q33-q34缺失相關的基因及功能。

表1 13號染色體q33-q34缺失相關的基因定位及功能

本文患兒的染色體缺失范圍為13q33.2-q34(Chr13：106213795-115107733)，缺失區(qū)域包含27個基因?；純涸谠缙诩闯霈F(xiàn)血尿和蛋白尿，其后腎臟呈慢性病變，腎功能不全。推測本例患兒腎臟病變與13q33-q34缺失可能有關，因該區(qū)域包含多個發(fā)育相關基因，尤其是構(gòu)成Ⅳ型膠原的同源基因COL4A1和COL4A2，這些基因的缺失或單倍體不足可導致腎臟病變，但具體發(fā)病機制尚未闡明。除了遺傳因素，母親懷孕期間服用致畸藥物、酗酒等也可能影響胎兒腎臟發(fā)育。由于本文患兒未行全基因組檢測，不能完全排除同時存在13q33-q34以外區(qū)域的基因存在致病變異的可能。此外，未對患兒父母做核型分析及基因芯片分析，無法明確患兒染色體缺失的來源。

回顧既往報道的13q33-q34缺失病例，有關腎臟病變的報道很少，其中1例2月齡男孩檢查顯示左腎缺如，但尿道無異常[8]；1例7歲女孩尿常規(guī)顯示鏡下血尿，腎臟超聲顯示左腎較小，腎臟MR顯示左腎發(fā)育不全，核素腎動態(tài)顯像顯示左腎腎小球濾過率明顯低下，右腎腎小球濾過率正常[9]。本文患兒腎臟病變類型在既往13q33-q34缺失病例中未見報道。

本病目前尚無特效治療手段，主要是對癥支持治療。由于涉及多系統(tǒng)異常，需要多學科評估及協(xié)助治療，以最大程度地延長患兒壽命及改善患兒的生存質(zhì)量。