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    安妥沙星鉍劑四聯(lián)療法根除幽門(mén)螺桿菌療效分析*

    2021-10-18 01:21:00林五連何小建李海濤張志堅(jiān)張觀坡李達(dá)周
    胃腸病學(xué) 2021年2期
    關(guān)鍵詞:沙星四聯(lián)氧氟沙星

    林五連 何小建 李海濤 張志堅(jiān) 張觀坡 李達(dá)周 王 雯

    中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第900醫(yī)院 廈門(mén)大學(xué)附屬東方醫(yī)院消化內(nèi)科福建醫(yī)科大學(xué)??偱R床醫(yī)學(xué)院(350025)

    背景:抗菌藥物耐藥是導(dǎo)致幽門(mén)螺桿菌(Hp)根除治療失敗的重要原因,因此探索新的Hp根除治療方案成為研究熱點(diǎn)。目的:探討安妥沙星鉍劑四聯(lián)療法在初治患者中根除Hp的療效、安全性和最佳劑量。方法:納入2019年1月—2019年12月在中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第900醫(yī)院初次接受Hp根除治療的患者400例,隨機(jī)分為4組,每組100例。安妥沙星減量組、常規(guī)組和加量組根除治療方案為安妥沙星100 mg/200 mg/300 mg, qd+泮托拉唑40 mg, bid+枸櫞酸鉍鉀220 mg, bid +阿莫西林1 000 mg, bid,口服14 d;對(duì)照組采用左氧氟沙星500 mg, qd,另三種藥物劑量和用法與試驗(yàn)組相同。記錄治療過(guò)程中的不良反應(yīng)。停藥至少4周后行13C/14C-尿素呼氣試驗(yàn)檢測(cè)Hp。結(jié)果:384例患者完成治療和隨訪。安妥沙星減量組、常規(guī)組、加量組和對(duì)照組Hp根除率按符合方案(PP)分析分別為88.7%、93.8%、96.8%和80.4%,按意向治療(ITT)分析分別為86.0%、90.0%、91.0%和78.0%。常規(guī)組和加量組與對(duì)照組間PP、ITT根除率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。三組試驗(yàn)組與對(duì)照組間不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異(P均>0.05),加量組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于減量組和常規(guī)組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(31%對(duì)16.0%和22.0%, P均<0.05)。結(jié)論:安妥沙星鉍劑四聯(lián)療法在初治患者中可有效、安全地根除Hp,安妥沙星推薦劑量為200 mg, qd。

    幽門(mén)螺桿菌(Helicobacterpylori, Hp)是消化性潰瘍、慢性胃炎、胃癌和胃黏膜相關(guān)淋巴樣組織(MALT)淋巴瘤等胃腸道疾病的重要病因,1994年被世界衛(wèi)生組織列為Ⅰ類(lèi)致癌因子,目前我國(guó)Hp感染率約為50%[1]。當(dāng)前國(guó)內(nèi)共識(shí)推薦使用質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor, PPI)聯(lián)合鉍劑和兩種抗菌藥物組成的四聯(lián)療法作為根除Hp感染的一線方案[2],抗菌藥物包括阿莫西林、甲硝唑、克拉霉素、左氧氟沙星、呋喃唑酮和四環(huán)素。由于抗菌藥物的廣泛使用,Hp耐藥率不斷上升。一項(xiàng)多中心研究[3]顯示,我國(guó)Hp對(duì)甲硝唑、克拉霉素、左氧氟沙星、阿莫西林、四環(huán)素的耐藥率分別為78.2%、22.1%、19.2%、3.4%和1.9%。抗菌藥物耐藥是導(dǎo)致Hp根除治療失敗的重要原因[4],因此探索新的Hp根除治療方案成為該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。

    安妥沙星是于2009年在中國(guó)獲得批準(zhǔn)上市的我國(guó)第一個(gè)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新型氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥物。該藥系由對(duì)左氧氟沙星結(jié)構(gòu)改造而得到,抗菌作用的主要機(jī)制為通過(guò)抑制細(xì)菌DNA旋轉(zhuǎn)酶(細(xì)菌拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ)活性阻礙細(xì)菌DNA復(fù)制,具有廣譜、高效、安全性高、耐藥率低等優(yōu)點(diǎn)[5-7]。目前尚無(wú)將安妥沙星用于Hp根除治療的研究。本研究旨在評(píng)估安妥沙星鉍劑四聯(lián)方案在初治患者中根除Hp的療效和安全性并探討其最佳劑量。

    對(duì)象與方法

    一、研究對(duì)象

    2019年1月—2019年12月在中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第900醫(yī)院診斷為Hp感染的400例患者納入研究。納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡18~70歲,性別不限;②胃鏡檢查提示慢性胃炎或消化性潰瘍;③內(nèi)鏡活檢病理檢查或13C/14C-尿素呼氣試驗(yàn)(13C/14C-UBT)提示Hp陽(yáng)性;④既往未接受過(guò)Hp根除治療。排除標(biāo)準(zhǔn):①治療前2周服用過(guò)PPI、H2受體拮抗劑(H2RA)或治療前4周服用過(guò)鉍劑、抗菌藥物;②對(duì)PPI、鉍劑、青霉素或喹諾酮類(lèi)藥物過(guò)敏;③上消化道手術(shù)史;④惡性腫瘤、嚴(yán)重心、肝、腎功能不全;⑤計(jì)劃或正在妊娠、哺乳期女性;⑥患精神疾病而無(wú)法配合。研究終止標(biāo)準(zhǔn):①治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或嚴(yán)重并發(fā)癥;②治療期間妊娠;③治療期間出現(xiàn)影響本研究的其他疾病;④失訪。研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn),所有入組患者均簽署知情同意書(shū)。

    二、方法

    入組患者按隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)進(jìn)入安妥沙星減量組、常規(guī)組、加量組和左氧氟沙星對(duì)照組。三組試驗(yàn)組根除治療方案:安妥沙星100 mg(減量組)/200 mg(常規(guī)組)/300 mg(加量組), qd(鹽酸安妥沙星片,優(yōu)朋?,國(guó)藥準(zhǔn)字H20090200,安徽環(huán)球藥業(yè)股份有限公司)+泮托拉唑40 mg, bid(泮托拉唑腸溶片,潘妥洛克?,注冊(cè)證號(hào)H20160486,Takeda GmbH)+枸櫞酸鉍鉀220 mg, bid(枸櫞酸鉍鉀膠囊,麗珠得樂(lè)?,國(guó)藥準(zhǔn)字H10920098,麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠)+阿莫西林1 000 mg, bid(阿莫西林膠囊,聯(lián)邦阿莫仙?,國(guó)藥準(zhǔn)字H44021351,珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司中山分公司);左氧氟沙星對(duì)照組治療方案:左氧氟沙星500 mg, qd[左氧氟沙星片,可樂(lè)必妥?,國(guó)藥準(zhǔn)字H20000655,第一三共制藥(北京)有限公司]+泮托拉唑40 mg, bid+枸櫞酸鉍鉀220 mg, bid +阿莫西林1 000 mg, bid。兩組治療時(shí)間均為14 d。泮托拉唑和枸櫞酸鉍鉀于早、晚餐前30 min服用,阿莫西林和安妥沙星或左氧氟沙星于餐后1.5~2 h服用。根除治療結(jié)束后,消化性潰瘍患者繼續(xù)服用PPI至療程結(jié)束(十二指腸潰瘍療程為4~6周,胃潰瘍療程為6~8周)[8]。停藥至少4周后空腹行13C/14C-UBT,結(jié)果陰性判定為Hp根除成功。觀察并記錄治療過(guò)程中的不良反應(yīng)。

    三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

    結(jié) 果

    一、一般資料

    共400例患者納入研究,安妥沙星減量組、常規(guī)組、加量組和左氧氟沙星對(duì)照組各100例。四組間性別構(gòu)成、年齡、吸煙史、飲酒史、疾病構(gòu)成差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05;表1)。

    表1 四組一般資料比較

    二、治療方案完成情況和Hp根除率

    384例患者按方案完成治療和隨訪。安妥沙星減量組3例失訪,97例完成治療和隨訪,86例成功根除Hp;常規(guī)組2例失訪,2例因腹瀉終止治療,96例完成治療和隨訪,90例成功根除Hp;加量組2例失訪,3例因腹瀉、1例因乏力終止治療,94例完成治療和隨訪,91例成功根除Hp;左氧氟沙星對(duì)照組1例失訪,1例因嘔吐、1例因腹瀉終止治療,97例完成治療和隨訪,78例成功根除Hp。四組按PP分析Hp根除率分別為88.7%(86/97)、93.8%(90/96)、96.8%(91/94)和80.4%(78/97),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=16.21,P=0.00);按ITT分析Hp根除率分別為86.0%(86/100)、90.0%(90/100)、91.0%(91/100)和78.0%(78/100),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.83,P=0.03;表2)。

    表2 四組Hp根除率比較

    按PP分析,減量組與加量組間、常規(guī)組和加量組與對(duì)照組間Hp根除率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05);按ITT分析,常規(guī)組和加量組與對(duì)照組間Hp根除率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05;表3)。

    表3 四組Hp根除率兩兩比較

    三、安全性

    Hp根除治療的主要不良反應(yīng)為腹瀉、腹脹、惡心/嘔吐、腹痛、乏力等,部分患者有2種及以上不良反應(yīng)。停藥后2周內(nèi)癥狀均消失,未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。安妥沙星減量組、常規(guī)組、加量組和左氧氟沙星對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為16.0%(16/100)、22.0%(22/100)、31.0%(31/100)和25.0%(25/100),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.22,P=0.02);進(jìn)一步的兩兩比較顯示三組試驗(yàn)組與對(duì)照組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05),減量組和常規(guī)組與加量組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05;表4)。

    討 論

    Hp是定植于人胃黏膜的革蘭陰性微需氧螺旋狀桿菌。幾乎所有Hp感染均可引起慢性胃炎,67%~80%的胃潰瘍、90%的十二指腸潰瘍與Hp感染有關(guān)[9]。此外,Hp感染在腸型胃癌的發(fā)生中亦發(fā)揮關(guān)鍵作用[10]。因此,根除Hp對(duì)于胃十二指腸疾病的防治具有重要意義。然而,由于臨床上抗菌藥物的大量使用或?yàn)E用,Hp對(duì)抗菌藥物耐藥的問(wèn)題日益嚴(yán)重,甚至存在雙重、三重及以上耐藥,導(dǎo)致根除Hp方案的療效明顯降低。一項(xiàng)多中心橫斷面研究[11]顯示,我國(guó)Hp臨床分離株中僅16.3%對(duì)所有抗菌藥物均敏感,單藥、雙重、三重和三重以上耐藥率分別為34.2%、27.0%、16.8%和5.7%。因此,為Hp根除治療尋找新的安全、有效的抗菌藥物和方案是當(dāng)前亟待解決的難題之一。

    國(guó)內(nèi)外共識(shí)均指出, 盡管左氧氟沙星三聯(lián)方案聯(lián)合鉍劑可在一定程度上克服其耐藥,但高耐藥率勢(shì)必降低其根除率,為了盡可能提高初次治療的根除率,不推薦含左氧氟沙星方案用于初次治療[2,12]。鹽酸安妥沙星是我國(guó)自主研發(fā)的氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥物,抗菌譜廣,對(duì)臨床常見(jiàn)革蘭陰性菌、革蘭陽(yáng)性菌如葡萄球菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌等具有抗菌作用,治療呼吸道、泌尿道、皮膚軟組織感染的療效與左氧氟沙星相當(dāng)[13-14]。安妥沙星推薦使用劑量為首劑400 mg,之后200 mg, qd,健康人耐受性良好,光毒性和心臟毒性小,口服吸收完全、迅速,約1~2 h達(dá)到峰濃度,主要以原形藥從腎臟排出,消除半衰期約20 h[5-7,15]。本研究評(píng)估了安妥沙星鉍劑四聯(lián)療法在初治患者中根除Hp的療效和安全性。試驗(yàn)設(shè)置減量(100 mg)、常規(guī)(200 mg)和加量(300 mg)三個(gè)不同劑量試驗(yàn)組,首劑未加倍,每日餐后口服一次,與泮托拉唑、枸櫞酸鉍鉀和阿莫西林聯(lián)合用于根除Hp,結(jié)果顯示不論是PP分析還是ITT分析,常規(guī)劑量和高劑量安妥沙星四聯(lián)方案根除率均顯著高于左氧氟沙星四聯(lián)方案,但低劑量安妥沙星四聯(lián)方案的根除率與左氧氟沙星四聯(lián)方案相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    目前一般采用Graham等[16]提出的療效評(píng)級(jí)系統(tǒng)評(píng)價(jià)Hp根除治療方案的可行性,該系統(tǒng)將Hp的ITT根除率分為5個(gè)等級(jí):≥95%為A級(jí)(優(yōu)秀),90%~94%為B級(jí)(良好),85%~89%為C級(jí)(可接受),81%~84%為D級(jí)(差),≤80%為F級(jí)(不可接受),其中A~C級(jí)為可行方案,A、B級(jí)為推薦方案。本試驗(yàn)中低劑量安妥沙星方案的ITT根除率為86%,達(dá)到C級(jí)“可接受”標(biāo)準(zhǔn);常規(guī)劑量安妥沙星方案ITT根除率為90.0%,達(dá)到B級(jí)“良好”標(biāo)準(zhǔn);但高劑量安妥沙星方案ITT根除率為91%,根除率和療效等級(jí)并未較常規(guī)劑量方案進(jìn)一步提高。因此本研究認(rèn)為安妥沙星鉍劑四聯(lián)方案用于根除Hp治療是可行的,推薦劑量為200 mg, qd。

    喹諾酮類(lèi)抗菌藥物的安全性是近年關(guān)注的熱點(diǎn),部分藥物如格帕沙星、司帕沙星可致心電圖QTc間期延長(zhǎng)、光過(guò)敏現(xiàn)象、肌腱損害、嚴(yán)重肝毒性等不良反應(yīng)[17]。目前尚無(wú)鹽酸安妥沙星片引起光毒性、心電圖QTc間期延長(zhǎng)的報(bào)道[5,13]。本研究中安妥沙星方案用于Hp根除治療最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是腹瀉、腹脹、惡心/嘔吐、腹痛等胃腸道反應(yīng)以及乏力,大部分患者不良反應(yīng)較輕,未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng),停藥后癥狀在短期內(nèi)消失,但高劑量用藥可增加不良反應(yīng)發(fā)生率,可能影響服藥依從性。因空腹口服安妥沙星對(duì)胃腸道的刺激較大,飲食對(duì)其半衰期影響較小[15],建議餐后服用以減少胃腸道不適。

    本研究的不足之處在于:①由于Hp培養(yǎng)條件要求高、操作繁瑣、培養(yǎng)率低[18],本研究未進(jìn)行Hp分離培養(yǎng)和安妥沙星藥敏試驗(yàn),因此無(wú)法獲取安妥沙星耐藥情況的信息。據(jù)報(bào)道,對(duì)安妥沙星耐藥的大腸埃希菌極易對(duì)其他氟喹諾酮類(lèi)藥物產(chǎn)生交叉耐藥,同時(shí)對(duì)其他種類(lèi)的抗菌藥物產(chǎn)生多重耐藥[19]。后續(xù)本研究團(tuán)隊(duì)擬進(jìn)一步開(kāi)展安妥沙星藥敏試驗(yàn)以及耐藥機(jī)制研究。②本試驗(yàn)為單中心研究,樣本量有限,存在選擇偏倚,需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量并開(kāi)展多中心研究。

    綜上所述,安妥沙星鉍劑四聯(lián)療法是一種能有效根除Hp的新方案,常規(guī)劑量和高劑量安妥沙星四聯(lián)方案在初治患者中的Hp根除效果優(yōu)于左氧氟沙星四聯(lián)方案,多數(shù)患者不良反應(yīng)輕、安全性良好。鑒于高劑量安妥沙星并不能提高根除率,但可增加不良反應(yīng)發(fā)生率,因此推薦劑量為200 mg, qd。該方案的提出為甲硝唑和克拉霉素高耐藥率地區(qū)初治患者的Hp根除治療提供了新思路。

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