GLP-1激動劑聯(lián)合替格瑞洛對2型糖尿病合并冠心病患者血清YKL-40及PPARγ的影響

黃志龍， 都 渝， 趙 君

(青海省心腦血管病?？漆t(yī)院藥劑科，青海省西寧市810000)

2型糖尿病患者常伴隨蛋白質(zhì)、糖及脂肪代謝紊亂，這是導致心血管并發(fā)癥的主要危險因素[1]，糖尿病導致血小板功能異常、血脂異常、血管內(nèi)皮細胞受損及高凝狀態(tài)等都容易導致患者并發(fā)冠心病[2]。胰高糖素樣肽-1(glucagon like peptide-1，GLP-1)激動劑是由小腸L細胞分泌的腸促胰島素激素，促進分泌胰島素以及抑制產(chǎn)生肝葡萄糖[3]。而抗凝抗血小板聚集等治療是當前治療冠心病的一個重要環(huán)節(jié)。替格瑞洛是P2Y12受體拮抗劑，相比較傳統(tǒng)抗血小板藥物氯吡格雷具有更持久、更強及更早的作用[4]。血漿甲殼質(zhì)酶蛋白40(chitinase-3-like protein 1，YKL-40)在細胞抗凋亡、細胞增殖分化等過程中起重要的作用[5]。過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferator-activated receptor，PPARγ)可有效增加葡萄糖在骨骼肌中的應用，降低機體對胰島素的抵抗[6]。本文將研究GLP-1激動劑聯(lián)合替格瑞洛治療2型糖尿病合并冠心病及其對YKL-40和PPARγ的影響。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2019年8月—2020年10月于本院就診的2型糖尿病合并冠心病患者216例，按照隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組108例。兩組患者年齡、性別、病程、血糖等臨床資料差異無顯著性(表1，P>0.05)。本研究取得本院倫理委員會許可，所有患者及家屬均知情同意。

表1 兩組患者一般資料的比較(n=108)

納入標準：①符合2型糖尿病診斷標準[7]；②符合冠心病診斷標準且行冠狀動脈造影診斷[8]；③肝腎功能均正常。排除標準：①心功能NYHA分級為Ⅲ級、Ⅳ級；②合并急性心肌梗死及心源性休克；③合并糖尿病酮癥酸中毒及胰腺炎；④1型糖尿病及其他特殊類型糖尿?。虎莶溉槠诩霸衅趮D女；⑥合并嚴重肝腎等臟器功能不全；⑦對研究藥物過敏；⑧合并有惡性腫瘤；⑨中途退出。

1.2 治療方法

兩組患者均給予低鹽、低脂、降脂治療。其中對照組口服鹽酸二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字H20023370)，每次0.5 g，每天3次，替格瑞洛90 mg(倍林達，AstraZeneca AB公司，國藥準字J20171077)，每天2次，每次1片。

觀察組給予利拉魯肽注射液(諾和力，丹麥諾和諾德公司，國藥準字J20110026)皮下注射，最初給予每天0.6 mg劑量，然后根據(jù)血糖調(diào)整劑量為每天1.2～1.8 mg。替格瑞洛同對照組服用?？刂苾山M患者空腹血糖7 mmol/L左右，餐后血糖維持在10 mmol/L左右。若患者血糖控制不達標可適當給予短效胰島素皮下注射降糖。兩組患者均治療2個月。

1.3 療效判定標準

糖尿病療效[7]顯效：糖尿病癥狀改善明顯，血糖恢復正常；有效：糖尿病癥狀比治療前改善明顯，血糖水平比治療前下降超過30%，糖化血紅蛋白下降超過20%；無效：糖尿病癥狀無變化，血糖沒有達到標準值。總有效=顯效+有效。

冠心病療效[8]顯效：靜息心電圖缺血樣變化恢復正常；有效：T波自平坦轉直立或主要導聯(lián)倒置T波變淺>50%或心電圖缺血性降低ST段回升>1 mm但仍未恢復正常；無效：未達上述標準?？傆行?顯效+有效。

1.4 心功能指標的測定

于治療前及治療后2個月，多普勒超聲行心臟彩超檢查，分別測量和比較兩組患者左心室舒張期末內(nèi)徑(left ventricular end diastolic diameter，LVEDD)、左心室舒張期末室間隔厚度(end diastolic interventricular septal thickness，IVST)、左心室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)、二尖瓣舒張早與晚期血流峰值速度比值(early diastolic flow velocity of mitral valve/peak velocity of late diastolic mitral flow，E/A)、左心室后壁厚度(left ventricular posterior wall thickness，LVPW)。

1.5 酶聯(lián)免疫法測定血管內(nèi)皮相關因子水平

于治療前及治療后2個月，抽取患者外周空腹血3 mL,置于離心機3 000 r/min離心10 min后取上清液，采用酶聯(lián)免疫法測量患者血清中一氧化氮(nitric oxide，NO)、內(nèi)皮素-1(endothelin-1，ET-1)、細胞間黏附分子-1(intercellular adhesion factor-1，sICAM-1)、血管內(nèi)皮鈣黏蛋白(vascular endothelial cadherin，VE-cad)及髓過氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)。

1.6 雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法測定YKL-40及PPARγ

分別于治療前及治療后2個月抽取兩組患者外周空腹血3 mL放置于3 000 r/min離心機內(nèi)離心10 min后取上清液，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法測定YKL-40及PPARγ水平。

1.7 主要心血管不良事件觀察

主要心血管不良事件主要指心血管原因所導致的死亡、心肌梗死、因不穩(wěn)定型心絞痛住院、缺血性腦卒中、心力衰竭事件、經(jīng)皮冠狀動脈介入治療、外周血管治療以及支架血栓形成等事件。比較兩組患者在治療期間主要主要心血管不良事件發(fā)生情況。

1.8 統(tǒng)計學方法

2 結 果

2.1 兩組療效的比較

與對照組比較，觀察組冠心病治療總有效率更高(P<0.05)，糖尿病總有效率差異無顯著性(P>0.05，表2)。

表2 兩組患者療效的比較(n=108) 單位：例(%)

2.2 兩組心功能指標的比較

治療前，兩組患者LVEDD、IVST、LVEF、E/A、LVPW差異無顯著性(P>0.05)。經(jīng)過治療，觀察組LVEDD、IVST、LVPW均低于對照組(P<0.05)，LVEF、E/A均高于對照組(P<0.05，表3)。

表3 兩組患者心功能指標的比較(n=108)

2.3 兩組血管內(nèi)皮相關因子水平的比較

治療前，兩組患者NO、ET-1、sICAM-1、VE-cad及MPO差異無顯著性(P>0.05)。治療后觀察組ET-1、sICAM-1、VE-cad及MPO水平均低于治療后對照組(P<0.05)，NO高于治療后對照組(P<0.05，表4)。

表4 兩組患者血管內(nèi)皮相關因子水平的比較(n=108)

2.4 兩組YKL-40及PPARγ水平的比較

治療前兩組患者YKL-40及PPARγ水平差異無顯著性(P>0.05)。治療后觀察組YKL-40水平低于對照組(P<0.05)，PPARγ水平高于對照組(P<0.05，表5)。

表5 兩組患者YKL-40及PPARγ水平的比較(n=108)

2.5 兩組主要心血管不良事件的比較

觀察組與對照組發(fā)生主要心血管不良事件率差異無顯著性(P>0.05，表6)。

表6 兩組患者主要心血管不良事件的比較(n=108) 單位：例(%)

3 討 論

糖尿病患者往往因為血糖、脂質(zhì)代謝紊亂出現(xiàn)心肌病變、大血管病變、心臟植物神經(jīng)功能紊亂、微血管循環(huán)障礙等，這些均屬于糖尿病常見的遠期并發(fā)癥[9]。糖尿病及冠心病均屬于慢性炎癥性疾病，與自身免疫系統(tǒng)激活及炎癥反應密切相關，而胰島素抵抗主要與糖尿病具有密切的關系。利拉魯肽主要應用于2型糖尿病的治療，屬于GLP-1激動劑，可以顯著降低空腹血糖及糖化血紅蛋白。利拉魯肽主要參與調(diào)節(jié)胃腸蠕動、分泌胰高血糖素，抑制胰高血糖素的分泌及促進胰島素分泌[10]。同時，胰高血糖素還可以促進甘油三酯的分解及降解葡萄糖，促進胃腸蠕動，延長營養(yǎng)物質(zhì)的吸收及增加飽腹感，調(diào)高機體代謝率[11]?？寡“逯委熓枪谛牟≈委煹年P鍵，抗血小板藥物包括P2Y12受體拮抗劑、阿司匹林等多種，不僅具有抗炎作用，還具有保護血管內(nèi)皮的作用，主要作用于動脈粥樣硬化，抑制白細胞與血小板相互作用，進而抑制白細胞浸潤、激活、脂質(zhì)聚集及炎癥反應[12]。替格瑞洛是新型血小板藥物，為非噻吩吡啶類的P2Y12受體及抗擊，競爭性與二磷酸腺苷結合P2Y12受體，進而起到抗血小板的作用[13]。本研究中，觀察組冠心病總有效率高于對照組，觀察組糖尿病控制控制良好率同對照組差異無顯著性，觀察組LVEDD、IVST、LVPW均低于對照組，LVEF、E/A均高于對照組。這表明，GLP-1激動劑聯(lián)合替格瑞洛治療2型糖尿病合并冠心病具有較好的療效，且可有效改善心功能。

研究表明，糖尿病及冠心病的發(fā)生發(fā)展過程中重要的環(huán)節(jié)為炎癥反應[14]。動脈粥樣硬化主要是血管基質(zhì)的重新組合及血管內(nèi)皮功能障礙。血管內(nèi)皮細胞可以被炎癥反應激活，NO、ET-1、sICAM-1、VE-cad及MPO等均參與受損血管內(nèi)皮的表達。YKL-40為近年來新發(fā)現(xiàn)的炎癥標志物，屬于幾丁質(zhì)酶樣蛋白家族，由巨噬細胞及中性粒細胞等免疫活性細胞合成，由血管內(nèi)活化的炎癥細胞分泌，可以反映血管壁的炎癥活動。研究表明，在動脈粥樣硬斑塊、血管平滑肌組織細胞及巨噬細胞中均能觀察到YKL-40分子[15]，參與了動脈粥樣硬化斑塊的形成及發(fā)生發(fā)展過程。研究表明，糖尿病患者體內(nèi)有YKL-40水平的升高，且與血脂參數(shù)及胰島素抵抗相關[16]。PPARγ在脂肪細胞中具有高度表達，除此之外，在結腸、心肌、肝臟、骨骼肌、骨髓中均有表達。PPARγ可調(diào)節(jié)脂肪、糖類代謝，同時還可改善脂肪及糖的代謝紊亂，主要是因為PPARγ可以激活調(diào)節(jié)脂肪及糖代謝相關的酶活蛋白基因。同時，PPARγ還能夠改善血管內(nèi)皮細胞的功能，阻止炎癥反應，抑制血管細胞的遷移及增殖，改善動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性，延緩其進展，進而阻止冠心病的進展[17]。本研究中，經(jīng)過治療，觀察組ET-1、sICAM-1、VE-cad及MPO、YKL-40均低于對照組，PPARγ及NO高于對照組，觀察組與對照組發(fā)生心血管不良事件率差異無顯著性。這表明，GLP-1激動劑聯(lián)合替格瑞洛治療2型糖尿病合并冠心病可有效改善血管內(nèi)皮功能，改善患者炎癥反應及胰島素抵抗，降低患者主要心血管不良事件。

綜上所述，GLP-1激動劑聯(lián)合替格瑞洛治療2型糖尿病合并冠心病具有較好的療效，且可有效改善心功能，改善血管內(nèi)皮功能，改善患者炎癥反應及胰島素抵抗，降低患者主要心血管不良事件。