利奈唑胺治療耐藥性結(jié)核性腦膜炎的臨床效果

許超，陳宇

（沈陽市第十人民醫(yī)院結(jié)核七病區(qū)，遼寧 沈陽 110044）

結(jié)核性腦膜炎（簡稱“結(jié)腦”）是由結(jié)核分枝桿菌侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重癥結(jié)核病，是一種腦膜非特異性炎癥，具有高致死率、高致殘率的特點，其與中樞神經(jīng)系統(tǒng)存在血腦屏障的特殊性有關(guān)，故抗結(jié)核藥物的使用需根據(jù)腦脊液藥代動力學(xué)選擇藥物，這也是目前國際上提出結(jié)腦治療新策略的基礎(chǔ)[1]。結(jié)腦的化學(xué)治療方案仍是以異煙肼、吡嗪酰胺、利福平和乙胺丁醇四藥聯(lián)合應(yīng)用，但由于血腦屏障的存在，很多抗結(jié)核藥物在目前的抗結(jié)核指南推薦劑量下常不能達(dá)到有效的腦脊液濃度[2]。而利奈唑胺的腦膜通透性為40%～70%，相比于利福平、乙胺丁醇和鏈霉素等抗結(jié)核藥物，其具有較好的腦膜通透性[3-4]。基于此，本研究主要探討利奈唑胺聯(lián)合傳統(tǒng)抗結(jié)核藥物治療重癥結(jié)腦的效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年1 月—2019 年12 月本院治療的結(jié)腦患者64 例作為研究對象，根據(jù)治療方式不同分為觀察組與對照組，每組32 例。對照組中男15 例，女17例，年齡23—55 歲，平均年齡（33.16±3.05）歲。觀察組中男16 例，女16 例，年齡25—57 歲，平均年齡（34.19±2.99）歲。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)沈陽市第十人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 對照組

采用常規(guī)抗結(jié)核治療方案：應(yīng)用HRZE[異煙肼片（沈陽紅旗制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H21022350，規(guī)格：100 mg/片）；利福平膠囊Ⅱ（沈陽紅旗制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H21023360，規(guī)格：225 mg/粒）；吡嗪酰胺片（沈陽紅旗制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H21022352，規(guī)格：250 mg/片）；乙胺丁醇膠囊（沈陽紅旗制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H21021909，規(guī)格：250 mg/粒）]抗結(jié)核治療（根據(jù)患者體重予以調(diào)整用量）、降顱壓治療、糖皮質(zhì)激素治療等方法，激素治療給予患者地塞米松靜脈輸注，根據(jù)患者不同的病情及具體的治療效果進(jìn)行藥物用量的調(diào)整。為改善神經(jīng)系統(tǒng)功能，適當(dāng)應(yīng)用營養(yǎng)腦細(xì)胞藥物?？菇Y(jié)核治療療程12 個月。

1.2.2 觀察組

在傳統(tǒng)抗結(jié)核治療方案HRZE 基礎(chǔ)上聯(lián)合利奈唑胺治療：前3 個月于每日同時應(yīng)用利奈唑胺（美國Pf izer Pharmaceuticals LLC 生產(chǎn)，注冊證號：H20130609，批號：R35957，W59533，規(guī)格：600 mg/片）0.6 g，1 次/d，口服。抗結(jié)核治療療程12 個月。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組治療前及治療后3 個月腦脊液指標(biāo)（蛋白、糖、氯化物、細(xì)胞數(shù)、顱內(nèi)壓）、臨床治療療效。臨床療效的判定標(biāo)準(zhǔn)：參考《臨床疾病診斷與療效判定標(biāo)準(zhǔn)》[5]進(jìn)行療效評價，未愈為臨床癥狀和體征無改善，腦脊液各項常規(guī)和生化指標(biāo)改善不明顯，顱腦MRI 檢查較用藥前無改善或病灶無吸收；好轉(zhuǎn)為臨床癥狀和體征有所改善，腦脊液蛋白質(zhì)及細(xì)胞數(shù)均下降60%以上，腦脊液壓力基本恢復(fù)正常，顱腦MRI 檢查較用藥前病灶縮小或部分吸收；治愈為臨床癥狀和體征基本消失，腦脊液各項常規(guī)和生化指標(biāo)基本恢復(fù)正常，顱腦MRI檢查較用藥前明顯改善或完全吸收；總有效率=治愈率+好轉(zhuǎn)率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

所得數(shù)據(jù)均用SPSS 20.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行處理，計量資料用（±s）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后腦脊液指標(biāo)比較

治療3 個月時，兩組腦脊液蛋白、糖、氯化物、細(xì)胞數(shù)、顱內(nèi)壓均較未治療時改善，且觀察組腦脊液蛋白質(zhì)、細(xì)胞數(shù)、腰穿顱內(nèi)壓低于對照組，腦脊液葡萄糖、氯化物高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療前后腦脊液指標(biāo)比較（±s）

表1 兩組治療前后腦脊液指標(biāo)比較（±s）

組別 n 治療時間 蛋白（g/L） 糖（mmol/L） 氯化物（mmol/L） 細(xì)胞數(shù)（×106/L） 顱內(nèi)壓（mmH2O）對照組 32 未治療時 2.68±0.26 1.33±0.23 98.30±2.12 289.00±22.00 270.16±15.16治療3 個月時 1.01±0.11 1.92±0.61 102.40±3.14 44.00±3.06 185.23±19.24觀察組 32 未治療時 2.70±0.21 1.35±0.21 98.20±2.14 306.00±21.00 270.02±29.13治療3 個月時 0.39±0.07 2.52±0.51 121.23±4.16 9.16±2.22 160.16±9.58

2.2 兩組臨床療效比較

觀察組治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.3 藥物安全性評價

治療過程中，觀察組發(fā)生胃腸道不適2 例，肝功能異常1 例；對照組發(fā)生胃腸道不適1 例。兩組胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

3.1 結(jié)腦治療的復(fù)雜性

結(jié)核性腦膜炎是一種嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)非化膿性炎癥，其病理生理改變以腦膜病變最為突出，但炎癥可以同時侵犯腦實質(zhì)、腦血管、室管膜、脊膜、脊部蛛網(wǎng)膜、脊髓及脊髓的血管等多個部位，故結(jié)腦為重癥全中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核[6]。另因血腦屏障的存在，阻礙了抗結(jié)核藥物的腦膜通透性，因此臨床上結(jié)腦的治療結(jié)果常常不理想[7]。結(jié)核性腦膜炎的治療是一種以抗結(jié)核藥物為基礎(chǔ)的綜合性治療，故抗結(jié)核藥物治療仍是其中最重要的。目前在傳統(tǒng)的抗結(jié)核方案基礎(chǔ)上，如加用利奈唑胺，其能有效透過血腦屏障[8]。有研究表明[9]，加用利奈唑胺除了可以提高治療療效，還可以防止結(jié)核藥耐藥性的產(chǎn)生。

3.2 傳統(tǒng)抗結(jié)核方案的局限性

結(jié)核性腦膜炎應(yīng)采取有效抗結(jié)核藥物為主的綜合治療措施。目前全球?qū)τ诮Y(jié)腦的抗結(jié)核方案仍借鑒肺結(jié)核的抗結(jié)核方案，故仍不能獲得滿意的臨床效果。結(jié)腦的治療必須考慮到抗結(jié)核藥物的腦膜通透性，保證有效的腦脊液藥物濃度是選用抗結(jié)核藥物的重要標(biāo)準(zhǔn)。而抗結(jié)核藥物中僅異煙肼和吡嗪酰胺對血腦屏障具有良好的通透性，利福平和乙胺丁醇通過血腦屏障的藥物濃度很低，這也是結(jié)腦傳統(tǒng)抗結(jié)核方案的局限性。本研究中對照組經(jīng)傳統(tǒng)方法治療后3 個月腦脊液好轉(zhuǎn)仍不理想，腦脊液蛋白、腦脊液糖、腦脊液氯化物及腦脊液細(xì)胞數(shù)均未在正常值范圍，提示傳統(tǒng)抗結(jié)核方法治療效果較不理想，這與利福平及乙胺丁醇不能有效透過血腦屏障直接相關(guān)，也是結(jié)腦應(yīng)用傳統(tǒng)方案治療效果差、致殘率及死亡率高的根本原因，故傳統(tǒng)的結(jié)腦抗結(jié)核治療方案急待于臨床進(jìn)一步改進(jìn)。

3.3 利奈唑胺治療結(jié)腦的可行性

近年來，許多研究表明利奈唑胺在抗結(jié)核分枝桿菌方面也同樣具有較好的效果，可用于治療各種耐藥性結(jié)核病[10]。本研究結(jié)果顯示，觀察組腦脊液蛋白質(zhì)、細(xì)胞數(shù)、腰穿顱內(nèi)壓結(jié)果均明顯低于對照組，腦脊液葡萄糖、氯化物高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），說明在傳統(tǒng)抗結(jié)核治療基礎(chǔ)上聯(lián)合利奈唑胺治療結(jié)腦具有較好療效。利奈唑胺是一種 唑烷酮類抗生素，用于治療耐藥革蘭陽性菌感染。近年來，許多研究表明利奈唑胺在抗結(jié)核分枝桿菌方面具有較好的作用，其透過血腦屏障的濃度可達(dá)到70%。故在傳統(tǒng)抗結(jié)核藥物HRZE 基礎(chǔ)上加用血腦屏障透過比例高的利奈唑胺治療耐藥結(jié)核性腦膜炎，能夠加快患者腦脊蛋白細(xì)胞數(shù)的下降速度以及糖及氯化物的上升速度，也能夠有效降低顱內(nèi)壓。但同其他傳統(tǒng)抗結(jié)核一樣，利奈唑胺的藥物不良反應(yīng)仍應(yīng)引起臨床重視。國外的一項研究表明[11]，其不良反應(yīng)與療程及劑量呈正相關(guān)，當(dāng)劑量大于600 mg/d 時，不良反應(yīng)及停藥比例均明顯升高，可達(dá)60%，故抗結(jié)核治療時，不建議應(yīng)用高于600 mg/d 的應(yīng)用劑量。本研究中的觀察組患者應(yīng)用600 mg/d 劑量治療時，均未見明顯不良反應(yīng)，僅發(fā)生胃腸道不適2 例、肝功能異常1 例，提示在應(yīng)用利奈唑胺治療時，需關(guān)注患者胃腸道情況。

綜上所述，利奈唑胺治療耐藥性結(jié)核性腦膜炎相比于傳統(tǒng)抗結(jié)核治療方案有明顯優(yōu)勢，能夠有效地改善患者的病情，提高重癥結(jié)核腦膜炎的治愈率。且該藥的不良反應(yīng)可防可控，而本研究中的樣本量尚小，有待于今后臨床更多樣本量的進(jìn)一步深入研究。