CYP2C19基因多態(tài)性對(duì)質(zhì)子泵抑制劑治療NVUGIB療效的影響

王 芬， 張 蓉， 姚亞維， 閆再宏

(河北中石油中心醫(yī)院消化內(nèi)科，河北省廊坊市 065000)

非靜脈曲張上消化道出血(nonvariceal upper gastrointestinal bleeding，NVUGIB)是指屈氏韌帶以上消化道(包括胃、十二指腸、空腸上段、食管、膽道)的非靜脈曲張病變引發(fā)的出血，約占上消化道出血(upper gastrointestinal bleeding，UGIB)的80%～90%[1]。NVUGIB病情危急，可引起急性周圍循環(huán)衰竭以及出血性休克等，病死率可達(dá)6%～10%[2]。藥物和內(nèi)鏡下治療是臨床上治療NVUGIB的常用手段，對(duì)于不適合進(jìn)行內(nèi)鏡下止血治療的病人主要采用藥物治療，首選藥物是質(zhì)子泵抑制劑[3]。細(xì)胞色素P450(cytochromes P450，CYP)2C19是人體內(nèi)常見(jiàn)的藥物代謝酶，在肝微粒體內(nèi)合成，是多種藥物藥效的影響因素[4]。研究發(fā)現(xiàn)，CYP2C19基因多態(tài)性對(duì)質(zhì)子泵抑制劑的療效有一定影響，可能導(dǎo)致藥效減弱和不良反應(yīng)[5]。本研究分析CYP2C19基因多態(tài)性對(duì)質(zhì)子泵抑制劑療效的影響，旨在為治療NVUGIB選擇質(zhì)子泵抑制劑提供參考。

1 資料和方法

1.1 一般資料

研究方案經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，選擇2018年7月—2020年7月本院住院NVUGIB患者102例，隨機(jī)分為奧美拉唑組(n=51)和雷貝拉唑組(n=51)。兩組患者年齡、性別、出血病因、體質(zhì)指數(shù)等一般資料差異無(wú)顯著性(P>0.05；表1)。

表1 兩組患者一般資料的比較(n=51)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《急性非靜脈曲張性上消化道出血診治指南2018》NVUGIB診斷標(biāo)椎[6]；②發(fā)病12 h內(nèi)入院；③病歷資料完善；④所有患者簽署知情同意書(shū)；⑤心、肝、肺、腎等重要臟器功能正常。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①靜脈曲張出血；②依從性差，不能配合完成本研究；③合并惡性腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病、精神系統(tǒng)疾??；④有上消化道手術(shù)史；⑤哺乳期或妊娠期女性；⑥入院前已經(jīng)接受過(guò)相關(guān)治療。

1.2 治療方法

兩組患者均給予常規(guī)治療，包括應(yīng)用抗生素、營(yíng)養(yǎng)支持、補(bǔ)液、飲食控制等，若出血嚴(yán)重，則進(jìn)行輸血，補(bǔ)充機(jī)體血容量。奧美拉唑組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上口服奧美拉唑(浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030309)，每次40 mg，每天2次。雷貝拉唑組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予雷貝拉唑(上海信誼藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20031292)，每次20 mg，每天2次。兩組均連續(xù)用藥5天。

1.3 PCR檢測(cè)CYP2C19基因型

采集兩組治療5天后的外周靜脈血2 mL于抗凝管中，應(yīng)用DNA提取純化試劑盒(無(wú)錫銳奇基因生物科技有限公司)提取DNA，然后采用CYP2C19基因檢測(cè)試劑盒(上海羽朵生物科技有限公司)和聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction，PCR)(南京貝登醫(yī)療股份有限公司)檢測(cè)兩組CYP2C19基因型，并將等位基因變異分為慢代謝型(poor metabolizers，PM)、中間代謝型(Intermediate metabolizers，IM)、快代謝型(extensive metabolizers，EM)。

1.4 療效和不良反應(yīng)的觀察

療效判定標(biāo)準(zhǔn)[7]顯效：24～48 h內(nèi)無(wú)活動(dòng)性出血；有效：48～72 h內(nèi)無(wú)活動(dòng)性出血；無(wú)效：≥72 h仍繼續(xù)出血?？傆行?顯效+有效。不良反應(yīng)包括頭痛、腹瀉、惡心、口干、頭暈。觀察并比較兩組治療總有效率、止血時(shí)間、住院時(shí)間、不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 CYP2C19基因型對(duì)治療總有效率的影響

奧美拉唑組和雷貝拉唑組治療總有效率差異無(wú)顯著性(P>0.05)，CYP2C19基因型分布差異無(wú)顯著性(P>0.05)。奧美拉唑組內(nèi)PM型治療總有效率高于EM型(P<0.05)，PM型與IM型治療總有效率差異無(wú)顯著性(P>0.05)；雷貝拉唑組內(nèi)不同基因型間治療總有效率差異無(wú)顯著性(P>0.05；表2)。雷貝拉唑組EM型的治療總有效率高于奧美拉唑組(P<0.05)；IM型及PM型兩組間治療總有效率差異無(wú)顯著性(P>0.05；表2)。

表2 CYP2C19基因型對(duì)治療總有效率的影響 單位：例(%)

2.2 CYP2C19基因型對(duì)止血時(shí)間的影響

雷貝拉唑組內(nèi)不同基因型間止血時(shí)間差異無(wú)顯著性(P>0.05)。奧美拉唑組EM型止血時(shí)間長(zhǎng)于IM型、PM型，且IM型止血時(shí)間長(zhǎng)于PM型(P<0.05；表3)。雷貝拉唑組EM型止血時(shí)間短于奧美拉唑組，而PM型止血時(shí)間長(zhǎng)于奧美拉唑組(P<0.05；表3)。

表3 CYP2C19基因型對(duì)止血時(shí)間的影響(n=51) 單位：h

2.3 CYP2C19基因型對(duì)住院時(shí)間的影響

雷貝拉唑組內(nèi)不同基因型間住院時(shí)間差異無(wú)顯著性(P>0.05)。奧美拉唑組PM型住院時(shí)間短于EM型、IM型，且IM型住院時(shí)間短于EM型(P<0.05；表4)。雷貝拉唑EM型住院時(shí)間短于奧美拉唑組，而PM型住院時(shí)間長(zhǎng)于奧美拉唑組(P<0.05；表4)。

表4 CYP2C19基因型對(duì)住院時(shí)間的影響(n=51) 單位：天

2.4 CYP2C19基因型對(duì)不良反應(yīng)發(fā)生率的影響

雷貝拉唑組內(nèi)和奧美拉唑組內(nèi)比較不同基因型間不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)顯著性(P>0.05；表5)。雷貝拉唑組和奧美拉唑組間比較不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)顯著性(P>0.05；表5)。

表5 CYP2C19基因型對(duì)不良反應(yīng)發(fā)生率的影響 單位：例(%)

3 討 論

UGIB是消化內(nèi)科中最常見(jiàn)內(nèi)科急癥，其發(fā)病涉及門脈高壓致血管破裂出血、炎癥、腫瘤、潰瘍、物理或化學(xué)損傷等，嘔血和便血是其主要表現(xiàn)，嚴(yán)重時(shí)可危及生命。NVUGIB是UGIB最常見(jiàn)的類型之一，質(zhì)子泵抑制劑是《急性非靜脈曲張性上消化道出血診治指南2018》[6]推薦治療NVUGIB的首選藥物，奧美拉唑和雷貝拉唑是現(xiàn)階段院內(nèi)常用的質(zhì)子泵抑制劑。奧美拉唑是苯并咪唑類衍生物，其作用機(jī)制是通過(guò)阻止胃壁細(xì)胞內(nèi)氫離子與小管內(nèi)鉀離子的交換而抑制胃酸分泌，起效時(shí)間短，抑酸作用強(qiáng)，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，可以保持胃內(nèi)較高的pH值，能夠促進(jìn)胃泌素分泌，促進(jìn)胃黏膜修復(fù)，改善胃黏膜血液循環(huán)狀態(tài)[8]。奧美拉唑?yàn)榈谝粋€(gè)質(zhì)子泵抑制劑，雷貝拉唑?yàn)橐环N非肝酶代謝的新型質(zhì)子泵抑制劑，目前已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床。雷貝拉唑和奧美拉唑同屬苯并咪唑類衍生物，其起效迅速，親脂性強(qiáng)，生物利用度高，作用強(qiáng)而持久，能夠與H+-K+-ATP酶不可逆性結(jié)合，從而抑制病人基礎(chǔ)胃酸以及餐后胃酸的分泌，已被證實(shí)比其他質(zhì)子泵抑制劑更加容易進(jìn)入胃壁細(xì)胞分泌小管中發(fā)揮生物學(xué)活性[9]。

細(xì)胞色素P450(Cytochrome P450，CYP)是一組超家族基因編碼的同工酶，主要存在于肝微粒體中，該酶系在藥物代謝中具有重要作用。臨床中的大部分藥物屬于脂溶性的弱電解質(zhì)，服用后需要進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，轉(zhuǎn)化為極性較大的化合物，使其易于從腎臟排出。藥物在體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化包括氧化、還原、水解反應(yīng)等，所涉及的藥物代謝酶超過(guò)95%是CYP類酶，主要有CYP2C、CYP2EI、CYP2D6、CYP3A等，其中CYP2C較為常見(jiàn)。目前已經(jīng)通過(guò)cDNA克隆方法在CYP2C家族中鑒定出了6個(gè)基因，即CYP2CIO、CYP2C17、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2C18，在上述基因中，CYP2C19是近年來(lái)的研究熱點(diǎn)，為人體重要的藥物代謝酶，編碼CYP2C19酶的基因位于染色體10q24上，由9個(gè)外顯子構(gòu)成，該基因多態(tài)性影響著諸多藥物的代謝，其活性有著比較明顯的個(gè)體差異，而且對(duì)不同個(gè)體的藥物療效、不良反應(yīng)及藥物毒性有著十分重要的影響，這種差異主要由遺傳多態(tài)性導(dǎo)致。質(zhì)子泵抑制劑主要經(jīng)CYP2C19酶代謝，CYP2C19基因多態(tài)性會(huì)導(dǎo)致質(zhì)子泵抑制劑在代謝速率、半衰期、藥效等方面?zhèn)€體差異大，從而影響最終療效[10-12]。研究顯示，不同種類的質(zhì)子泵抑制劑受CYP2C19酶代謝活性影響的程度不同，其藥物療效和用藥安全亦不同[13]。文獻(xiàn)[14]報(bào)道，EM型比PM型對(duì)質(zhì)子泵抑制劑的清除速率快，導(dǎo)致藥效顯著下降。

本研究顯示，雷貝拉唑組CYP2C19基因型不同的患者治療總有效率、止血時(shí)間、住院時(shí)間差異無(wú)顯著性，奧美拉唑組CYP2C19基因型不同的患者治療總有效率低于雷貝拉唑組，止血時(shí)間、住院時(shí)間短于雷貝拉唑組，兩組CYP2C19基因型不同的患者總不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無(wú)顯著性，提示雷貝拉唑受CYP2C19基因多態(tài)性的影響較奧美拉唑小，其療效更加穩(wěn)定以及藥效更快，這與已發(fā)表的文獻(xiàn)有相似之處[15]，即在NVUGIB臨床治療中，與奧美拉唑比較，雷貝拉唑能夠加快緩解病人的臨床癥狀和體征，用藥后的不良反應(yīng)發(fā)生率低，療效顯著，住院時(shí)間短，醫(yī)療成本較低，具有較好的臨床推廣性。

綜上所述，與奧美拉唑比較，雷貝拉唑治療NVUGIB患者的療效穩(wěn)定，受CYP2C19基因多態(tài)性的影響小，CYP2C19基因多態(tài)性在質(zhì)子泵抑制劑治療NVUGIB患者的療效評(píng)估中有一定指導(dǎo)價(jià)值。但本研究納入病例數(shù)較少，研究時(shí)間較短，研究方法比較有限，仍需進(jìn)一步研究加以證實(shí)。