腸道微生物臨床精準(zhǔn)干預(yù)的研究進(jìn)展

趙 怡， 許翠萍

(山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院消化內(nèi)科，山西省太原市 030001)

腸道微生物具有與內(nèi)分泌器官相似的功能，對宿主生理代謝起到重要的調(diào)節(jié)作用[1-2]。腸道微生物失調(diào)嚴(yán)重影響宿主代謝和生理過程，最終導(dǎo)致宿主代謝紊亂[3]。通過飲食及運(yùn)動干預(yù)、補(bǔ)充益生菌及益生元、糞菌移植等干預(yù)手段平衡腸道微生物，可以有效調(diào)節(jié)人體的新陳代謝、免疫反應(yīng)和維持腸道屏障結(jié)構(gòu)等復(fù)雜的生理過程，改善宿主代謝狀態(tài)。

1 腸道微生物的形成及功能

人類在出生后，來自母親或環(huán)境的大多數(shù)微生物開始定植于腸道，其種類與分娩方式、喂養(yǎng)方式、生活方式、藥物和宿主遺傳相關(guān)[4]。Rajilic-Stojanovic等[5]總結(jié)了人類腸道微生物群共同的特征:出生后，腸道中大腸埃希菌和腸球菌最先被檢測到；母乳喂養(yǎng)階段，腸道中雙歧桿菌和乳酸桿菌占優(yōu)勢；斷奶后，多種細(xì)菌在腸道內(nèi)完成定植，腸道微生物群的體積和多樣性達(dá)到與成年機(jī)體相同的水平。高通量和宏基因組學(xué)的測序結(jié)果發(fā)現(xiàn)，定植于腸道的微生物數(shù)量超過了人體自身細(xì)胞的10倍以上，具有數(shù)量大、品種多、功能復(fù)雜和動態(tài)多變的特點(diǎn)。由于腸道pH值、底物濃度、氧化還原電位、電子活性的變化，不同解剖區(qū)域之間的微生物數(shù)量不同，如胃中的微生物少于小腸和大腸，揭示了腸道微生物與人體新陳代謝之間復(fù)雜的關(guān)系[6]。

腸道微生物能促進(jìn)宿主腸道組織的發(fā)育成熟與免疫防御，參與宿主的食物消化與營養(yǎng)物質(zhì)的吸收，合成必需氨基酸和維生素，調(diào)節(jié)脂肪代謝，產(chǎn)生與宿主環(huán)境相互作用的小分子，調(diào)節(jié)腸道內(nèi)分泌功能和神經(jīng)信號傳導(dǎo)，改變藥物藥理作用，影響新陳代謝，排除毒素和產(chǎn)生影響宿主生理功能的多種化合物[4]。理想狀態(tài)下，人類宿主與其復(fù)雜的腸道微生物和諧共存，宿主的腸道為微生物群提供生長場所和營養(yǎng)物質(zhì)，而腸道微生物群的存在維持了宿主腸道組織的免疫系統(tǒng)發(fā)育與其他生理功能。宿主與腸道微生物群“和諧一致，協(xié)調(diào)行動”對人類的正常發(fā)育和身心健康至關(guān)重要。然而，藥物、感染、老齡化、生活方式、手術(shù)和營養(yǎng)不良等常常引起腸道微生物生態(tài)失調(diào)。

2 臨床精準(zhǔn)干預(yù)新靶點(diǎn)

腸道微生物作為獨(dú)特的微生物器官，參與調(diào)節(jié)宿主的消化吸收、能量代謝、免疫反應(yīng)等過程，其與宿主長期協(xié)同進(jìn)化、相互適應(yīng)以達(dá)到動態(tài)平衡[7]。若外環(huán)境改變，腸道微生物與宿主之間的平衡被打破，腸道微生物結(jié)構(gòu)由生理性組合轉(zhuǎn)變?yōu)椴±硇越M合,腸道抵御病原體的能力下降,進(jìn)而導(dǎo)致營養(yǎng)不良、肥胖、糖尿病等疾病的發(fā)生[8]。飲食結(jié)構(gòu)不當(dāng)導(dǎo)致腸道微生物群組成和比例異常，可能成為肥胖、高血壓病、糖尿病、冠心病、腦血管意外、胰島素抵抗、非酒精性脂肪性肝病等代謝性疾病的誘因[9]。Yuan等[10]在非酒精性脂肪肝患者中發(fā)現(xiàn)大量產(chǎn)乙醇的腸道微生物，并分離出與疾病相關(guān)的肺炎克雷伯菌。從微生物組層面探索人體微生物與多種慢性疾病發(fā)生發(fā)展的關(guān)系，尋找多種疾病早期診斷的生物標(biāo)志和治療的潛在靶標(biāo)，開發(fā)以微生物為靶點(diǎn)的新型藥物，將可能對目前嚴(yán)重感染性疾病和多種慢性疾病的治療產(chǎn)生重大影響[11]。

高通量測序與宏基因組學(xué)的發(fā)展，使腸道微生物的組成和功能逐漸明確，諸多學(xué)者開始從微生物學(xué)角度探索與腸道微生物生態(tài)失衡相關(guān)疾病的治療[12]。Koh等[13]分析鑒定出42株產(chǎn)生丙酸咪唑的腸道微生物，其中28株在T2DM患者體內(nèi)富集，推測出丙酸咪唑能夠促進(jìn)2型糖尿病的發(fā)生。如果能夠采用相應(yīng)微生態(tài)制劑抑制上述42株微生物的生長，則可能起到降低T2DM風(fēng)險(xiǎn)的作用。

臨床上以調(diào)節(jié)腸道微生物為治療手段的疾病，在干預(yù)過程中常會發(fā)生明顯的腸道微生物失衡。Suez等[14]發(fā)現(xiàn)，益生菌明顯推遲了宿主的糞便和腸黏膜微生物的重建及宿主轉(zhuǎn)錄組的恢復(fù)，且使其難以完全復(fù)原，其誘導(dǎo)的微生物抑制作用與乳桿菌屬分泌的可溶因子有關(guān)。因此，在臨床實(shí)踐中必須考慮到目標(biāo)人群的適應(yīng)證，慎重選擇腸道微生物的調(diào)節(jié)策略，盡可能地做到精準(zhǔn)干預(yù)。

3 臨床精準(zhǔn)干預(yù)措施

3.1 飲食或運(yùn)動干預(yù)

飲食與腸道微生物之間存在著互惠關(guān)系，高飽和脂肪或單不飽和脂肪的飲食對微生物群有負(fù)面影響，而多不飽和脂肪的飲食似乎是中性的。同樣，高多糖飲食干預(yù)導(dǎo)致腸道微生物改變，這與糞便、血清或尿液中短鏈脂肪酸水平的增加、體質(zhì)量的減輕以及細(xì)胞因子和代謝組分分布的改善有關(guān)[15-17]。運(yùn)動干預(yù)體現(xiàn)了腸道微生物的適應(yīng)性變化，在某些情況下，可以增強(qiáng)乳酸、支鏈氨基酸的分解能力，增加合成短鏈脂肪酸和改善心肺健康和胰島素敏感性的潛力。

3.2 益生菌干預(yù)

當(dāng)給予足量益生菌時，可賦予宿主健康[18]。在超重或肥胖的兒童中，富含低聚果糖的菊粉益生菌可以改變腸道微生物，并適度減輕體質(zhì)量、肥胖和炎癥標(biāo)志物。益生菌通過調(diào)節(jié)免疫功能、產(chǎn)生有機(jī)酸和抗菌化合物、與常駐微生物群相互作用、改善腸道屏障完整性和酶形成等多種方式而發(fā)揮作用[19]。

3.3 益生元干預(yù)

益生元通過刺激胃腸道中有益菌的生長和活性，從而賦予宿主健康[20]。通過拮抗和競爭上皮黏附和營養(yǎng)物質(zhì)等機(jī)制，使腸道微生物群成為病原體的屏障。短鏈脂肪酸為碳水化合物代謝的最終產(chǎn)物，被宿主用作能量來源，主要包括：乙酸、丁酸和丙酸[21]。由于碳水化合物的發(fā)酵，雙歧桿菌或乳酸桿菌可能產(chǎn)生一些化合物，抑制胃腸道病原體的發(fā)展，以及降低腸道pH值[22]。

3.4 糞菌移植

糞菌移植是將健康捐助者糞便中的微生物通過結(jié)腸鏡、口服膠囊及灌腸三種給藥方式植到患者胃腸道中，以恢復(fù)患者正常的腸道微生物，從而起到治療疾病的作用。糞菌移植可影響代謝綜合征和惡性腫瘤等多種慢性疾病的病程。關(guān)于飲食對糞菌移植物定植和存活的重要性、供體糞便的最佳厭氧處理、供體與受體之間的免疫相容性等相關(guān)知識缺乏報(bào)道。

4 發(fā)展前景

噬菌體、細(xì)菌基因工程與個性化微生物操作也可成為疾病治療的選擇。噬菌體具有細(xì)菌分類群的高特異性、細(xì)菌共適應(yīng)的耐藥性較低和易于廉價生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)[23]，但仍存在重要的弊端，主要是可誘發(fā)膿毒性/毒性休克相關(guān)的法律和道德方面的問題。細(xì)菌基因工程與個性化微生物操作的療效不僅取決于微生物特征，還取決于宿主遺傳和表觀遺傳背景[24]。對這種生物“黑洞”的有限認(rèn)識，為未來的微生物-生態(tài)學(xué)以及應(yīng)用新技術(shù)來精確操縱微生物群帶來了極大的挑戰(zhàn)[25]。

人類微生物組計(jì)劃、人類腸道宏基因組學(xué)項(xiàng)目伴隨著目前高通量測序技術(shù)、腸道微生物代謝組學(xué)技術(shù)、大數(shù)據(jù)分析技術(shù)等研究分析技術(shù)手段的應(yīng)用，腸道微生物與人體健康的研究，逐漸揭開了諸如炎癥性腸病、功能性便秘、糖尿病、高血壓病、癌癥和抑郁癥等臨床重大疾病與腸道微生物的關(guān)系。