復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的危險(xiǎn)因素分析及預(yù)測(cè)評(píng)分系統(tǒng)*

何淑瓊 戴藝芳 郭丹華 徐兩蒲 黃淵清#

（1 福建省婦幼保健院 福州350005；2 福建醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 福州350005）

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（RSA）是指連續(xù)發(fā)生2 次或2 次以上的自然流產(chǎn)，是臨床上一種較為常見(jiàn)的妊娠并發(fā)癥[1]。根據(jù)不同RSA 的病因有相應(yīng)針對(duì)性的治療方法，目前較為公認(rèn)血栓前狀態(tài)和自身免疫異常所致的RSA 使用抗凝治療能明顯改善妊娠結(jié)局。原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（URSA）使用低分子肝素進(jìn)行抗凝治療也能獲得理想的效果。但是仍有一部分患者經(jīng)過(guò)積極治療后出現(xiàn)再次流產(chǎn)，因此研究復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者經(jīng)治療后再次出現(xiàn)流產(chǎn)的原因，用于預(yù)測(cè)流產(chǎn)的發(fā)生或制定有針對(duì)性的治療方案對(duì)改善患者妊娠結(jié)局具有重要臨床價(jià)值[2]?；诖?，本研究納入了242例RAS 患者，針對(duì)可能的病因進(jìn)行分析比較，擬建立一個(gè)評(píng)分系統(tǒng)用于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的預(yù)測(cè)?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇 2016 年 1 月~2018 年 12 月于福建省婦幼保健院產(chǎn)前診斷中心就診的242 例RSA 患者的臨床病歷資料為研究對(duì)象?；颊吣挲g為20~45 歲，平均為（29.69±4.39）歲；215 例＜35 歲，≥35 歲有 27 人；發(fā)生 RSA 為 2~6 次，平均為（2.37±0.85）次；繼發(fā)性 RSA 為 39 例，原發(fā)性 RSA 203 例。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn) （1）納入標(biāo)準(zhǔn)：于我院門(mén)診就診的連續(xù)發(fā)生2 次或2 次以上，28 周之前流產(chǎn)的RSA患者。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：此次妊娠為宮外孕或已明確為胚胎染色體異常者；夫婦雙方染色體異常者；子宮畸形或有器質(zhì)性病理改變者；近親婚配，具有家族性遺傳疾病者；凝血功能或肝、腎功能不全者；合并風(fēng)濕性心臟病、先天性心臟病者。

1.3 研究方法 （1）收集242 例RSA 患者年齡、女方月經(jīng)史、生育史，流產(chǎn)情況（流產(chǎn)次數(shù)、時(shí)間），以及雙方外周血染色體、家族史等基本資料。（2）篩查復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病因。RSA 患者均通過(guò)以下實(shí)驗(yàn)室檢查進(jìn)行RSA 病因篩查：RSA 患者內(nèi)分泌功能檢查，于月經(jīng)第2~3 天檢查促卵泡生成素、促黃體生成素、雌二醇、孕酮、泌乳素與睪酮6 項(xiàng)基礎(chǔ)性激素水平，并測(cè)定甲狀腺功能，血糖、胰島素水平；免疫系統(tǒng)功能檢查，包括抗磷脂抗體（抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝物、抗 β2GP1 抗體）、抗核抗體（ANA）、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體和甲狀腺球蛋白抗體（TPOAb/TgAb）；血栓前狀態(tài)，蛋白C、蛋白S、D-二聚體；婦科彩超（全子宮、雙附件及雙側(cè)子宮動(dòng)脈血流檢測(cè)）。（3）結(jié)局變量為妊娠成功與妊娠失敗，妊娠成功定義為妊娠維持至≥28 周的宮內(nèi)活胎，妊娠28 周前因胎兒畸形行引產(chǎn)也納入妊娠成功組，妊娠28 周前的自然流產(chǎn)都屬于妊娠失敗，包括死胎、胚胎停育、生化妊娠等。

1.4 觀察指標(biāo) （1）患者的臨床資料；（2）RSA 單因素分析結(jié)果；（3）RSA 多因素回歸分析結(jié)果；（4）RSA 預(yù)測(cè)模型的建立和危險(xiǎn)程度分組結(jié)果；（5）模型的有效性檢驗(yàn)結(jié)果。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 數(shù)據(jù)處理采用SPSS23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)。多因素分析行Logistic 回歸分析，運(yùn)用擬合優(yōu)度判別發(fā)生RSA 的能力，P＜0.05 表示具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.2 RSA 的單因素分析 通過(guò)對(duì)RSA 患者相關(guān)危險(xiǎn)因素分析發(fā)現(xiàn)，ANA 陽(yáng)性、蛋白S 缺乏癥、蛋白C缺乏癥、抗磷脂抗體陽(yáng)性、C4 降低與RSA 的發(fā)生密切相關(guān)。見(jiàn)表1。

表1 RSA 的單因素分析（）

表1 RSA 的單因素分析（）

項(xiàng)目 妊娠成功（n=208）妊娠失敗（n=34）妊娠失敗率（%） χ2/t P年齡RSA分型流產(chǎn)次數(shù)30 4 25 9 24 0.015 3.138 4.017 0.903 0.077 0.134 D-二聚體糖耐量受損或胰島素抵抗抗磷脂抗體ANA＜35 歲≥35 歲原發(fā)型繼發(fā)型2 次3 次≥4 次＜0.4≥0.4 462否是陰性772 591 8陽(yáng)性陰性陽(yáng)性C3正常異常C4正常異常0.698 0.187 5.991 11.867 0.023 0.404 0.665 0.014 0.001 0.880 185 23 178 30 166 27 15 151 57 160 48 153 55 148 60 1.00±0.25 95 113 0.21±0.12 99 109 155 53 100 108 147 61 182 26 107 101 16 14 20 0.94±0.22 16 18 0.17±0.07 9 25 19 15 8 26 22 12 27 7 21 13 14.0 14.8 12.3 23.1 12.6 12.9 28.6 15.2 10.9 13.5 15.8 10.5 22.5 8.6 25.0 14.4 13.7 8.3 18.7 10.9 22.1 7.4 19.4 13.0 16.4 12.9 21.2 16.4 11.4 5.2780.022蛋白C缺乏蛋白S缺乏TPOAb/TGAb甲狀腺功能子宮動(dòng)脈血流阻力否是否是陰性陽(yáng)性正常異常正常增大5.024 7.126 0.494 1.623 1.250 0.025 0.008 0.482 0.203 0.264

2.3 RSA 多因素回歸分析 多因素分析顯示，ANA陽(yáng)性、蛋白S 缺乏癥、抗磷脂抗體陽(yáng)性是復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者再次妊娠失敗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表2。

表2 RSA 多因素回歸分析

2.4 RSA 預(yù)測(cè)模型的建立和危險(xiǎn)程度分組 由于RSA 各個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素的回歸系數(shù)介于0.905~1.282，故將每個(gè)因素簡(jiǎn)化為相同權(quán)重，計(jì)為1分，以此構(gòu)建的APA 評(píng)分系統(tǒng)總分介于0~3 分。由于0 分組與1 分組的妊娠失敗率無(wú)明顯差異，故將0 分組與1 分組合并，遂將APA 評(píng)分系統(tǒng)分為三組：低危組（0 分和 1 分，0 個(gè)或 1 個(gè)危險(xiǎn)因素），中危組（2 分，2 個(gè)危險(xiǎn)因素），高危組（3 分，3 個(gè)危險(xiǎn)因素）。見(jiàn)表3。

表3 RSA預(yù)測(cè)模型的建立和危險(xiǎn)程度分組

2.5 模型的有效性檢驗(yàn) 建模組中RSA 的Logistic 回歸模型和APA 評(píng)分預(yù)測(cè)模型的曲線下面積分別為 0.748 與 0.733（0.637~0.828），兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

RSA 的病因復(fù)雜，主要包括遺傳因素、解剖因素、內(nèi)分泌因素、感染因素、免疫功能異常、血栓前狀態(tài)、孕婦的全身性疾病及環(huán)境因素等[3]。本研究結(jié)果顯示，ANA 陽(yáng)性、蛋白S 缺乏癥、抗磷脂抗體陽(yáng)性是復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者再次妊娠失敗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。ANA 又稱(chēng)抗核酸抗原抗體譜，是一系列抗細(xì)胞核抗原自身抗體的總稱(chēng)，能與動(dòng)物細(xì)胞核發(fā)生反應(yīng)，主要存在于血清中，ANA 陽(yáng)性表明自身免疫的激活。許多研究表明，ANA 在RSA 患者與正常對(duì)照組中表達(dá)有明顯差異[4]。通過(guò)一系列動(dòng)物模型研究、流產(chǎn)胎盤(pán)免疫檢測(cè)以及臨床隊(duì)列等研究已證實(shí)抗磷脂抗體可以導(dǎo)致早期或晚期流產(chǎn)，抗磷脂抗體可通過(guò)以下機(jī)制導(dǎo)致胎盤(pán)高凝狀態(tài)、血栓栓塞，最終導(dǎo)致胎兒胎死宮內(nèi)：（1）作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞膜磷脂，導(dǎo)致花生四烯酸代謝產(chǎn)物失調(diào)，血小板凝集；（2）與血小板膜磷脂結(jié)合，激活血小板；（3）抑制抗凝血酶-Ⅲ、蛋白C、蛋白 S 以及 β2-GP1 抗凝途徑導(dǎo)致高凝狀態(tài)；（4）激活補(bǔ)體，形成免疫復(fù)合物，沉積于組織，導(dǎo)致組織受損，組織因子釋出[5]。有研究發(fā)現(xiàn)蛋白S 缺陷者妊娠晚期流產(chǎn)發(fā)生率達(dá)5%~8%，而正常對(duì)照組僅為0.0%~0.2%，其流產(chǎn)危險(xiǎn)性增加了3~40 倍。一篇包含31 項(xiàng)研究的meta 分析中指出蛋白S 缺陷癥可以導(dǎo)致妊娠早期或妊娠晚期流產(chǎn)發(fā)生[6]。

同時(shí)，本研究構(gòu)建的評(píng)分系統(tǒng)預(yù)測(cè)RSA 患者妊娠結(jié)局敏感性為0.706，特異性0.716，曲線下面積為0.733，與Logistic 模型的曲線下面積相似，說(shuō)明了該模型臨床運(yùn)用的簡(jiǎn)便性和可行性。

綜上所述，APA 評(píng)分系統(tǒng)能夠簡(jiǎn)單有效的預(yù)測(cè)RSA 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，該系統(tǒng)有助于選擇與風(fēng)險(xiǎn)相適應(yīng)的治療干預(yù)措施，降低RSA 發(fā)生率。