全球合成生物行業(yè)發(fā)展前沿分析

邱偉龍 廖秀靈 羅 巍 李 航 夏 霖* 張 嵐*

1(北京演繹科技有限公司 北京 100022)

2(中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院 深圳 518055)

1 引 言

21 世紀(jì)以來，在生物學(xué)、工程學(xué)、計算機(jī)科學(xué)、化學(xué)和物理學(xué)等學(xué)科的融匯中，合成生物學(xué)應(yīng)運(yùn)而生。作為一個快速發(fā)展的跨學(xué)科領(lǐng)域，合成生物學(xué)主要建立在分子生物學(xué)和工程設(shè)計相結(jié)合的基礎(chǔ)上[1]，為生命科學(xué)研究、生物技術(shù)開發(fā)和生物工程應(yīng)用提供了全新的研究策略。多學(xué)科交叉融合的特性使合成生物學(xué)正在引發(fā)生物學(xué)思維的根本轉(zhuǎn)變，并創(chuàng)造了新的范式，傳統(tǒng)利用自然界存在與演化的物質(zhì)生產(chǎn)模式將被使用合成的、工程的和一次性的生物部件與系統(tǒng)的新模式所取代[2]。

近年來，合成生物學(xué)及其應(yīng)用頻繁出現(xiàn)在人們視線中，深刻影響著化工、食品、消費(fèi)品、能源、醫(yī)療健康和農(nóng)業(yè)等領(lǐng)域的發(fā)展，并創(chuàng)造了巨大的社會和經(jīng)濟(jì)價值。例如，利用微生物細(xì)胞工廠生產(chǎn)化學(xué)品、材料、燃料、植物天然成分和替代蛋白；將細(xì)胞傳感器用于臨床醫(yī)學(xué)、環(huán)境和食品監(jiān)測；通過細(xì)菌、細(xì)胞來治療疾病和幫助作物增產(chǎn)等[3]。未來，基于合成生物學(xué)能按照特定目標(biāo)進(jìn)行理性設(shè)計、改造乃至重新合成生物體系的特點(diǎn)，合成生物學(xué)將不斷拓展應(yīng)用的新邊界，更好地服務(wù)人類社會的發(fā)展。

2 市場整體情況

2018 年，美國生物技術(shù)創(chuàng)新組織(Biotechnology Innovation Organization，BIO)在《可再生化學(xué)平臺構(gòu)建生物經(jīng)濟(jì)》報告中測算了 16 個國家 100家公司對生物基經(jīng)濟(jì)快速增長的貢獻(xiàn)值。報告顯示，這些公司在工業(yè)生物技術(shù)、生物燃料、可再生化學(xué)品、酶和生物基材料等領(lǐng)域?qū)θ蚪?jīng)濟(jì)貢獻(xiàn)的價值超過 3 552 億美元[4]。

2020 年麥肯錫全球研究院(McKinsey Global Institute，MGI)在其發(fā)布的《生物革命：創(chuàng)新改變經(jīng)濟(jì)、社會和人們的生活》研究報告中，通過400 個應(yīng)用案例的分析，從人類健康和機(jī)能、農(nóng)業(yè)、水產(chǎn)養(yǎng)殖和食品、消費(fèi)品和服務(wù)、材料和能源等方面闡述了合成生物學(xué)及相關(guān)生命科學(xué)技術(shù)進(jìn)步帶來的經(jīng)濟(jì)影響。預(yù)計在未來 10～20 年，這些應(yīng)用可能每年對全球產(chǎn)生 2～4 萬億美元的直接經(jīng)濟(jì)影響[5]。

BIO 和 MGI 的測算數(shù)據(jù)反映的并不只是合成生物學(xué)直接驅(qū)動的市場規(guī)模，其中還包含了工業(yè)生物技術(shù)和其他生命科學(xué)技術(shù)進(jìn)步所帶來的經(jīng)濟(jì)影響。美國市場調(diào)查公司 BCC Research 2020 年發(fā)布的《合成生物學(xué)：全球市場》報告數(shù)據(jù)顯示，2019 年由合成生物學(xué)直接驅(qū)動的全球市場規(guī)模已達(dá) 53.19 億美元，預(yù)計到 2024 年可達(dá) 188.85 億美元，2019—2024 年的復(fù)合年增長率(Compound Annual Growth Rate，CAGR)可達(dá)28.8%[2]。

從全球范圍內(nèi)不同領(lǐng)域市場規(guī)模來看(表 1)，與醫(yī)療健康相關(guān)的應(yīng)用主導(dǎo)了合成生物學(xué)行業(yè)的商業(yè)化，而在食品、農(nóng)業(yè)、消費(fèi)品以及化工領(lǐng)域，孕育著重要的市場機(jī)遇，相關(guān)細(xì)分市場空間正在以高 CAGR 的水平增長。

表1 2017—2024 年全球合成生物學(xué)市場規(guī)模[2]Table 1 Size of global synthetic biology market in 2017—2024[2]

從地理區(qū)域市場規(guī)模來看(表 2)，全球合成生物學(xué)市場由北美洲和歐洲主導(dǎo)，分別占 2019年全球總市場份額的 58.5% 和 23.6%；亞太區(qū)是第三大市場，占 2019 年全球總市場份額的15.1%，與北美洲仍存在較為明顯的差距。

表2 2017—2024 年全球合成生物學(xué)區(qū)域市場規(guī)模[2]Table 2 Regional market size of global synthetic biology in 2017—2024[2]

3 行業(yè)融資現(xiàn)狀

3.1 研究方法

本文以全球科技市場情報平臺 CB Insights作為數(shù)據(jù)來源，使用合成生物學(xué)以及與合成生物學(xué)相關(guān)的英文關(guān)鍵詞：Synthetic Biology、Synthetic、SynBio、Biomanufacturing、Industrial Biotechnology、BioFoundry、DNA/RNA Synthesis、DNA/RNA Design、DNA Storage、Renewable Chemicals、Bio-based Materials、Biofuels、Gene Editing、CRISPR/Cas9、Gene Therapy、Cell Therapy 進(jìn)行檢索，并對檢索出來的公司融資數(shù)據(jù)進(jìn)行人為去噪——去除非合成生物學(xué)公司的融資數(shù)據(jù)。檢索時間為 2020 年 3 月20 日。數(shù)據(jù)分析采用定性及定量分析結(jié)合專家智慧的方法；數(shù)據(jù)處理采用 CB Insights 平臺分析工具和 Microsoft Office Excel 電子表格軟件。

3.2 融資數(shù)據(jù)分析

通過 CB Insights 對 2010—2020 年全球合成生物學(xué)公司上市前投融資事件數(shù)據(jù)進(jìn)行的統(tǒng)計如圖 1(a)所示。在該時間段內(nèi)，全球合成生物學(xué)領(lǐng)域共發(fā)生 1 130 起投融資事件，總?cè)谫Y額超過210 億美元。2020 年，合成生物學(xué)領(lǐng)域的投融資事件數(shù)量和金額均創(chuàng)下歷史記錄，分別為 189 起和 56.6 億美元。投融資事件數(shù)量和金額的不斷攀升也從側(cè)面反映了合成生物學(xué)市場正在日趨成熟，合成生物學(xué)公司正在被越來越多的資本青睞。從圖 1(b) 可以看出，2020 年也是這十余年間投融資事件平均交易額最高的一年，這得益于該領(lǐng)域頻發(fā)的大額投融資事件。其中，合成生物學(xué)公司 Impossible Foods、Lyell Immunopharma、Sana 和 Zymergen 的單次最大投融資金額均超過了 3 億美元。

圖1 全球 2010—2020 年合成生物學(xué)領(lǐng)域投融資變化趨勢Fig.1 Global investment and financing trends in synthetic biology in 2010—2020

而從全球合成生物學(xué)領(lǐng)域投融資事件發(fā)生的地域分布來看(表 3)，北美洲是全球合成生物學(xué)投融資最活躍的地區(qū)，占全球投融資交易比例的82.92%，這也和全球合成生物學(xué)區(qū)域市場由北美洲主導(dǎo)的現(xiàn)狀相符。相比于歐洲 12.65% 的交易占比，亞洲的合成生物學(xué)公司投融資事件較少，但平均交易額達(dá)到了 1 960 萬美元，遠(yuǎn)超歐洲927 萬美元的平均交易額。

表3 全球 2010—2020 年合成生物學(xué)領(lǐng)域投融資事件地區(qū)分布Table 3 Regional distribution of global investment and financing events in synthetic biology in 2010—2020

4 行業(yè)發(fā)展解讀

合成生物學(xué)本身的發(fā)展和增長要?dú)w功于多種技術(shù)的融合，包括 DNA/RNA 設(shè)計和合成、基因測序和基因編輯等基礎(chǔ)技術(shù)，以及一系列不斷擴(kuò)展的技術(shù)，如計算、生物信息學(xué)、多組學(xué)、人工智能、自動化、3D 生物打印和精密發(fā)酵等。近些年，生命科學(xué)領(lǐng)域的一系列技術(shù)創(chuàng)新，如CRISPR/Cas9 基因編輯、干細(xì)胞重編程和單細(xì)胞測序等，正在為合成生物學(xué)提供新技術(shù)和工具。這些基礎(chǔ)技術(shù)和工具的發(fā)展和應(yīng)用加速了合成生物學(xué)的商業(yè)化落地進(jìn)程：一方面誕生了開發(fā)使能技術(shù)為合成生物學(xué)相關(guān)公司提供基礎(chǔ)產(chǎn)品和服務(wù)的公司，如 DNA/RNA 設(shè)計和合成、相關(guān)軟件和生物體設(shè)計與自動化平臺等領(lǐng)域的公司；另一方面，合成生物學(xué)已展現(xiàn)出巨大的應(yīng)用潛力，催生了大量的產(chǎn)品導(dǎo)向型公司，涉及醫(yī)療健康、農(nóng)業(yè)、化工、食品和消費(fèi)品等領(lǐng)域。

4.1 底層技術(shù)及應(yīng)用

在底層技術(shù)及應(yīng)用領(lǐng)域的合成生物學(xué)公司主要依靠使能技術(shù)來提供產(chǎn)品或服務(wù)，并在各自領(lǐng)域推動著行業(yè)發(fā)展。如 DNA 設(shè)計和合成公司可以幫助快速高效地構(gòu)建復(fù)雜的遺傳構(gòu)件，生物計算機(jī)輔助設(shè)計和制造(Biological Computer-Aided Design and Manufacturing，bioCAD/CAM)公司促進(jìn)了生物系統(tǒng)的設(shè)計和構(gòu)建過程[6]，生物體設(shè)計與自動化平臺公司借助生物鑄造廠(BioFoundry)可以快速高通量地建造、測試和優(yōu)化生命體等。

在 DNA/RNA 設(shè)計和合成領(lǐng)域，既有諸如Thermo Fisher 和 Agilent 這樣的跨國巨頭，也有 Twist 和 DNA Script 這樣的明星初創(chuàng)企業(yè)。美國公司 Twist 已經(jīng)建立了高通量、低成本的新一代硅基 DNA 合成平臺，可以大量合成高質(zhì)量的DNA 片段及基因，用于藥物開發(fā)實驗和臨床診斷等場景。法國公司 DNA Script 是酶促 DNA 合成技術(shù)的行業(yè)領(lǐng)導(dǎo)者，主要利用無模板酶技術(shù)來制造和合成 DNA，現(xiàn)已研發(fā)出世界上第一臺使用酶促技術(shù)的臺式 DNA 打印機(jī) SYNTAX。

在軟件領(lǐng)域，bioCAD/CAM 等工具正在幫助人們實現(xiàn)對基因線路、DNA 和蛋白質(zhì)的設(shè)計。此外，一些公司也開始嘗試將這些工具集成到工作流中，通過迭代設(shè)計—構(gòu)建—測試—學(xué)習(xí)(Design-Build-Test-Learn，DBTL)周期，加速生物系統(tǒng)的設(shè)計和構(gòu)建過程[7]。如美國公司Benchling 就是一家專注于生命科學(xué)行業(yè)的研發(fā)云平臺[8]，研究人員可以通過 Benchling 平臺設(shè)計和運(yùn)行各種生命科學(xué)實驗，并進(jìn)行實驗數(shù)據(jù)分析和共享研究結(jié)果。英國公司 Synthace 構(gòu)建了一個云軟件平臺 Antha，這是一種計算機(jī)輔助的生物學(xué)軟件平臺，可以對實驗室的設(shè)備、協(xié)議及工藝流程進(jìn)行自動化編程，形成可共享及擴(kuò)展的工作流。

在生物體設(shè)計與自動化平臺領(lǐng)域，借助軟件和硬件解決方案的結(jié)合，人們可以快速高通量地設(shè)計、構(gòu)建、測試和優(yōu)化生命體。美國公司Amyris、Ginkgo Bioworks 和 Zymergen，都有通過建立生物鑄造廠將特意設(shè)計的基因線路自動化裝載到活細(xì)胞中，并輔以高通量測試，利用機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)運(yùn)行 DBTL 周期循環(huán)，來實現(xiàn)工程化的海量試錯以加速設(shè)計周期[9]。不同于 Amyris 和Zymergen 兩家公司的產(chǎn)品主導(dǎo)型定位，Ginkgo Bioworks 定位于平臺，更專注于合成生物學(xué)價值鏈的設(shè)計環(huán)節(jié)。其通過建立規(guī)模龐大的宏基因組數(shù)據(jù)庫，繪制基因、蛋白質(zhì)和代謝途徑，并借助生物鑄造廠和機(jī)器學(xué)習(xí)來不斷地運(yùn)行 DBTL 周期，以設(shè)計適合生產(chǎn)目標(biāo)產(chǎn)物的微生物，為下游合作伙伴提供模塊化的解決方案[10]。美國公司Inscripta 基于 CRISPR 基因編輯原理開發(fā)出一類CRISPR 酶家族 MADzymes，并借此建立全球首個數(shù)字化基因組工程臺式平臺 Onyx。通過 Onyx平臺，科學(xué)家能夠進(jìn)行高通量的基因組編輯和分析，實現(xiàn)在自己的實驗室中便捷地編輯和設(shè)計微生物。

4.2 醫(yī)療健康

合成生物學(xué)在醫(yī)療健康領(lǐng)域的應(yīng)用廣泛，涉及細(xì)胞免疫療法、RNA 藥物、微生態(tài)療法、基因編輯相關(guān)應(yīng)用、體外檢測、醫(yī)療耗材、藥物成分生產(chǎn)和制藥用酶等多方面。例如：利用 mRNA技術(shù)快速人工合成疫苗，利用基因編輯技術(shù)治療遺傳疾病，設(shè)計細(xì)胞行為和表型精確調(diào)控的免疫細(xì)胞治療腫瘤，開發(fā)快速、靈敏的診斷試劑，改造微生物和合成人工噬菌體來治療疾病，改造微生物生產(chǎn)醫(yī)療耗材和藥物成分等。隨著合成生物學(xué)技術(shù)的創(chuàng)新及充分應(yīng)用，未來將幫助人們解決更多的健康問題。

在 RNA 藥物領(lǐng)域，主要有寡核苷酸藥物和 mRNA 藥物。其中，寡核苷酸藥物又可細(xì)分為 RNA 干擾(RNAi)、RNA 激活(RNAa)和核酸適配體(Aptamer)等類型。美國公司 Ionis 和Alnylam 是寡核苷酸方向比較有代表性的公司，德國公司 BioNtech 和美國公司 Moderna 則是mRNA 療法方向比較有代表性的公司。在新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)流行期間，mRNA 技術(shù)在快速開發(fā)疫苗方面的優(yōu)勢凸顯，Moderna 公司開發(fā)的 mRNA-1273 在 25 d 內(nèi)完成了 COVID-19 疫苗的序列設(shè)計和生產(chǎn)，并破紀(jì)錄地用 63 d 完成從序列設(shè)計到首個受試者給藥。目前，該疫苗已于2020 年底獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)的緊急使用授權(quán)[11-12]。

在基因編輯治療領(lǐng)域，目前大多數(shù)商業(yè)公司使用的基因編輯技術(shù)主要為鋅指核酸酶、轉(zhuǎn)錄激活因子樣效應(yīng)核酸酶和定期聚集的短回文重復(fù)序列(CRISPR)3 種類型[13]。Emmanuelle Charpentier 等人創(chuàng)辦的瑞士公司 CRISPR 主要研究 CRISPR/Cas9 基因編輯技術(shù)及其在 β 地中海貧血、血友病、杜氏肌營養(yǎng)不良癥、囊性纖維化等疾病治療中的應(yīng)用。美國公司 Sangamo 專注于鋅指蛋白技術(shù)的研究和商業(yè)化開發(fā)，是全球應(yīng)用鋅指蛋白技術(shù)的代表性公司，在血友病、血紅蛋白病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和艾滋病等疾病方面均有管線布局。張鋒等人創(chuàng)辦的美國公司 Editas Medicine 正在開發(fā)基于 CRISPR/Cas9 技術(shù)的基因組編輯平臺，該公司在眼睛疾病、肌肉疾病、血液疾病、肺病、肝病和癌癥等方面均有管線布局[14-15]。

在細(xì)胞免疫療法領(lǐng)域，嵌合抗原受體 T 細(xì)胞(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，CAR-T)、T 細(xì)胞受體基因工程化的 T 細(xì)胞、腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞和嵌合抗原受體 NK 細(xì)胞等多種類型的細(xì)胞療法正呈百花齊放的態(tài)勢。其中，CAR-T 療法進(jìn)展最為領(lǐng)先。全球范圍內(nèi)已有 3 款 CAR-T 療法被美國 FDA批準(zhǔn)上市，分別為諾華公司研發(fā)的 Kymriah 以及吉利德公司旗下 Kite 公司研發(fā)的 Yescarta 和Tecartus[16]。中國在細(xì)胞免疫療法領(lǐng)域正快速崛起，南京傳奇生物在 2020 年就中國首個自主研發(fā)的細(xì)胞療法 LCAR-B38M CAR-T 向美國 FDA提交了上市申請。

在體外檢測領(lǐng)域，有不少公司正在研究和開發(fā)基于 CRISPR/Cas9 技術(shù)的病毒檢測產(chǎn)品[17]，代表性的公司有張鋒等人創(chuàng)辦的美國公司 Sherlock以及 Jennifer Doudna 等人創(chuàng)辦的美國公司Mammoth。兩家公司針對 COVID-19 病毒開發(fā)的檢測試劑盒，均可以在 1 h 內(nèi)提供檢測結(jié)果[18]。

在微生態(tài)療法領(lǐng)域，涉及微生態(tài)制藥、微生態(tài)疫苗、噬菌體療法等諸多方向。在微生態(tài)制藥方向，美國公司 Vedanta 正在開發(fā)免疫介導(dǎo)性疾病的人體腸道微生物藥物，通過精準(zhǔn)控制菌群藥物的組成結(jié)構(gòu)，解決了傳統(tǒng)供體依賴性腸道微生物藥物組分不一的難題。在微生態(tài)疫苗方向，英國公司 4D Pharma 正在與默沙東圍繞微生態(tài)疫苗展開合作。在噬菌體療法方向，以色列公司BiomX 正使用天然及合成的噬菌體治療慢性疾病(如炎癥性腸病)和皮膚病，該公司于 2019 年成功上市，是全球首家噬菌體療法上市公司[19]。

在醫(yī)療耗材領(lǐng)域，通過改造微生物生產(chǎn)可被人體吸收的縫合線、紡織品等相關(guān)醫(yī)用耗材已成為現(xiàn)實。美國公司 Tepha 通過發(fā)酵工藝生產(chǎn)聚羥基鏈烷酸酯(Polyhydroxyalkanoates，PHA)類材料，并制作出如手術(shù)縫合線、網(wǎng)片和手術(shù)膜等可被人體吸收的醫(yī)用耗材[20]。在中國也有一些創(chuàng)業(yè)公司如微構(gòu)工場在研發(fā) PHA 類的相關(guān)醫(yī)用原材料。

在藥物成分生產(chǎn)領(lǐng)域，通過改造微生物或者藻類生產(chǎn)醫(yī)用原料、天然產(chǎn)物乃至藥物也已經(jīng)成為可能。美國公司 Antheia 通過酵母發(fā)酵來生產(chǎn)阿片類藥物分子。隨著法規(guī)的變革，美國的一些公司如 Demetrix 將目標(biāo)瞄向了大麻素，目前正在利用改造后的酵母探索 100 多種大麻素的產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。美國公司 Lumen 采用改造后的螺旋藻來生產(chǎn)口服抗體藥及其他生物藥，主要用于治療艱難梭菌感染、諾如病毒感染和旅行性腹瀉在內(nèi)的胃腸疾病。在制藥用酶領(lǐng)域，默克公司利用美國公司Codexis 的酶工程技術(shù)平臺 CodeEvolver 為糖尿病藥物 Januvia(Sitgaliptin)開發(fā)了一種新的合成方法。Sitgaliptin 結(jié)構(gòu)中有一種立體構(gòu)象胺，采用傳統(tǒng)化學(xué)方法很難制造，需要重金屬和高壓環(huán)境。而默克公司通過 CodeEvolver 平臺對節(jié)桿菌屬的 R 選擇性轉(zhuǎn)氨酶進(jìn)行了計算和定向進(jìn)化，改造后的酶具有 27 個氨基酸突變，催化實現(xiàn)對映體過量百分?jǐn)?shù)大于 99.95%[21]。

4.3 農(nóng)業(yè)

合成生物學(xué)在農(nóng)業(yè)領(lǐng)域的應(yīng)用主要涉及作物增產(chǎn)、牲畜和動物飼料及添加劑、害蟲防治等方向。例如：利用微生物固氮來幫助作物增產(chǎn)；利用無細(xì)胞系統(tǒng)生產(chǎn) RNA 藥物和天然產(chǎn)物衍生化合物來保護(hù)作物；通過基因改造控制害蟲；通過生物發(fā)酵生產(chǎn)蛋白質(zhì)為牲畜提供蛋白飼料；利用基因編輯技術(shù)改良作物，實現(xiàn)抗病和增產(chǎn)等。

在作物增產(chǎn)領(lǐng)域，包含植物作物增產(chǎn)和牲畜增產(chǎn)兩個方向。美國公司 Pivot Bio 已經(jīng)率先研發(fā)出針對玉米作物的微生物固氮產(chǎn)品——促使特定的微生物在作物根部釋放氮，以滿足作物日常氮需求。該微生物固氮產(chǎn)品在 2020 年使用面積已經(jīng)達(dá)到 25 萬英畝，并計劃在 2021 年擴(kuò)大至數(shù)百萬英畝的田地[21]。美國公司 Agrivida 正在開發(fā)新一代的酶解決方案，來滿足動物營養(yǎng)和健康的需求。其首款產(chǎn)品 Grain 酵素植酸酶可以提高動物飼料的消化率，減少動物體內(nèi)的營養(yǎng)抑制劑，從而使畜牧養(yǎng)殖業(yè)受益。

在蟲害防治領(lǐng)域，美國公司 GreenLight 致力于在農(nóng)業(yè)和醫(yī)療領(lǐng)域開發(fā)高性能的 RNA 產(chǎn)品，其雙鏈 RNA 噴劑產(chǎn)品可用于害蟲、雜草和有害真菌的防治[22]。美國公司 AgBiome 致力于將微生物群落用于植物遺傳性狀分析、生物農(nóng)藥研制，以及開發(fā)新型農(nóng)作物保護(hù)產(chǎn)品。英國公司Oxitec 主要通過改造害蟲基因，以及利用蟲際傳播來控制和減少害蟲，從而避免害蟲傳播疾病和毀壞農(nóng)作物。美國公司 AgriMetis 主要開發(fā)天然產(chǎn)物衍生的化合物來保護(hù)作物免受雜草、真菌和害蟲的侵害[23]。

在飼料產(chǎn)品領(lǐng)域，美國公司 Calysta 正在利用天然氣和微生物發(fā)酵生產(chǎn)蛋白飼料。該產(chǎn)品可用于魚類、牲畜及寵物營養(yǎng)的蛋白替代，且已經(jīng)在多個國家獲得批準(zhǔn)使用。

在作物改良領(lǐng)域，美國公司 Dow AgroSciences 已成功利用鋅指核酸酶基因編輯技術(shù)將多種性狀引入糧食作物。美國公司 Caribou正在利用基因編輯技術(shù)為豬、牛和其他家畜物種開發(fā)新的性狀[24]。

4.4 化工

合成生物學(xué)在化工領(lǐng)域的應(yīng)用主要包含材料、化學(xué)品、化工用酶、油類和潤滑劑等多方面。如利用改造后的酵母或其他微生物生產(chǎn)化學(xué)品、材料和油類，通過定向進(jìn)化結(jié)合高通量篩選尋找在高溫高酸等特殊場景擁有高活性的酶等。

在材料和化學(xué)品領(lǐng)域，美國公司 Zymergen通過和日本住友化學(xué)公司合作，已經(jīng)開發(fā)出生物基聚酰亞胺薄膜 Hyaline Z2，可以用于柔性屏、防刮屏等電子產(chǎn)品；日本公司 Spiber 和美國公司Bolt Threads 已經(jīng)利用微生物發(fā)酵生產(chǎn)蜘蛛絲蛋白產(chǎn)品[25]；中國公司凱賽生物主要生產(chǎn)生物法的長鏈二元酸系列產(chǎn)品；美國公司 Genomatica 已將生物基 1,4-丁二醇和丁二醇的工藝商業(yè)化。此外，諸如巴斯夫、杜邦、贏創(chuàng)和帝斯曼等大型公司也均在該領(lǐng)域有著較為成熟的產(chǎn)品案例。

在化工用酶領(lǐng)域，隨著定向進(jìn)化、半理性設(shè)計、理性設(shè)計和高通量篩選等技術(shù)的發(fā)展，酶的進(jìn)化、篩選和改造進(jìn)程被進(jìn)一步加速。美國公司CinderBio 的主要產(chǎn)品是一種超穩(wěn)定酶，該酶由在酸性火山熱泉中提取培養(yǎng)的微生物制成，在高溫高酸等苛刻場景中仍然具有高活性。

在油類和潤滑劑領(lǐng)域，美國公司 C16 Biosciences 主要利用微生物發(fā)酵生產(chǎn)棕櫚油的替代品。美國公司 Novvi 通過改造后的酵母將植物糖源(如甘蔗糖漿)轉(zhuǎn)化為法呢烯，然后進(jìn)行化學(xué)加工以生成基礎(chǔ)油，用于潤滑油市場。

4.5 食品

合成生物學(xué)在食品領(lǐng)域的應(yīng)用包含肉類和乳制品、飲品、食品安全、調(diào)味劑和添加劑等多方面。如利用微生物生產(chǎn)蛋白來提升人造肉的口感和營養(yǎng)，通過微生物來生產(chǎn)香料、甜味蛋白和甜味劑，通過設(shè)計和改造酶來中和毒素等。

在肉類和乳制品領(lǐng)域，美國公司 Impossible Foods 是植物人造肉公司的代表，該公司通過改造后的酵母發(fā)酵生產(chǎn)豆血紅蛋白，用于制作植物肉產(chǎn)品，使植物肉的味道和顏色更像真肉。相比傳統(tǒng)養(yǎng)殖行業(yè)，Impossible Foods 的人造肉技術(shù)可以節(jié)省 96% 的土地、87% 的水源，以及減少 89% 的溫室氣體排放。目前，該公司已經(jīng)至少在 3 萬多家餐廳和 1.5 萬多家雜貨店售賣植物肉產(chǎn)品[21]。美國公司 Nature’s Fynd 通過改造從黃石國家公園火山溫泉中發(fā)現(xiàn)的微生物黃球鐮刀菌，來發(fā)酵生產(chǎn)菌類蛋白質(zhì)。該蛋白包含 20 種氨基酸，很適合制成各種替代肉類、奶制品和蛋白質(zhì)飲料等食物。Perfect Day 和 Clara Foods 兩家美國公司將目光瞄向牛奶、蛋清和奶酪產(chǎn)品方向，正在通過合成生物學(xué)技術(shù)來生產(chǎn)相關(guān)蛋白產(chǎn)品[26]。

在飲品領(lǐng)域，美國公司 Endless West 通過使用天然植物和酵母提取物來替代傳統(tǒng)酒品中含有的味道和香氣分子，并將其與谷物酒精混調(diào)來生產(chǎn)新型酒品。相比于傳統(tǒng)酒品，這些新型酒品無需經(jīng)過漫長的發(fā)酵過程便可獲得一樣的口感和氣味。

在食品安全、調(diào)味劑和添加劑領(lǐng)域，美國公司 Mars 正在與 Thermo Fisher Scientific 合作設(shè)計和生產(chǎn)一種能夠中和黃曲霉毒素的酶，愛爾蘭公司 Miraculex 和美國公司 Milis Bio 正在開發(fā)蛋白質(zhì)甜味劑，瑞士公司 Evolva 的主要產(chǎn)品有生物法的香蘭素、白藜蘆醇、L-阿拉伯糖和甜菊糖苷等，中國公司愛普香料在生物法香料方面的主要產(chǎn)品有香蘭素和乙偶姻。

4.6 消費(fèi)品

合成生物學(xué)在消費(fèi)品領(lǐng)域的應(yīng)用主要包含寵物食品、皮革、護(hù)膚品等多方面。如利用微生物發(fā)酵生產(chǎn)動物蛋白食品來滿足寵物營養(yǎng)和健康需求，利用菌絲體或微生物發(fā)酵生產(chǎn)皮革，通過改造微生物來生產(chǎn)香料、保濕劑和活性成分等用于護(hù)膚品。

在寵物食品領(lǐng)域，美國公司 Wild Earth 主要利用酵母菌發(fā)酵生產(chǎn)一種名為 Koji 的蛋白質(zhì)，用于提供寵物狗所需的多種氨基酸。此外，Wild Earth 的寵物食品配方中還含有脂肪酸、促進(jìn)消化的酶和益生菌等，以滿足寵物的健康需求。美國公司 Bond Pet Foods 主要利用細(xì)胞工廠來培育高品質(zhì)的動物蛋白用于寵物食品。該公司通過從動物中提取肌肉基因并將其添加到酵母等微生物中，利用微生物發(fā)酵實現(xiàn)肉類蛋白的生產(chǎn)過程[27]。

在皮制品領(lǐng)域，美國公司 Bolt Threads 和Modern Meadow 都在開發(fā)可持續(xù)的皮革材料。Bolt Threads 已經(jīng)開發(fā)出培育菌絲體制作菌絲皮革的工藝，Modern Meadow 則是通過改造后的酵母發(fā)酵生產(chǎn)膠原蛋白，繼而在此基礎(chǔ)上加工制作出皮革[28]。

在護(hù)膚品領(lǐng)域，合成生物學(xué)的相關(guān)應(yīng)用主要涉及香料、活性成分、潤膚劑和保濕劑等方面。瑞士公司 Evolva 通過改造后的酵母生產(chǎn)純萜化學(xué)品諾卡酮(Nootkatone)和巴倫西亞橘烯(Valencene)，這兩種產(chǎn)品分別具有葡萄柚和橙子的香氣，可以用在香水和護(hù)膚品中。美國公司Geltor 和中國公司巨子生物通過培養(yǎng)微生物發(fā)酵生產(chǎn)膠原蛋白產(chǎn)品，目前都有推出類人膠原蛋白產(chǎn)品。一些早期押注能源方向的合成生物學(xué)公司也已經(jīng)將重點(diǎn)轉(zhuǎn)向護(hù)膚品領(lǐng)域，如美國公司Amyris 生產(chǎn)的角鯊烯，在許多美容產(chǎn)品中都有應(yīng)用。

4.7 能源

合成生物學(xué)在能源領(lǐng)域的應(yīng)用主要包含生物乙醇、柴油和丁醇等方向。能源類合成生物學(xué)公司是整個合成生物學(xué)行業(yè)中起落較大的一個類別。2010—2020 年，隨著國際環(huán)境的變化，加上頁巖油開采的商業(yè)化落地，使得國際原油價格劇烈波動，這無疑擊穿了一眾該類別公司的生物燃料夢想。目前，存活下來的多數(shù)能源類合成生物學(xué)公司，已經(jīng)將產(chǎn)品開發(fā)方向調(diào)整到附加值更高的產(chǎn)品上，如護(hù)膚品、營養(yǎng)品和食品添加劑等，其余的多數(shù)公司已經(jīng)倒閉或轉(zhuǎn)向其他行業(yè)發(fā)展。

目前，能源類合成生物學(xué)公司商業(yè)化較為成功的代表之一是美國公司 LanzaTech。該公司主要利用細(xì)菌將鋼廠或垃圾填埋場等排放的二氧化碳、甲烷等廢氣轉(zhuǎn)化為燃料和化學(xué)品[29]。其首個商業(yè)案例是與中國首鋼合作，將鋼廠排放的廢氣轉(zhuǎn)化為乙醇，并在項目運(yùn)營的第一年，成功回收超過 3 400 萬升乙醇。

4.8 其他方向

隨著合成生物學(xué)的發(fā)展，在與多學(xué)科的交叉碰撞中催生出了更多的研究和應(yīng)用方向，如納米生物器件的設(shè)計與自組裝、DNA 存儲、合成生物傳感、電能細(xì)胞和電子生命系統(tǒng)，以及生物修復(fù)去除土壤、水和大氣中可能的有害物質(zhì)等。以 DNA 存儲為例，行業(yè)最具有代表性的領(lǐng)導(dǎo)者是微軟研究院。從 2015 年開始，微軟通過與多家機(jī)構(gòu)和公司合作，實現(xiàn)了 DNA 總體存儲能力的飛躍，并在該領(lǐng)域取得了多項國際領(lǐng)先成果。目前，微軟已經(jīng)明確了基于 DNA 存儲設(shè)備的發(fā)展規(guī)劃，并計劃在未來幾年實現(xiàn)商業(yè)化。此外，在 DNA 合成領(lǐng)域市場地位比較領(lǐng)先的美國公司 Twist Biosciences 和法國公司 DNA Script 亦在此領(lǐng)域有所布局。由于 DNA 存儲目前仍處于早期的商業(yè)化探索階段，該領(lǐng)域的初創(chuàng)公司數(shù)量較少，美國公司 Catalog 是為數(shù)不多的 DNA存儲初創(chuàng)公司代表之一[30]。Catalog 正在開發(fā)一種自動化 DNA 數(shù)據(jù)存儲平臺，其核心是通過使用預(yù)先合成的 DNA 分子組合來表示原始數(shù)據(jù)的二進(jìn)制代碼，這或?qū)⒖梢源蠓档?DNA 數(shù)據(jù)存儲的成本，并使得每天至少可以編碼 1 太字節(jié)(Terabyte)以上的數(shù)據(jù)到 DNA 中。

5 未來展望

當(dāng)前，合成生物學(xué)已經(jīng)進(jìn)入逐漸落地并高速發(fā)展的新階段，但同時也面臨不少挑戰(zhàn)。首先，合成生物學(xué)相關(guān)技術(shù)的發(fā)展需要進(jìn)行大量的基礎(chǔ)研究來解決多方面的技術(shù)挑戰(zhàn)，如更低成本的DNA 和 RNA 合成、更快的基因測序速度、生物合成途徑的規(guī)?；馕龊透咄拷M裝與優(yōu)化等[31]。其次，傳統(tǒng)行業(yè)對合成生物學(xué)的認(rèn)知不足，多數(shù)領(lǐng)域創(chuàng)新都是在創(chuàng)業(yè)和中小型公司進(jìn)行，這意味著行業(yè)的發(fā)展速度很大程度取決于風(fēng)險資本的早期資金支持。最后，合成生物學(xué)生態(tài)系統(tǒng)的建設(shè)也離不開政府和科研機(jī)構(gòu)的持續(xù)支持，這包括基礎(chǔ)設(shè)施的建立、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的制定以及法律法規(guī)的完善等。

在環(huán)境污染和氣候問題愈發(fā)嚴(yán)峻的今天，發(fā)展綠色經(jīng)濟(jì)已成為擺在人們面前的重要課題。合成生物學(xué)的發(fā)展和創(chuàng)新對經(jīng)濟(jì)以及社會將產(chǎn)生積極影響，并正在改變現(xiàn)有的生產(chǎn)工藝。如通過改造后的微生物替代化石原料生產(chǎn)尼龍，利用菌絲體而不是動物皮毛生產(chǎn)皮革，通過改造后的酵母發(fā)酵生產(chǎn)角鯊烯而不是取自鯊魚肝油等。利用合成生物學(xué)技術(shù)及生物制造所具備的清潔、高效和環(huán)保的特點(diǎn)，人們有望挖掘出一條經(jīng)濟(jì)效益好、資源消耗低、環(huán)保污染少的新型工業(yè)化道路，以解決社會的可持續(xù)發(fā)展問題。同時，合成生物學(xué)所展現(xiàn)出來的應(yīng)用潛力，也可以幫助人們更好地應(yīng)對疾病、食品和其他緊迫的全球挑戰(zhàn)。

雖然離充分發(fā)揮合成生物學(xué)的應(yīng)用潛力還有很長的路要走，但合成生物學(xué)取得的部分進(jìn)展也可能會改變現(xiàn)有的供求關(guān)系、經(jīng)濟(jì)狀況和參與者的行為[5]。這種變革可能遠(yuǎn)比數(shù)字技術(shù)帶來的影響還要強(qiáng)大，其對許多價值鏈的影響將可能引發(fā)新一輪技術(shù)創(chuàng)新浪潮，并可能成為全球經(jīng)濟(jì)的主要驅(qū)動力。