免疫抑制劑聯(lián)合內(nèi)鏡息肉切除術(shù)成功治療激素耐藥的Cronkhite-Canada 綜合征1例*

鄭月萍 鄭澤宇 吳立樺 李晨帆 吳碧芳 謝 韻 劉 婕 蘇瑞章 萬(wàn) 曼 田釗旭 胡益群，#

福建醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)部1(350004) 廈門(mén)大學(xué)附屬中山醫(yī)院消化內(nèi)科2 廣東省深圳市龍崗區(qū)人民醫(yī)院消化內(nèi)科3

病例：患者男，67歲，主訴“反復(fù)腹瀉、腹痛7年余。”于2013年5月由廈門(mén)大學(xué)附屬中山醫(yī)院初次收治入院?；颊咦?013年2月起無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)腹瀉，表現(xiàn)為黃色水樣便，約10次/d，伴反復(fù)腹部脹痛，進(jìn)食后明顯，排氣、排便后可緩解。入院體檢僅表現(xiàn)為下腹部輕壓痛，無(wú)反跳痛，余體格檢查未見(jiàn)明顯異常。初次胃鏡提示胃體、胃角、胃竇可見(jiàn)密集的顆粒樣隆起，表面充血水腫(圖1)；考慮胃多發(fā)顆粒樣隆起，嗜酸性胃炎可能。黏膜活檢示輕度慢性萎縮性胃炎(圖2A)。初次結(jié)腸鏡示橫結(jié)腸、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸、直腸黏膜密集不規(guī)則隆起，呈鋪路石樣改變，表面水腫發(fā)紅(圖3)，考慮結(jié)腸炎性改變，克羅恩病待排；黏膜活檢示增生性息肉(圖2B)，結(jié)合患者外周血嗜酸性粒細(xì)胞升高、黏膜活檢示嗜酸性細(xì)胞浸潤(rùn)，考慮嗜酸性胃腸炎可能性大、克羅恩病待排，建議完善小腸鏡檢查，但患者及其家屬拒絕，遂按嗜酸性胃腸炎于2013年5月18日開(kāi)始給予潑尼松40 mg qd的診斷性治療，后患者腹瀉次數(shù)明顯減少，腹脹減輕。

圖1 入院后初次胃鏡表現(xiàn)

A：胃鏡黏膜活檢示輕度慢性萎縮性胃炎；B：結(jié)腸鏡黏膜活檢示增生性息肉

圖3 本例患者初次結(jié)腸鏡表現(xiàn)

2013年6月患者再次出現(xiàn)腹瀉，排黃色糊狀便，約4次/d，伴有臍周悶痛。小腸鏡示回腸末端見(jiàn)多發(fā)性結(jié)節(jié)樣增生，表面充血明顯，全結(jié)腸充血、水腫明顯，多發(fā)性結(jié)節(jié)樣增生，部分呈息肉樣改變，血管紋理消失，粘液增多(圖4)。綜合患者既往內(nèi)鏡和病理檢查結(jié)果，仍考慮嗜酸性胃腸炎的可能，繼續(xù)每日口服潑尼松40 mg，輔以止瀉、調(diào)整腸道菌群、保護(hù)黏膜治療，且激素逐步減量至2013年10月18日停藥。2013年12月該患者轉(zhuǎn)診上海某醫(yī)院，完善骨髓穿刺檢查排查由淋巴瘤或多發(fā)性骨髓瘤引起的繼發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多的證據(jù)，并完善胃鏡檢查示全胃、十二指腸球部結(jié)節(jié)隆起病灶，十二指腸球炎、幽門(mén)螺桿菌(Hp)陽(yáng)性，診斷為嗜酸細(xì)胞性腸炎可能，予四聯(lián)方案抗Hp治療，并于2014年1月16日開(kāi)始口服潑尼松30 mg qd，輔以補(bǔ)鈣、護(hù)胃、解痙止痛、保護(hù)腸黏膜治療。

圖4 本例患者經(jīng)肛小腸鏡表現(xiàn)

2014年4月患者再次出現(xiàn)腹瀉，排黃色糊狀便，約10次/d，伴臍周悶痛、乏力，故再次就診我院。體格檢查可見(jiàn)脫發(fā)，指甲、趾甲營(yíng)養(yǎng)不良，手掌、腳底皮膚色素沉著(圖5)；實(shí)驗(yàn)室檢查示外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多(0.25×109/L)，低蛋白血癥(31.13 g/L)，低鉀血癥(3.38 mmol/L)，低鈣血癥(1.96 mmol/L)；抗Hp IgG抗體陽(yáng)性，血清自身免疫相關(guān)IgG4抗體陰性；腫瘤標(biāo)志物基本正常。綜合患者胃腸道、皮膚病變，考慮Cronkhite-Canada綜合征(CCS)。給予患者口服潑尼松30 mg/d，加用硫唑嘌呤(AZA)75 mg/d，輔以止瀉、調(diào)理腸道菌群治療。隨著潑尼松逐漸減量、AZA 75 mg/d作為維持治療，患者自覺(jué)腹瀉、腹痛癥狀較前明顯緩解，手掌和腳底皮膚色素沉著變淺，出現(xiàn)新生指甲(圖6)。內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)胃腸道彌漫性病變部分或完全消失，2014年8月結(jié)腸鏡下僅可見(jiàn)0.1～0.3 cm的散在息肉，并行內(nèi)鏡下切除。隨訪6年，患者未再出現(xiàn)癥狀加重，2020年11月24日復(fù)查內(nèi)鏡示處于CCS緩解期(圖7)，病理檢查示幼年性息肉(潴留性息肉)。

圖5 本例患者可見(jiàn)脫發(fā)，指甲、趾甲營(yíng)養(yǎng)不良，手掌、腳底皮膚色素沉著的陽(yáng)性體征

圖6 治療后手掌和腳底皮膚色素沉著變淺，出現(xiàn)新生指甲

圖7 本例患者2020年11月結(jié)腸鏡檢查示處于CCS緩解期

討論：CCS是一種罕見(jiàn)的非遺傳性息肉病綜合征，1955年首次由Cronkhite和Canada報(bào)道，其特征是胃腸道息肉伴腹瀉和外胚層癥狀，后者包括皮膚色素沉著、脫發(fā)和指甲營(yíng)養(yǎng)不良。CCS的具體病因和發(fā)病機(jī)制目前仍不清楚，大多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為其是一種非家族性、獲得性病變，可能與免疫、感染、生長(zhǎng)因子缺乏、砷中毒、精神壓力相關(guān)[1]，但存在CCS病例中存在家族史的報(bào)道[2]。目前多數(shù)研究認(rèn)為CCS是免疫失調(diào)綜合征：①糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑治療可消除或減輕CCS的臨床表現(xiàn)；②部分患者血清抗核抗體水平升高[3]；③部分患者血清自身免疫相關(guān)IgG4抗體陽(yáng)性，息肉中存在產(chǎn)IgG4的漿細(xì)胞浸潤(rùn)[4]；④部分患者息肉病理結(jié)果示肥大細(xì)胞浸潤(rùn)；⑤病理結(jié)果示固有層明顯水腫，富含嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)的混合性炎癥，腺體或隱窩細(xì)胞凋亡[5]。一項(xiàng)研究[6]發(fā)現(xiàn)，在13例CCS患者中，42枚(52%)息肉顯示IgG4漿細(xì)胞免疫染色陽(yáng)性，且CCS息肉中IgG4表達(dá)與組織病理學(xué)的嚴(yán)重程度、疾病的嚴(yán)重程度、腫瘤、復(fù)發(fā)或?qū)に氐姆磻?yīng)無(wú)關(guān)。CCS可能是由IgG4漿細(xì)胞介導(dǎo)的免疫紊亂綜合征，其對(duì)激素治療的反應(yīng)與其他自身免疫性胃腸道疾病(如自身免疫性胰腺炎)可能相似，故推測(cè)糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療對(duì)CCS是有效的。但目前尚無(wú)IgG4相關(guān)疾病累及胃腸道的報(bào)道，也未見(jiàn)CCS患者合并其他IgG4相關(guān)疾病的報(bào)道。李媛等[7]的研究發(fā)現(xiàn)，盡管CCS腺瘤中IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞陽(yáng)性率明顯高于息肉和周?chē)つ?60%對(duì)13.9%，P<0.01)，但均未達(dá)到IgG4相關(guān)疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞可能參與了CCS的發(fā)病機(jī)制，但需行進(jìn)一步研究證實(shí)。

迄今為止CCS尚缺乏特效的治療手段，目前多數(shù)學(xué)者建議采用6～12個(gè)月的聯(lián)合治療，主要治療方式包括營(yíng)養(yǎng)支持、補(bǔ)充微量元素、抗組胺藥物、糖皮質(zhì)激素、抗菌藥物、外科手術(shù)等，其中最主要的治療藥物為糖皮質(zhì)激素、AZA、環(huán)磷酰胺(CTX)、抗腫瘤壞死因子抗體等?？诜瞧べ|(zhì)激素為主要治療手段，但隨著激素的減量甚至停藥，臨床表現(xiàn)和內(nèi)鏡下表現(xiàn)易復(fù)發(fā)，甚至加重。一旦糖皮質(zhì)激素治療失敗，臨床醫(yī)師應(yīng)考慮可能是療程不足導(dǎo)致治療失敗或需聯(lián)合其他藥物如AZA或CTX以維持緩解。多數(shù)學(xué)者建議糖皮質(zhì)激素應(yīng)在內(nèi)鏡下緩解后減量直至停藥。日本的一項(xiàng)研究[8]發(fā)現(xiàn)，炎性息肉消退時(shí)間需長(zhǎng)達(dá)240 d。此外，內(nèi)鏡下息肉切除是否能減輕腸道負(fù)荷、改善癥狀尚不清楚，但內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)具有重要作用。CCS又稱彌漫性腸息肉病，癌變的發(fā)生與息肉病理類(lèi)型密切相關(guān)，因此其發(fā)生結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)可能需要行積極的內(nèi)鏡篩查，專家普遍認(rèn)為每6～12個(gè)月進(jìn)行一次內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)為宜?？傊瑸榱烁玫乜刂萍膊?，可考慮個(gè)體化綜合治療和長(zhǎng)期內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)。

本例患者起初僅口服潑尼松治療，但隨著逐漸減量至停藥，患者的癥狀和腸黏膜病變復(fù)發(fā)甚至惡化。失敗的原因可能為：①單次潑尼松治療可誘導(dǎo)緩解，但不能維持長(zhǎng)期緩解，考慮到長(zhǎng)期使用激素所引起的不良反應(yīng)，必須減量和停藥，需尋找另一種藥物以維持長(zhǎng)期緩解；②糖皮質(zhì)激素療程不足?？紤]原因一的可能性較大，本例患者在使用潑尼松的基礎(chǔ)上增加了AZA，可維持長(zhǎng)期緩解，臨床表現(xiàn)和散在的炎性息肉對(duì)AZA治療有反應(yīng)。應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑和內(nèi)鏡下息肉切除的聯(lián)合治療方案對(duì)本例患者取得了較好的臨床效果?；谀壳暗淖C據(jù)表明CCS與自身免疫有關(guān)，推測(cè)足量AZA似乎可改善其自然史，而糖皮質(zhì)激素起到橋梁作用，為免疫抑制劑AZA發(fā)揮作用提供了時(shí)間。值得注意的是，不同劑量的AZA對(duì)患者有不同的效果。本例患者曾服用100或75 mg AZA，兩種劑量均可維持長(zhǎng)期緩解，一旦AZA劑量減少至50 mg，或由于擔(dān)心AZA的不良反應(yīng)(如淋巴瘤、血細(xì)胞減少)而完全停藥，腹瀉會(huì)再次出現(xiàn)。到目前為止，患者仍服用AZA 75 mg/d維持治療，后續(xù)隨訪期間需密切監(jiān)測(cè)血常規(guī)和腫瘤標(biāo)志物。本例患者還接受了內(nèi)鏡下息肉、腺瘤切除并行內(nèi)鏡下監(jiān)測(cè)，在一定程度上可降低結(jié)直腸癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Zong等[9]認(rèn)為腺瘤需接受內(nèi)鏡治療，可降低對(duì)激素治療有反應(yīng)后的散在炎性息肉腫瘤轉(zhuǎn)化的可能性。

總之，激素耐藥的CCS對(duì)免疫抑制劑的治療反應(yīng)良好。雖然目前缺乏標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，但在治療過(guò)程中不斷優(yōu)化治療方案并給予綜合治療往往可取得較好的效果。