肝功能異常的評(píng)估和臨床處理

李曉蕓 華 靜

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科 上海市消化疾病研究所(200001)

肝臟是體內(nèi)最大的實(shí)質(zhì)性器官，不僅發(fā)揮重要的物質(zhì)合成和代謝功能，同時(shí)也是機(jī)體最主要的解毒場(chǎng)所。肝功能試驗(yàn)(liver function test)為臨床常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目，系指通過各種生化實(shí)驗(yàn)方法檢測(cè)與肝臟合成、代謝等功能相關(guān)的各項(xiàng)指標(biāo)，可直接或間接反映肝臟的生理生化功能，是判斷有無肝損害、評(píng)估肝病嚴(yán)重程度、追蹤肝病進(jìn)展以及判斷治療效果和預(yù)后的重要方法，對(duì)于肝膽系統(tǒng)疾病的診治具有重要參考價(jià)值[1]。本文對(duì)臨床常用肝功能指標(biāo)在各種肝臟疾病中的變化特點(diǎn)和意義以及肝損傷的評(píng)估和臨床處理作一概述。

一、肝功能異常的評(píng)估

肝功能異常是指由于某些致病因素導(dǎo)致肝臟生理生化功能發(fā)生改變，引起肝功能試驗(yàn)檢測(cè)水平異常。肝功能檢查項(xiàng)目主要包括血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase, ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase, AST)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(γ-glutamyl transferase, GGT)、膽紅素(bilirubin)、白蛋白(albumin)、凝血酶原時(shí)間(prothrombin time, PT)等[2]。根據(jù)不同臨床意義，可將其分為以下幾類：肝細(xì)胞損傷標(biāo)志物、膽汁淤積標(biāo)志物、膽紅素代謝標(biāo)志物、肝臟合成功能標(biāo)志物、肝纖維化相關(guān)標(biāo)志物等，通過對(duì)這些指標(biāo)的綜合分析，可較全面地判斷肝細(xì)胞損傷、膽汁淤積和肝纖維化程度，為疾病診斷和治療提供依據(jù)。

1.肝細(xì)胞損傷標(biāo)志物：氨基轉(zhuǎn)移酶簡(jiǎn)稱轉(zhuǎn)氨酶，是一組催化氨基酸與α-酮酸之間氨基轉(zhuǎn)移反應(yīng)的酶類，ALT和AST是臨床應(yīng)用最廣泛的反映肝細(xì)胞損傷的標(biāo)志物。ALT主要存在于肝細(xì)胞胞質(zhì)中，是診斷肝細(xì)胞損傷最為敏感且特異的指標(biāo)。作為肝臟炎癥和損傷最直接的表現(xiàn)，ALT水平升高能靈敏地反映肝臟炎癥活動(dòng)性，炎癥活動(dòng)性強(qiáng)則ALT升高幅度大，反之，炎癥活動(dòng)性弱則ALT升高幅度小。臨床上常見ALT驟然升高，往往提示肝臟存在急性炎癥活動(dòng)。不同于ALT，AST主要存在于肝細(xì)胞線粒體中，因此AST水平升高一般提示肝細(xì)胞損傷較為嚴(yán)重。除肝細(xì)胞外，AST也分布于心肌細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞內(nèi)，因此急性心肌炎或骨骼肌損傷時(shí)也可見血清AST水平升高[3]。對(duì)于多數(shù)肝臟疾病而言，AST的升高幅度一般小于ALT，如AST升幅超過ALT且持續(xù)升高時(shí)間長(zhǎng)，往往提示肝臟炎癥損傷的慢性化和疾病進(jìn)展。

生理狀態(tài)下，血清ALT和AST水平通常低于40 U/L，多種致病因素引起的肝細(xì)胞損傷、壞死都會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)ALT和AST釋放入血，使血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高。對(duì)血清AST、ALT和AST/ALT比值的分析有助于疾病的診斷、鑒別診斷以及病情嚴(yán)重程度評(píng)估。表1列舉了引起血清轉(zhuǎn)氨酶升高的常見肝臟疾病。重癥肝炎肝衰竭時(shí)，肝細(xì)胞損傷嚴(yán)重，實(shí)驗(yàn)室檢查表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶水平顯著降低，血清膽紅素水平明顯升高，即“膽-酶分離”現(xiàn)象，提示肝細(xì)胞破壞嚴(yán)重，病情兇險(xiǎn)。因此，盡管轉(zhuǎn)氨酶是反映肝細(xì)胞損害的敏感指標(biāo)，但不能用于準(zhǔn)確評(píng)估肝損害的嚴(yán)重程度。

表1 引起血清轉(zhuǎn)氨酶升高的常見肝臟疾病

2.膽汁淤積標(biāo)志物：膽汁淤積標(biāo)志物主要包括ALP、GGT和5’-核苷酸酶。肝臟中ALP和GGT分布于肝細(xì)胞血竇側(cè)、毛細(xì)膽管側(cè)和膽管細(xì)胞微絨毛上，經(jīng)膽汁排入膽道系統(tǒng)。膽汁排泄不暢時(shí)，毛細(xì)膽管內(nèi)壓力增高，誘發(fā)ALP、GGT產(chǎn)生和分泌增加，導(dǎo)致其血清水平升高。血清ALP主要來源于肝臟、骨骼和腸道，正常水平為40～110 U/L，但受性別、年齡等因素影響較大[4-5]。生理性ALP升高常見于兒童生長(zhǎng)期和妊娠中晚期，排除生理情況以及骨骼疾病、腫瘤可能后，血清ALP明顯升高主要提示肝內(nèi)、外膽汁淤積相關(guān)疾病。作為膽汁淤積較特異的指標(biāo)，當(dāng)存在肝內(nèi)、外膽汁淤積性疾病時(shí)，ALP常升高至>4×ULN[6]。圖1為血清ALP升高的診斷流程。GGT在腎臟、肝臟和胰腺中含量豐富，但血清GGT主要來源于肝膽系統(tǒng)。GGT升高常早于其他血清酶，且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、敏感性高，常用于輔助診斷膽汁淤積性疾病以及多種類型的肝損害，如急、慢性病毒性肝炎、肝硬化、藥物性肝炎、酒精性肝炎等[7]。ALP和GGT升高作為膽汁淤積早期最具特征性的血清學(xué)表現(xiàn)，是診斷肝內(nèi)膽汁淤積的重要指標(biāo)。

AMA：抗線粒體抗體(anti-mitochondrial antibody)；US：超聲檢查(ultrasonography)；ERCP：內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(endoscopic retro-grade cholangiopancreatography)；MRCP：磁共振胰膽管成像(magnetic resonance cholangiopancreatography)

3.膽紅素代謝標(biāo)志物：膽紅素是血液循環(huán)中衰老的紅細(xì)胞在肝、脾、骨髓單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)(mononuclear phagocyte system)中分解、破壞的產(chǎn)物。血清膽紅素測(cè)定包括總膽紅素(total bilirubin, TB)、結(jié)合型膽紅素(conjugated bilirubin, CB)和非結(jié)合型膽紅素(unconjugated bilirubin, UCB)。多種致病因素可引起血清膽紅素水平升高，臨床上出現(xiàn)黃疸癥狀。UCB升高主要見于溶血性疾病和多種遺傳性疾病，如Gilbert綜合征[8]，而結(jié)合型高膽紅素血癥常提示肝膽疾病[9]，大多數(shù)肝臟疾病患者CB和UCB均可升高。臨床上通過檢測(cè)血清TB、CB、UCB、尿膽紅素、尿膽原等可鑒別溶血性疾病與肝膽疾病[4]。圖2為孤立性血清膽紅素升高的鑒別診斷流程。血清TB水平與肝臟疾病的預(yù)后相關(guān)，膽紅素是終末期肝病模型(Model for End-Stage Liver Disease, MELD)中的一項(xiàng)重要指標(biāo)，MELD評(píng)分可用于終末期肝病患者的生存預(yù)測(cè)以及肝硬化患者的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估[10]。

4.肝臟合成功能標(biāo)志物：反映肝臟合成功能的指標(biāo)主要包括白蛋白、前白蛋白(prealbumin)和PT[9]。肝臟是人體合成白蛋白的唯一器官，白蛋白在血漿中的半衰期約為20 d，因此其水平可反映肝臟在一定時(shí)間內(nèi)的合成、儲(chǔ)備功能[11]。在正常飲食和排除腎功能異常的前提下，白蛋白降低主要見于多種慢性肝病如終末期肝病、肝硬化等，且其降低程度與肝臟合成功能的損害程度呈正比。PT反映血液凝固時(shí)間，與肝臟產(chǎn)生的Ⅱ、V、Ⅶ、Ⅸ因子水平及其生物活性相關(guān)[12]，是評(píng)價(jià)肝臟合成功能、儲(chǔ)備功能、肝病嚴(yán)重程度和預(yù)后的重要指標(biāo)。PT顯著延長(zhǎng)(與對(duì)照相比延長(zhǎng)5 s以上)，經(jīng)腸外補(bǔ)充維生素 K不能糾正時(shí)，提示急、慢性肝病預(yù)后不良。動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)凝血酶原活動(dòng)度(prothrombin activity, PTA)有助于判斷肝功能的變化，PTA迅速下降至≤40%是診斷肝衰竭的主要指標(biāo)之一[13]。

DBil：直接膽紅素(direct bilirubin)，即CB

5.肝纖維化相關(guān)標(biāo)志物：肝纖維化相關(guān)血清學(xué)標(biāo)志物主要包括透明質(zhì)酸(hyaluronic acid, HA)、Ⅲ型前膠原氨基端肽(procollagen type Ⅲ N-terminal peptide, PⅢNP)、Ⅳ型膠原(collagen type Ⅳ, Ⅳ-C)和層粘連蛋白(laminin, LN)，均為反映肝纖維化程度的無創(chuàng)性指標(biāo)和早期診斷纖維化的依據(jù)。HA主要由肝星狀細(xì)胞(hepatic stellate cells)合成，慢性肝炎、肝纖維化、肝硬化時(shí)血清HA水平顯著升高，是反映肝纖維化程度和判斷預(yù)后的敏感指標(biāo)。Ⅳ-C由內(nèi)皮細(xì)胞分泌，正常肝臟中Ⅳ-C含量極少，LN聚集于細(xì)胞基底膜的透明層，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)，隨著肝臟炎癥和纖維化的進(jìn)展，兩者的肝組織含量和血清水平逐漸升高。

盡管各項(xiàng)肝功能指標(biāo)在肝病發(fā)展過程中各有其臨床意義，但亦存在一定的局限性。一是敏感性不高，例如嚴(yán)重肝臟疾病如肝硬化患者的血清ALT、AST、TB水平可能正常；二是特異性較低，多種肝外因素均可導(dǎo)致肝功能指標(biāo)異常。因此，在臨床實(shí)踐中，通常將多項(xiàng)肝功能指標(biāo)組合應(yīng)用以綜合評(píng)估肝損傷情況，從而盡早發(fā)現(xiàn)潛在的肝臟疾病，實(shí)現(xiàn)早期診斷和早期干預(yù)治療。圖3總結(jié)了肝功能指標(biāo)異常的常見臨床模式分類和診斷流程。

BMI：體質(zhì)指數(shù)(body mass index)；INR：國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio)

二、肝功能異常的臨床處理

1.肝損傷病因分析：基于肝臟內(nèi)細(xì)胞損傷的類型，可將肝損傷分為肝細(xì)胞型、膽汁淤積型和混合型三種模式。肝細(xì)胞型肝損傷的主要特征為發(fā)生于肝細(xì)胞炎癥和壞死基礎(chǔ)上的血清酶學(xué)指標(biāo)顯著升高，以ALT和AST升高為主，常見于急、慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease， NAFLD)、自身免疫性肝炎等；膽汁淤積型肝損傷以肝內(nèi)膽汁排出受阻為特征，ALP和GGT顯著升高，且升高程度大于AST和ALT，多見于膽道梗阻、肝內(nèi)膽汁淤積性疾病等；混合型肝損傷則同時(shí)具備上述兩者的特征，可見于出現(xiàn)膽汁淤積表現(xiàn)的病毒性肝炎、藥物性肝病等。

2.肝損傷程度評(píng)估：肝損傷程度的分級(jí)評(píng)估項(xiàng)目主要包括急性或慢性、有無活動(dòng)性以及嚴(yán)重程度等。血清轉(zhuǎn)氨酶水平是最直接、便捷且無創(chuàng)的評(píng)估肝病活動(dòng)性的指標(biāo)，但并不能可靠地反映肝臟病變的嚴(yán)重程度。臨床上常見慢性乙型肝炎患者血清轉(zhuǎn)氨酶水平正常，但腹部B超檢查發(fā)現(xiàn)肝臟回聲增粗和脾大，提示肝臟病變呈持續(xù)性進(jìn)展，這些患者通常需行肝活檢以明確肝臟炎癥活動(dòng)性[14]。

由多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)組合而成的評(píng)分系統(tǒng)能更全面、客觀地評(píng)估肝臟整體功能。Child-Pugh評(píng)分系對(duì)肝性腦病、腹水、膽紅素、PT和白蛋白五項(xiàng)指標(biāo)定量分段賦值和累計(jì)評(píng)分，廣泛應(yīng)用于肝硬化的預(yù)后評(píng)估以及肝臟腫瘤切除、肝臟介入手術(shù)的術(shù)前評(píng)估和預(yù)后預(yù)測(cè)[15]。MELD評(píng)分為前瞻性評(píng)分系統(tǒng)，包括INR、膽紅素和血清肌酐三個(gè)無創(chuàng)變量，用于終末期肝病患者的生存預(yù)測(cè)、肝硬化患者的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)和肝移植等候患者的評(píng)估[10]。

3.肝損傷伴肝纖維化的評(píng)估：肝纖維化是指肝臟中的膠原蛋白等細(xì)胞外基質(zhì) (extracellular matrix, ECM)增生與降解失衡, 導(dǎo)致肝臟內(nèi)纖維結(jié)締組織異常增生、聚集的病理過程，是慢性肝病進(jìn)展為肝硬化的重要中間環(huán)節(jié)。早期發(fā)現(xiàn)肝纖維化對(duì)于判斷病情、指導(dǎo)治療和評(píng)估預(yù)后具有重要意義。

目前評(píng)估肝纖維化的方法主要包括肝穿刺組織病理學(xué)檢查、無創(chuàng)血清學(xué)檢查和非侵入性影像學(xué)檢查。肝臟組織病理學(xué)檢查可對(duì)肝臟炎癥和纖維化進(jìn)行準(zhǔn)確分級(jí)、分期，是診斷肝纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)，但存在檢查為有創(chuàng)性、取樣局限、難以動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)等缺點(diǎn)，在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用受限。近年來，各種無創(chuàng)性肝纖維化診斷和評(píng)估方法在臨床上得到廣泛應(yīng)用，主要包括無創(chuàng)肝纖維化血清學(xué)標(biāo)志物和非侵入性影像學(xué)檢查。常見的肝纖維化血清學(xué)標(biāo)志物如HA、PⅢNP、LN、基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑-1(tissue inhibitor of metalloproteinase-1, TIMP-1)等，可間接反映肝臟ECM沉積情況。聯(lián)合多項(xiàng)血清學(xué)標(biāo)志物建立的肝纖維化數(shù)字模型，如FibroTest、FibroSpect Ⅱ、FibroMeter等具有更高的診斷敏感性、特異性和準(zhǔn)確性。這些血清學(xué)模型對(duì)早期肝纖維化(F0、F1期)與顯著肝纖維化(F4期)有較好的鑒別作用, 對(duì)中等程度的肝纖維化(F2、F3期)鑒別作用欠佳, 因此尚不能完全滿足臨床全面評(píng)估肝纖維化的需求。

非侵入性影像學(xué)檢查主要包括瞬時(shí)彈性成像(transient elastography, TE)、剪切波彈性成像(shear wave elastography, SWE)、聲脈沖輻射力(acoustic radiation force impulse, ARFI)彈性成像和磁共振彈性成像(magnetic resonance elastography, MRE)等[16]。TE是一種無創(chuàng)、快速、簡(jiǎn)單的定量檢測(cè)肝纖維化的方法，通過肝臟瞬時(shí)彈性圖譜測(cè)量肝臟硬度值(liver stiffness measurement, LSM)，進(jìn)而判斷肝纖維化程度。由法國(guó)Echosens公司研制的TE系統(tǒng)FibroScan是最早進(jìn)入臨床的TE技術(shù)，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于各種慢性肝病如病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis, NASH)[17]、自身免疫性肝病[18]以及肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)患者的肝纖維化評(píng)估。TE在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用也存在一些局限性，如肥胖、肋間隙狹窄、腹水等因素可影響LSM檢測(cè)值，導(dǎo)致其對(duì)纖維化分期評(píng)估的準(zhǔn)確性降低。表2總結(jié)了目前常用的肝纖維化和肝硬化的無創(chuàng)性診斷模型/方法。

表2 常用的肝纖維化和肝硬化無創(chuàng)性診斷模型/方法

分析肝損傷的病因、程度、判斷是否存在肝纖維化及其預(yù)后對(duì)肝功能異常的規(guī)范化、系統(tǒng)化評(píng)估具有重要意義。對(duì)于可疑肝臟疾病患者，旨在早期識(shí)別肝損傷的臨床模式類型，結(jié)合病史，綜合評(píng)估多項(xiàng)血清學(xué)指標(biāo)，靈活應(yīng)用肝纖維化無創(chuàng)檢查技術(shù)，明確肝穿刺活檢指征，從而為肝功能異常的肝病患者提供個(gè)體化的診療方案。圖4總結(jié)了針對(duì)肝功能試驗(yàn)檢查結(jié)果異常的臨床處理流程。

ANA：抗核抗體(antinuclear antibody)；SMA：平滑肌抗體(smooth muscle antibody)；p-ANCA：核周型抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(perinuclear anti-neutrophil cytoplasmic antibody)

各項(xiàng)診斷界值主要以慢性丙型肝炎為參考

三、總結(jié)和展望

作為肝病診療中的重要篩查項(xiàng)目，肝功能試驗(yàn)為疾病的診斷和治療提供了有力依據(jù)。由于引起肝功能異常的原因復(fù)雜，肝損傷的病因診斷有時(shí)較為困難，因此在臨床實(shí)踐中往往需結(jié)合病史、病原學(xué)、影像學(xué)檢查甚至肝活檢組織病理學(xué)檢查等多方面的信息以獲得明確診斷。相信隨著臨床醫(yī)療水平和科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，肝功能評(píng)估體系將日益完善，在肝臟疾病的診斷和預(yù)后評(píng)估中發(fā)揮更重要的作用。