合成生物學(xué)產(chǎn)業(yè)發(fā)展與投融資戰(zhàn)略研究

曾正陽 劉心宇 馬銘駒 安一碩 張益豪 羅 巍* 夏 霖*

1(深圳市工程生物產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新中心 深圳 518055)

2(深圳啟動子科技有限公司 深圳 518055)

3(中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院 深圳合成生物學(xué)創(chuàng)新研究院中國科學(xué)院定量工程生物學(xué)重點實驗室 廣東省合成基因組學(xué)重點實驗室 深圳 518055)

1 引 言

合成生物學(xué)(Synthetic Biology)是一門結(jié)合了生命科學(xué)觀察分析方法和工程學(xué)設(shè)計思維的學(xué)科，使人類通過工程方法設(shè)計、改造甚至從頭合成有特定功能的生物系統(tǒng)[1-2]。DNA 合成和組裝技術(shù)的發(fā)展，以及人們對生命系統(tǒng)認識的不斷加深，促成了合成生物學(xué)的誕生。從早期對細胞天然調(diào)控系統(tǒng)的重現(xiàn)[3]，到各種具有不同動力學(xué)性質(zhì)、不同運算功能的復(fù)雜基因線路的構(gòu)建[4-5]，再到各類工程化改造的生命系統(tǒng)在醫(yī)療、環(huán)境等應(yīng)用領(lǐng)域大放異彩，人們對生命系統(tǒng)的設(shè)計能力和創(chuàng)造能力都在不斷提升。

合成生物學(xué)自 21 世紀初誕生以來，其理念和研究范式也在快速發(fā)展變化，越來越多的生命科學(xué)研究也被攏入合成生物學(xué)的大框架內(nèi)。因此，與其將合成生物學(xué)定義為生命科學(xué)的一個分支，不如認為其是生命科學(xué)技術(shù)發(fā)展的歷史新階段。不同于傳統(tǒng)的基因工程，合成生物學(xué)在引入大量的定量研究方法和新的工程手段的同時，也吸納了其他工程系統(tǒng)中的抽象化思維方式。隨著機器學(xué)習(xí)和深度學(xué)習(xí)在內(nèi)的計算和大數(shù)據(jù)科學(xué)的不斷發(fā)展進步，以及人類對復(fù)雜生命系統(tǒng)設(shè)計和構(gòu)建能力的進一步增強，生命科學(xué)的巨大潛能得以釋放，拓寬了生物產(chǎn)業(yè)的邊界，也隨之撬動了巨大的經(jīng)濟價值。麥肯錫全球研究院在 2020 年5 月發(fā)布的一份對外報告中提到：全球經(jīng)濟活動中 60% 的物質(zhì)產(chǎn)品可由生物技術(shù)進行生產(chǎn)，包括1/3 來自天然生物的材料和 2/3 非生物來源的材料；合成生物學(xué)技術(shù)在未來的 10～20 年中，每年將為全球帶來 2～4 萬億美元的直接經(jīng)濟效益[6]。

2 合成生物學(xué)產(chǎn)業(yè)及整體投融資概述

近年來，合成生物學(xué)產(chǎn)業(yè)百花齊發(fā)，全球范圍內(nèi)大量初創(chuàng)公司如雨后春筍般出現(xiàn)，也帶動了資本市場對這一創(chuàng)新浪潮的關(guān)注。據(jù) SynBioBeta統(tǒng)計，2018 年全球合成生物學(xué)領(lǐng)域公司融資規(guī)模近 40 億美元，2019 年為 31 億美元。2020 年，該數(shù)值達到了 78 億美元，年增長 1.5 倍，并有 74 家合成生物學(xué)公司完成上市[7]。而在 2016年，全球合成生物學(xué)概念的投資總額不到 20 億美元[8](圖 1)。

圖1 合成生物學(xué)產(chǎn)業(yè)投融資狀況Fig.1 Financing status of synthetic biology industry

合成生物學(xué)產(chǎn)業(yè)生態(tài)覆蓋面龐大，不同技術(shù)和產(chǎn)業(yè)落地方向多元，且都有相當(dāng)?shù)氖袌鲆?guī)模。基于此，可以將整個合成生物學(xué)產(chǎn)業(yè)分為大致的上、中、下游。其中，上游開發(fā)使能技術(shù)，包括DNA/RNA 合成、測序與組學(xué)，以及數(shù)據(jù)相關(guān)的技術(shù)、產(chǎn)品和服務(wù)；中游是對生物系統(tǒng)和生物體進行設(shè)計、開發(fā)的技術(shù)平臺；下游是涉及人類衣食住行方方面面的應(yīng)用開發(fā)和產(chǎn)品落地。值得注意的是，合成生物學(xué)公司的技術(shù)和創(chuàng)新通常不會局限于上述產(chǎn)業(yè)的某一個層次。特別是對于著重下游應(yīng)用和產(chǎn)品落地的公司，需要有打通從研發(fā)到產(chǎn)品落地全鏈條的過硬能力，以降低自身的商業(yè)風(fēng)險和確保強競爭力。同時，來自上、中、下游的重大突破和創(chuàng)新也在相互促進和加強，如圖 2 所示。

圖2 合成生物學(xué)企業(yè)圖譜Fig.2 A collection of synthetic biology companies

2.1 合成生物使能技術(shù)公司

解析基因組中的信息是現(xiàn)代生物學(xué)研究的基礎(chǔ)。發(fā)起于 1990 年的“人類基因組計劃”歷時 13 年、耗資約 30 億美元，完成了人類基因圖譜的測繪[9-10]。然而，只有當(dāng) DNA 測序變得足夠快捷和便宜時，人類所知的各種生物的基因圖譜的潛力才能被充分釋放出來。自 2003 年人類基因組測通以來，DNA 測序成本的下降速率已經(jīng)突破了電子工程中經(jīng)典的“摩爾定律”。2019年，人類個體全基因組測序的價格已低于 1 000美元[11]，并且這一價格有望在未來 10 年內(nèi)降至100 美元以下。測序的成本下降和通量提升帶動了生物數(shù)據(jù)的大量產(chǎn)生。除基因組信息外，轉(zhuǎn)錄組、代謝組等組學(xué)技術(shù)的發(fā)展，促進人們對細胞內(nèi)分子和系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)的深入了解，以及設(shè)計生物系統(tǒng)的能力提升。

合成生物學(xué)注重工程化地設(shè)計、改造和創(chuàng)造有特定功能的生物系統(tǒng)，而生命活動由核酸進行編碼和控制。因此，DNA/RNA 的編輯、合成和組裝技術(shù)是合成生物學(xué)產(chǎn)業(yè)的基礎(chǔ)，科研院所和產(chǎn)業(yè)界所獲得的大量研究數(shù)據(jù)需借由信息載體的合成來產(chǎn)生實際的價值。DNA 讀寫領(lǐng)域已形成一定的商業(yè)格局，其突破點來源于技術(shù)的不斷更新帶來讀寫長度的增加、保真度的提升和成本的持續(xù)下降。據(jù) BCC Research 統(tǒng)計，到 2024 年，DNA讀寫和編輯應(yīng)用的全球市場將從 2019 年的 170億美元增長到 431 億美元[12]。DNA 合成領(lǐng)域的明星公司 Twist Bioscience (www.twistbioscience.com/)成立于 2013 年，該公司開發(fā)的基于硅芯片的 DNA 合成技術(shù)，不僅大幅度提升了 DNA 合成通量，而且呈數(shù)量級地縮減了化學(xué)試劑的用量，為客戶提供包括寡核苷酸文庫等 DNA/RNA 合成產(chǎn)品。Twist Bioscience 已于 2018 年在納斯達克上市。另一家美國公司 Synthego (www.synthego.com/)基于生物信息學(xué)、機器學(xué)習(xí)和自動化，開發(fā)了一套自動化合成 RNA 的系統(tǒng)，用于打造CRISPR 工具包和 sgRNA 文庫，以服務(wù)制藥行業(yè)的客戶。Synthego 的核心產(chǎn)品之一是 CRISPR Revolution——在自動化實驗室中實現(xiàn)快速、高精準(zhǔn)度的 sgRNA 合成，其成本比常規(guī)的合成方法降低 80%。同時，借由算法優(yōu)化的 sgRNA可使細胞內(nèi)基因編輯效率高達 90%。2020 年 8月，Synthego 獲得了 1 億美元的 D 輪融資。法國的 DNA Script 公司(dnascript.com)開發(fā)了無模板酶促 DNA 合成技術(shù)，其打造的名為“SYNTAX DNA Printer”臺式設(shè)備可以在實驗室中快速高效、高保真、高通量地合成生產(chǎn)目標(biāo)寡核苷酸序列。目前，DNA Scirpt 也憑借自己的 DNA 合成技術(shù)與通用電氣合作，研發(fā)針對新型冠狀病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019，COVID-19)的疫苗和療法。2020 年 7 月，DNA Script 宣布完成了 8 900 萬美元的 B 輪融資。Molecular Assemblies 于 2021 年 4 月宣布完成 2 400 萬美元的 A 輪融資，將用于酶促 DNA 合成的商業(yè)化研發(fā)。其總裁兼首席執(zhí)行官 Michael Kamdar 宣稱，該公司在開發(fā)酶促 DNA 合成技術(shù)方面取得了重大進展。酶促 DNA 合成可以克服傳統(tǒng)化學(xué)合成的巨大局限性。據(jù) SynBioBeta 報道，Molecular Assemblies 擁有一種兩步酶促 DNA 合成工藝專利，可以按需提供高純度特定序列的 DNA，而無需使用模板[13]。

近年來，國內(nèi)的 DNA 合成服務(wù)也呈現(xiàn)迅猛的發(fā)展勢頭，出現(xiàn)了不少優(yōu)秀的國產(chǎn) DNA合成芯片公司，逐漸打破 DNA 合成的技術(shù)壁壘。其中，有“國內(nèi) DNA 制造第一股”之稱的蘇州泓迅生物科技股份有限公司(www.synbio-tech.com.cn)自主研發(fā)了 Syno?1.0～Syno?3.0 三個 DNA 合成平臺，并依托這三個平臺開發(fā)了進一步的生物技術(shù)轉(zhuǎn)化及應(yīng)用平臺——泓迅“GPS”平臺，聯(lián)合分析基因型(Genotype)、表型(Phenotype)和人工合成型(Synotype)，從而高效地服務(wù)于人源化抗體庫構(gòu)建、基因工程疫苗開發(fā)、工業(yè)酶優(yōu)化、染色體/基因組的合成、分子輔助育種以及 DNA信息存儲的技術(shù)開發(fā)等下游科研需求。泓迅成立于 2013 年，在 2014 年獲得華大基因 1 000 萬元的戰(zhàn)略投資，并于 2017 年順利登陸新三板。2020 年 7 月發(fā)布的《2020 年度創(chuàng)業(yè)板非公開發(fā)行 A 股股票預(yù)案》顯示，華大基因擬募資 20 億元投向 5 個項目，其中包括建設(shè) DNA 合成基地，以擴大 DNA 合成產(chǎn)能[14]。2018 年成立于上海的迪贏生物科技有限公司(www.dynastygene.com)致力于“新一代 DNA 合成技術(shù)、NGS 的全面解決方案”的創(chuàng)新，研發(fā)出了具有自主知識產(chǎn)權(quán)的 Micropore 高通量 DNA 合成平臺和 QuarXeq雙鏈 RNA 探針捕獲技術(shù)，并獲得了數(shù)千萬元的A 輪融資。

除了應(yīng)用于科研服務(wù)，也有合成生物學(xué)企業(yè)在探索 DNA 測序和合成技術(shù)在功能性產(chǎn)品上的應(yīng)用。例如，2016 年在美國成立的 Hexagon Bio公司(www.hexagonbio.com)致力于從 DNA 序列中發(fā)現(xiàn)和設(shè)計藥物，通過對真菌基因組進行測序和排序，結(jié)合數(shù)據(jù)科學(xué)和生物學(xué)，建立快速高效的真菌基因組篩選平臺，以期從真菌中找到突破性藥物分子。2020 年 9 月，Hexagon 宣布獲得4 700 萬美元的 A 輪融資。

此外，隨著 DNA 讀寫技術(shù)的成熟和成本的不斷下降，DNA 存儲成為合成生物學(xué)公司探索的一個新方向。數(shù)字化時代帶來了指數(shù)級爆炸的信息，數(shù)據(jù)的存儲與安全成為維持整個社會平穩(wěn)運行不可或缺的版塊。四堿基的編碼方式和其易保存、易獲取等特點使得 DNA 成為極有潛力的存儲介質(zhì)[15]。Gartner 報告估測，到 2024年，將有 30% 的數(shù)字商業(yè)公司強制進行 DNA 存儲實驗，以應(yīng)對數(shù)據(jù)的指數(shù)級增長，從而超越現(xiàn)有存儲技術(shù)[16]?；诖?，Twist Bioscience、DNA Script、Molecular Assemblies 等 DNA 合成企業(yè)均開啟了 DNA 存儲項目。同時，該領(lǐng)域也出現(xiàn)了不少初創(chuàng)企業(yè)。其中，比較有代表性的是美國初創(chuàng)公司 Catalog(www.catalogdna.com)。Catalog 成立于 2016 年，專注于建立巨量數(shù)字數(shù)據(jù)存儲和計算的 DNA 平臺，并于 2018年 6 月使用 DNA 存儲了小說《銀河系漫游指南》和詩歌《未走的路》，于 2019 年 6 月完成了 16 GB 的英文維基百科數(shù)據(jù)的 DNA 存儲。2020 年 9 月，Catalog 宣布完成了千萬美元的融資[17]。另一家類似的企業(yè)是 2015 年成立于愛爾蘭的 Helixworks Technologies (helix.works)。Helixworks Technologies 推出了開源 DNA 數(shù)據(jù)存儲平臺 MoSS——數(shù)據(jù)存儲密度可達每平方毫米2.5 PB 字節(jié)，且寫入成本低至 0.005 美元/字節(jié)。據(jù)報道，Helixworks Technologies 已獲得歐盟資助，將進一步推進 DNA 數(shù)據(jù)存儲的研究[18]。此外，2016 年成立于美國加州的 Iridia 也是 DNA存儲領(lǐng)域的先驅(qū)之一，該公司的技術(shù)有可能將編碼和檢索 DNA 中存儲 1 TB 數(shù)據(jù)的成本從目前的超過 100 萬美元降低到不足 1 美元。2021 年 3月，Iridia 宣布完成了 2 400 萬美元的 B 輪融資。

除核酸合成、測序、組學(xué)外，還有一些公司著重于開發(fā)生產(chǎn)力工具和軟件類產(chǎn)品。這些公司針對不同領(lǐng)域的研發(fā)所打造的軟件產(chǎn)品可以幫助科學(xué)家和企業(yè)高效管理 DNA 信息、實驗室硬件和實驗流程等，從而提高研發(fā)效率。其中，較具代表的公司包括美國的 Benchling (www.benchling.com)和英國的 Synthace。Benchling 的生命科學(xué)云研發(fā)平臺在全球已有超過 30 萬名用戶，并于2021 年 4 月完成了 2 億美元的 E 輪融資。DNA 的合成、測序和組學(xué)技術(shù)是合成生物學(xué)的底層技術(shù)，其發(fā)展速度制約著整個學(xué)科的發(fā)展?？v觀國內(nèi)外相關(guān)領(lǐng)域的發(fā)展情況可以發(fā)現(xiàn)，在技術(shù)領(lǐng)域，整個行業(yè)已經(jīng)進入低成本競價階段，企業(yè)的發(fā)展取決于其能否不斷進行技術(shù)更新從而帶來成本的持續(xù)降低。在這一領(lǐng)域，國內(nèi)的企業(yè)正齊頭趕上，逐漸打破國際龍頭企業(yè)的技術(shù)壟斷。而在應(yīng)用領(lǐng)域，如基因組學(xué)和 DNA 存儲等方向，國內(nèi)尚處于早期階段，行業(yè)還未成型。

2.2 合成生物平臺類公司

合成生物學(xué)從生物的基因編輯，到產(chǎn)品和服務(wù)的商業(yè)化落地，這之間存在著超長的技術(shù)鏈條。將實驗室中能夠用于解決實際問題的研究轉(zhuǎn)化和擴大，需要對多種方向的專業(yè)技術(shù)進行密集而深度的整合，建立前所未有的基礎(chǔ)設(shè)施和方法流程。合成生物平臺類公司，扮演了“生物基解決方案”設(shè)計師和開發(fā)者的角色，為傳統(tǒng)企業(yè)開拓新的價值領(lǐng)域。

其中，較具代表性的美國公司 Ginkgo Bioworks (www.ginkgobioworks.com)成立于 2008年，在 2020 年 5 月完成 F 輪融資后，累計募得約 14 億美元的資金，并于 2021 年 5 月宣布以 175 億美金的價格通過 SPAC 方式正式上市。Gingko Bioworks 依靠其自動化的菌株開發(fā)工程、蛋白質(zhì)工程和發(fā)酵工程平臺，能夠高通量開發(fā)和評估微生物菌株，為客戶提供基于微生物菌株的解決方案。Gingko Bioworks 的自動化平臺每月可執(zhí)行超過 15 000 項自動化實驗任務(wù)，測試數(shù)千種微生物設(shè)計，避免了人工實驗的重復(fù)工作，大大提高了研發(fā)效率。2020 年 6 月，Gingko Bioworks 獲得了由 Illumina 領(lǐng)銜的 7 000萬美元投資，打造專注于 COVID-19 檢測的項目 Concentric，并憑借自己的平臺優(yōu)勢，為美國的學(xué)校提供核酸檢測服務(wù)。2021 年 4 月，農(nóng)業(yè)公司 Corteva Agriscience 宣布與 Ginkgo Bioworks合作，利用合成生物學(xué)設(shè)計創(chuàng)新性的作物保護技術(shù)。2020 年 12 月，美國國防高級研究計劃局宣布與 Ginkgo Bioworks 合作，投入 1 500 萬美元開發(fā)生物防蚊制劑。目前，國內(nèi)也有以杭州恩和生物科技有限公司(www.bota.bio)和杭州衍進科技有限公司為代表的平臺型公司。其中，恩和生物側(cè)重開發(fā)自動化、高通量的工業(yè)生物研發(fā)平臺，其品類涵蓋醫(yī)藥、化工、食品等多個領(lǐng)域。2020 年 9 月，恩和生物宣布完成了1 500 萬美元的 A 輪融資，并在 2021 年 3 月獲得來自國際化工巨頭巴斯夫的戰(zhàn)略投資。

然而，僅依靠平臺為客戶提供研發(fā)服務(wù)，還不足以支撐平臺型公司的發(fā)展。因此，有能力打通技術(shù)鏈條的平臺類公司紛紛將自己的平臺技術(shù)在使用場景中延伸，打造落地產(chǎn)品。其中，平臺型公司的鼻祖和典型代表 Amyris 公司(amyris.com)由 Jay Keasling 教授與 Vincent Martin、Jack Newman、Neil Renninger、Kinkead Reiling 等人聯(lián)合創(chuàng)辦，成立之初從事抗瘧藥物青蒿素及其他萜類化合物生產(chǎn)。Amyris 是合成生物學(xué)領(lǐng)域第一家在納斯達克上市的企業(yè)。經(jīng)過長期的產(chǎn)業(yè)探索，Amyris 逐漸成長為在化工和燃料行業(yè)頗有影響力的法尼烯和長鏈碳氫化合物生產(chǎn)商。如以人工酵母生產(chǎn)角鯊烯，替代了鯊魚肝油和高精度橄欖油的提取技術(shù)路線。此外，Amyris 也打造了一系列主打天然成分的美妝品牌。2020 年，Amyris 年銷售額達到 1.73 億美元[19]。此外，從自有平臺出發(fā)，打造產(chǎn)品的代表還有美國的合成生物學(xué)明星公司 Zymergen (www.zymergen.com)。Zymergen 通過改造微生物來制造新的生物分子，從而更快、更便宜、更可持續(xù)地制造出更好的產(chǎn)品。Zymergen 的核心競爭力是其研發(fā)平臺，該平臺的關(guān)鍵組成部分整合了先進軟件算法、機器人技術(shù)、數(shù)據(jù)科學(xué)、實驗測試和研發(fā)流程，從而可利用自動化的高通量實驗系統(tǒng)，短時間內(nèi)構(gòu)造出大量不同基因型的菌株，并通過測試產(chǎn)生大量數(shù)據(jù)，用機器學(xué)習(xí)加以分析，生成新的假設(shè)，再進入下一個實驗循環(huán)。此外，Zymergen 輻射全產(chǎn)業(yè)鏈布局，覆蓋了最上游的生物基因數(shù)據(jù)、合成生物學(xué)研發(fā)自動化，到下游的材料科學(xué)以及材料設(shè)計、改性和加工聚合的各個環(huán)節(jié)。2021 年 4 月，Zymergen 在納斯達克上市，其上市的關(guān)鍵驅(qū)動力是可用于柔性屏制造的自研產(chǎn)品——Hyaline(聚酰亞胺薄膜)。其中，聚酰亞胺是最常見的一種柔性屏材料，被廣泛應(yīng)用于電子產(chǎn)品中。然而，該材料長期以來都面臨著耐折疊性以及耐熱性等問題。Zymergen 通過合成生物學(xué)的方法，利用從海洋微生物中分離的酶，合成了帶有氟原子的二胺單體后，與日本住友化學(xué)株式會社合作開發(fā)聚合工藝，最終生產(chǎn)出Hyaline[20]。

國內(nèi)由研發(fā)平臺擴展出落地產(chǎn)品的代表是藍晶微生物(www.bluepha.com)。藍晶微生物的研發(fā)平臺覆蓋了分子結(jié)構(gòu)設(shè)計、微生物菌株開發(fā)、小試與中試生產(chǎn)、材料改性加工等實現(xiàn)產(chǎn)品定制化開發(fā)所必需的全部環(huán)節(jié)。其主打的生物可降解材料產(chǎn)品——PHA (聚羥基脂肪酸酯)已完成了落地。此外，藍晶微生物依靠自有研發(fā)平臺，也在推進其他管線。如可有效緩解焦慮的功能飲料成分和補償人體常見代謝缺陷的新型功能益生菌等。2021 年 8 月，藍晶微生物宣布共完成超過 6億元的 B 輪融資。

2.3 合成生物產(chǎn)品/應(yīng)用類公司

2020 年，COVID-19 在全球大流行似乎讓公眾更意識到生命科學(xué)的重要性，也加速了生物學(xué)從實驗室真實地走進社會生產(chǎn)生活的進程?，F(xiàn)代生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)經(jīng)歷了 3 個浪潮：以 1982 年重組人胰島素上市為標(biāo)志的醫(yī)藥生物技術(shù)發(fā)展浪潮，以 1996 年轉(zhuǎn)基因大豆、玉米、油菜相繼上市為代表的農(nóng)業(yè)生物技術(shù)浪潮，以及目前正在經(jīng)歷的工業(yè)生物技術(shù)浪潮。與前兩次浪潮相比，綜合了計算機、自動化、數(shù)據(jù)科學(xué)等交叉學(xué)科的生物科學(xué)帶來的新一輪創(chuàng)新浪潮，不再只是影響人類最基本的生存需求，而是正改變著包括健康、農(nóng)業(yè)、消費產(chǎn)品、能源和材料等人類生產(chǎn)活動所有領(lǐng)域的格局。作為一門整合科學(xué)，合成生物學(xué)便可賦能這其中的方方面面。

2.3.1 健康和保健

合成生物學(xué)技術(shù)應(yīng)用于健康產(chǎn)業(yè)主要有兩種思路：一種是對微生物進行設(shè)計和改造，使微生物可以生產(chǎn)某種藥物分子，或其本身作為活性藥物，實現(xiàn)治療疾病的功能；另外一種是基于合成生物學(xué)的工程化思維和設(shè)計理念，對哺乳動物細胞進行改造，使其具備相應(yīng)的功能，如用于器官移植、細胞治療和疫苗生產(chǎn)等。

利用合成生物學(xué)技術(shù)生產(chǎn)微生物藥物的代表——美國上市公司 Synlogic,Inc.(www.synlogictx.com)通過合成生物學(xué)技術(shù)改造益生菌，從而開發(fā)新型的活性藥物 Synthetic BioticTM。Synlogic 主要關(guān)注機能失調(diào)以及其他因素引起的疾病，同時也與羅氏、Ginkgo Bioworks等公司合作，開發(fā)罕見疾病、代謝疾病、自身免疫和炎性疾病以及癌癥等疾病的合成生物藥物。據(jù)官方消息，Synlogic 預(yù)計 2021 年將在多個研發(fā)管線中取得臨床進展：代謝工程項目中治療苯丙酮尿癥的 SYNB1618 預(yù)期達到 II 期臨床試驗階段，治療腸高草酸尿癥的 SYNB8802 預(yù)期達到I 期臨床試驗階段；免疫調(diào)節(jié)項目中用于聯(lián)合細胞程序性死亡-配體 1(PDL1)檢查點抑制劑聯(lián)合給藥的 SYNB1891 預(yù)期達到 I 期臨床試驗階段。

基于合成生物學(xué)技術(shù)改造哺乳動物細胞用于治療疾病的企業(yè)中，較具代表性的有 2015 年創(chuàng)立的異種器官移植公司 eGenesis。2021 年 3 月，eGenesis 完成了 1.25 億美元的 C 輪融資，用于其主導(dǎo)項目——利用 CRISPR 技術(shù)將豬開發(fā)為可行的人類器官移植來源。目前，eGenesis 正在將改造的基因工程豬的器官移植到非人靈長類動物(如猴子)身上，進行長達一年的跟蹤觀察，并計劃于 2022 年底申請新藥臨床試驗(IND)許可[21]。eGenesis 的姊妹公司啟函生物(www.qihanbio.com)于 2017 年在杭州創(chuàng)立，并于 2021 年 3 月完成了 6 700 萬美元的 A++輪融資，用以推進新型細胞治療的研發(fā)?；谄淇蒲袌F隊在異種器官移植動物模型中積累的豐富經(jīng)驗，啟函生物在未來將致力于尋找人體細胞中影響免疫排斥反應(yīng)的基因，并通過編輯這些基因來提高細胞的免疫兼容性，實現(xiàn)低風(fēng)險的同種異體細胞治療。目前，啟函生物正在應(yīng)用這一方法，基于臨床級 GMP 干細胞，研發(fā)用于臨床試驗的細胞治療產(chǎn)品。此外，同類型的企業(yè)還有上海的 DelonixBioworks，其于 2021 年 3 月完成 1 400 萬美元的種子輪融資，用于加速合成生物學(xué)疫苗平臺的建設(shè)，并將合成生物疫苗推向臨床試驗階段。2021 年 1 月，美國基因編輯醫(yī)療初創(chuàng)企業(yè) Verve Therapeutics 獲得 9 400 萬美元的 B 輪融資，旨在推進用于心血管疾病的基因編輯藥物的開發(fā)[22]。

2.3.2 農(nóng)業(yè)和食品

由于城市不斷擴張，城鄉(xiāng)比例愈發(fā)失衡，加之近年來全球自然災(zāi)害和社會危機的頻發(fā)，現(xiàn)存的食品供給系統(tǒng)越來越無法滿足人類增長的食品需求，且會帶來嚴重的環(huán)境問題。因此，如何利用新技術(shù)實現(xiàn)農(nóng)業(yè)和食品領(lǐng)域的突破變得尤為重要。

在農(nóng)業(yè)領(lǐng)域，世界 500 強企業(yè)拜耳集團(Bayer)尤為重視利用新技術(shù)實現(xiàn)農(nóng)業(yè)創(chuàng)新，以建立一個更具韌性的可持續(xù)糧食系統(tǒng)。為實現(xiàn)這一目標(biāo)，拜耳與 Ginkgo Bioworks 于 2017 年成立了合資公司 Joyn Bio (joynbio.com)，并提供 1 億美元的 A 輪融資。Joyn Bio 的主要項目是利用合成生物技術(shù)增強微生物為糧食作物提供氮營養(yǎng)物質(zhì)的能力，以減少化肥的使用。除了固氮領(lǐng)域之外，Joyn Bio 也在探索合成生物學(xué)應(yīng)用于農(nóng)業(yè)的更多機會。另一家農(nóng)業(yè)合成生物技術(shù)公司 Pivot Bio (www.pivotbio.com)也一直深耕于固氮領(lǐng)域，自 2010 年在美國加州成立以來，融資總額達到6 億美元。Pivot Bio 是第一家在商業(yè)領(lǐng)域采用微生物固氮的公司——利用合成生物學(xué)技術(shù)，開啟微生物中固氮基因的表達，從而減少農(nóng)業(yè)氮肥的使用。2020 年，Pivot Bio 開發(fā)的用于玉米種植的生物氮肥 PROVEN 被Nature子刊評選為 6 種正在改變世界的合成生物學(xué)產(chǎn)品之一[23]。

在食品方面，肉類替代品的開發(fā)被認為是解決傳統(tǒng)畜牧業(yè)造成的環(huán)境問題的熱門解決方案。目前，全球約有 60 家初創(chuàng)企業(yè)正在開發(fā)和改善人造肉的生產(chǎn)工藝，以生產(chǎn)不同的肉類和海鮮。2020 年，人造肉相關(guān)企業(yè)籌集到的資金超過 10 億美元，且投資者對該行業(yè)的追捧沒有放緩的跡象[24]。目前，市面上可購買的人造肉多為“植物肉”——對動物肉的成分進行分解，并從其他來源如植物、微生物中進行生產(chǎn)，隨后按成分比例組裝成人造肉。隨著美國對新型食品原料規(guī)定的細化，美國食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定“植物肉產(chǎn)品”以植物蛋白、氨基酸等為制造原料，使得基于合成生物學(xué)的生物發(fā)酵成為了生產(chǎn)人造肉原料的技術(shù)載體。在這一領(lǐng)域具有代表性的企業(yè) Beyond Meat(BYND.NASDAQ)(www.beyondmeat.com/)總部位于美國，并于2019 年上市。另一家頭部企業(yè) Impossible Foods(impossiblefoods.com)于 2011 年創(chuàng)立，截至 2020年 8 月，已完成累計高達 15 億美元的融資，估值 100 億美元，并有望在 1 年內(nèi)進行首次公開募股。這兩家企業(yè)生產(chǎn)的人造肉均以植物為蛋白來源，此外添加了通過合成生物學(xué)技術(shù)改造的酵母生產(chǎn)的血紅素，從而使人造肉的口感近似動物肉。目前，Beyond Meat 和 Impossible Foods 均已有人造肉產(chǎn)品面世，為肯德基、漢堡王、星巴克等品牌進行供應(yīng)。除了“植物肉”之外，另一種主流的人造肉是通過細胞培養(yǎng)技術(shù)，直接從動物干細胞中培育出人造肉。荷蘭的食品科技公司Mosa Meat (mosameat.com)在 2013 年通過細胞培養(yǎng)技術(shù)，從牛細胞中培育出世界上第一個人造牛肉漢堡。2021 年 2 月，該團隊完成 8 500 萬美元的 B 輪投資。美國公司 New Age Meats (www.newagemeats.com)成立于 2018 年，旨在通過動物細胞培養(yǎng)技術(shù)生產(chǎn)豬肉，現(xiàn)有產(chǎn)品是人造豬肉香腸和餃子。2020 年 8 月，該公司宣布在 A 輪融資前又獲 200 萬美元種子輪增資。以色列細胞培育肉初創(chuàng)企業(yè) Future Meat (future-meat.com)于2021 年 2 月宣布將每塊人造雞胸肉的成本降低至10 美元以下，并計劃在未來 18 個月內(nèi)，通過餐廳及零售渠道上市這款新品。

人造肉領(lǐng)域還有許多同類型的企業(yè)在快速發(fā)展中。例如，2018 年成立于美國加州的食品初創(chuàng)公司 BlueNalu (www.bluenalu.com)完成 6 000 萬美元的融資，旨在利用魚細胞培養(yǎng)技術(shù)開發(fā)人造海鮮產(chǎn)品；2015 年成立的 New Wave Foods 公司(https://www.newwavefoods.com) A 輪融資 1 800萬美元，用于植物基海鮮產(chǎn)品開發(fā)；2019 年成立的 Air Protein 公司(www.airprotein.com)完成了3 200 萬美元的 A 輪融資，用于改造益生菌，以開發(fā)由稀薄空氣制成的富含二氧化碳的蛋白質(zhì)食品。

除了肉類替代品之外，合成生物學(xué)技術(shù)企業(yè)也在探索更多新型食品的可能性?？萍脊綨ature’s Fynd (www.naturesfynd.com)正在基于自研的發(fā)酵技術(shù)，利用從黃石國家公園野外發(fā)現(xiàn)的真菌培育各種食品，包括奶油、奶酪和肉餅等，并于 2021 年 2 月正式開放了菌類食品的預(yù)售。2021 年 7 月，Nature’s Fynd 宣布完成 3.5 億美元的 C 輪融資，總資產(chǎn)已逾 5 億美元。CRISPR 食品技術(shù)公司 Pairwise (pairwise.com)在 B 輪融資中籌集到 9 000 萬美元，用于利用 CRISPR 技術(shù)來改進不同類型的農(nóng)產(chǎn)品，包括芥菜、漿果和櫻桃等，并計劃于 2022 年推出第一款基因編輯作物產(chǎn)品。2021 年 1 月，以色列食品技術(shù)初創(chuàng)公司Ukko 宣布獲得了 4 000 萬美元的 B 輪融資，旨在利用人工智能驅(qū)動平臺，建立一個全面的過敏物的分子結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫，并基于此數(shù)據(jù)庫設(shè)計不會引發(fā)免疫反應(yīng)的蛋白質(zhì)替代食物原有的過敏原，同時保留食物的營養(yǎng)功能和口味[25]。

雖然資本市場對于人造肉的熱情不減，但是這一領(lǐng)域想要持續(xù)穩(wěn)定發(fā)展，仍然存在隱患，其中最為關(guān)鍵的是人造肉的產(chǎn)能問題。盡管新冠疫情對肉類供應(yīng)鏈造成了不小的打擊，但人類對于肉類的整體需求仍在增加。CB Insights 的行業(yè)分析師估計，到 2040 年，全球肉類市場的價值可能高達 2.7 萬億美元[24]。如何在保證質(zhì)量穩(wěn)定的情況下，能夠以低成本滿足如此巨大的消耗量，是人造肉企業(yè)需要通過技術(shù)上的不斷探索和突破去攻堅的問題。

2.3.3 生物基產(chǎn)品

全球范圍內(nèi)，以石油和化學(xué)為基礎(chǔ)的經(jīng)濟正面臨著倒退，與之相對應(yīng)的是人們對天然來源和可持續(xù)產(chǎn)品的愈發(fā)重視。在這樣的環(huán)境下，盡管石油價格不停下跌，但資本和市場對于生物基產(chǎn)品的需求卻保持旺盛。合成生物學(xué)技術(shù)能夠最大限度地開發(fā)和利用經(jīng)歷億萬年進化的生物系統(tǒng)的制造能力，利用生物碳源代替不可再生的化石碳源，開創(chuàng)真正可再生、可持續(xù)、對環(huán)境友好的物質(zhì)生產(chǎn)模式。合成生物學(xué)技術(shù)可應(yīng)用的制造范圍涵蓋了材料、能源和其他消費品所需的功能分子等各個方面。除了生物來源的化合物和分子，對于許多傳統(tǒng)石油基化合物，合成生物學(xué)也可提供更具經(jīng)濟性和競爭力的解決方案?？梢哉f，應(yīng)用合成生物學(xué)研發(fā)和生產(chǎn)生物基產(chǎn)品，或許會成為多數(shù)合成生物學(xué)企業(yè)最終的落腳點。前文所述平臺類合成生物學(xué)企業(yè)在打造自有的研發(fā)平臺之后，便思考可應(yīng)用的產(chǎn)品并進行落地，如 Amyris的角鯊烯、Zymergen 的 Hyaline 和藍晶微生物的PHA 等。此外，主打產(chǎn)品生產(chǎn)的合成生物學(xué)企業(yè)也陸陸續(xù)續(xù)推出了較為成熟的生物基產(chǎn)品。例如：Conagen (conagen.com)是一家位于美國波士頓的合成生物科技公司，致力于通過代謝和發(fā)酵工程，以分子精度和定制化方式制造天然產(chǎn)物。Conagen 應(yīng)用生物技術(shù)研究可以使嬰兒配方奶粉接近母乳的成分，并先后發(fā)布了 3 種成分——母乳寡聚糖 HMO、乳鐵蛋白和丁酸鹽。2021 年4 月，Conagen 與同為美國生物基產(chǎn)品生產(chǎn)公司的 DMC 簽訂了一項制造協(xié)議，用于 DMC 的首款產(chǎn)品 L-丙氨酸的研發(fā)和生產(chǎn)。同期，Conagen獲得日本住友化學(xué)株式會社的一筆戰(zhàn)略投資，用于加快其合成生物技術(shù)研發(fā)，以創(chuàng)造更多可持續(xù)的化工原料。在嬰兒配方奶粉方面，國內(nèi)專注于腸道微生物領(lǐng)域的南京一兮生物科技有限公司于2020 年 8 月宣布，成功用其自研的基因修飾菌株平臺合成了母乳寡聚糖 HMO 中的 2′-巖藻糖基乳糖，并已進入產(chǎn)業(yè)化落地階段。一兮生物于2019 年在南京成立，成立之初便獲得了千萬元的天使輪融資。同樣受到矚目的生物基產(chǎn)品還有2020 年丹麥生物技術(shù)公司 Biosyntia 推出的天然發(fā)酵生物素 BIO-B7，美國合成生物學(xué)企業(yè) Lygos推出的丙二酸、蘋果酸等工業(yè)用生物酸等。在國內(nèi)，生物基產(chǎn)品領(lǐng)域的領(lǐng)頭羊為“國內(nèi)合成生物學(xué)第一股”凱賽生物(www.cathaybiotech.com)。凱賽生物于 2020 年登陸科創(chuàng)版，預(yù)計市值 470億元。其開發(fā)的長鏈二元酸和生物基尼龍等專利產(chǎn)品，均為非?；A(chǔ)的工業(yè)原料，已應(yīng)用到紡織、醫(yī)藥、電子電器、汽車、建筑材料、日用消費品等領(lǐng)域，并與多家世界 500 強企業(yè)和行業(yè)巨頭建立了合作關(guān)系。

生物基產(chǎn)品來勢之洶，使得傳統(tǒng)行業(yè)的企業(yè)備感危機，紛紛以并購、注資等方式展開合成生物領(lǐng)域的布局。除了上文所述拜爾與 Ginkgo Bioworks 的合作以及日本住友化學(xué)柱式會社向Conagen 的投資之外，美國的寶潔、杜邦，日本的三井、日本化藥公司和三菱，韓國的 LG 化工，以及荷蘭的 DSM 等傳統(tǒng)化工公司，均已展開合成生物學(xué)的研究布局。

3 總結(jié)與展望

2020 年 12 月發(fā)表在Nature《自然》雜志上的一項研究估計，在 2020 年前后 6 年的區(qū)間內(nèi)，人類活動制造的物質(zhì)總質(zhì)量將超過全球自然生物質(zhì)量的總和[26]。因此，人類已經(jīng)成為影響地球面貌的主導(dǎo)力量。傳統(tǒng)的制造行業(yè)，在為人類社會帶來快速發(fā)展的同時，也對自然環(huán)境造成了巨大的影響：化石燃料的燃燒帶來了空氣污染和溫室效應(yīng)，塑料等不可降解的人造材料威脅著自然物種的生存，傳統(tǒng)的種植業(yè)和畜牧業(yè)生產(chǎn)模式需要消耗大量的土地、水源等自然資源。目前，各國對環(huán)境問題、氣候變暖問題均愈發(fā)重視，我國也明確提出于 2060 年實現(xiàn)碳中和的發(fā)展目標(biāo)。人類社會不能停滯發(fā)展，但發(fā)展不應(yīng)以對環(huán)境的不可逆破壞和對自然資源的無限制索取為代價，我們需要從底層不斷變革和創(chuàng)新生產(chǎn)方式，幫助人類社會健康和可持續(xù)地發(fā)展。

合成生物學(xué)在 DNA 合成、測序、定量觀測技術(shù)、系統(tǒng)生物學(xué)理論等領(lǐng)域取得長足進展的基礎(chǔ)上興起，顛覆了生物學(xué)以發(fā)現(xiàn)、描述、定性為主的傳統(tǒng)研究范式，開啟了可定量、可計算、可預(yù)測及工程化的新時代。多學(xué)科交叉、多要素整合的合成生物學(xué)在醫(yī)藥、環(huán)境、能源和材料等領(lǐng)域已展現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景。近年來，無論是在上游研究還是下游產(chǎn)業(yè)，生物能源代替化石能源，可降解塑料代替?zhèn)鹘y(tǒng)塑料，噬菌體療法代替抗生素，人造肉代替?zhèn)鹘y(tǒng)畜牧業(yè)肉類等，均成為大熱領(lǐng)域。

然而，相比于底層技術(shù)的逐漸成熟，合成生物產(chǎn)業(yè)還處于一個非常“年輕”的階段。國際上，典型的合成生物學(xué)企業(yè)多為平臺類公司，包括已上市的 Amyris、Zymergen 和 Gingko Bioworks。在國內(nèi)，合成生物產(chǎn)業(yè)處于更加早期的階段。綜合來看，國內(nèi)的合成生物學(xué)企業(yè)主要分為兩大類：一類借鑒國外的模式，通過整合科研院所以及社會各界的學(xué)術(shù)資源，通過自動化、機器學(xué)習(xí)以及大量生物數(shù)據(jù)的會聚來提高研究的發(fā)現(xiàn)、通量和產(chǎn)量，從而構(gòu)建技術(shù)研發(fā)平臺，為下游企業(yè)提供基于合成生物學(xué)的解決方案；另一類則專注于產(chǎn)品，在產(chǎn)品生產(chǎn)過程中采用先進的生物工程技術(shù)，探索高效的生物合成方法。然而，對于平臺類公司來說，目前國內(nèi)并沒有足夠的下游客戶和需求來支持企業(yè)的穩(wěn)定持續(xù)增長，公司必須自己能夠生產(chǎn)可以落地的產(chǎn)品。而由于生物基產(chǎn)品的研發(fā)周期長，如何找到一個有長期市場空間和價值的產(chǎn)品并成功落地以持續(xù)支持公司的創(chuàng)新和研發(fā)，是平臺類公司發(fā)展的難點。對于產(chǎn)品類公司來說，一個產(chǎn)品從研發(fā)到落地的技術(shù)鏈條長且復(fù)雜，需要公司在每個環(huán)節(jié)都有研發(fā)能力，而目前國內(nèi)具有復(fù)合背景的專業(yè)人才稀缺，導(dǎo)致打通全鏈條難度大。綜合來看，不管對于哪種類型的合成生物企業(yè)，如何通過調(diào)整商業(yè)模式、整合各方資源來實現(xiàn)商業(yè)閉環(huán)，是除了建立技術(shù)上的壁壘之外需要著重考慮的問題。

生物合成屬于制造業(yè)中的新興輕工業(yè)，而我國在制造業(yè)上具有良好的產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)和配套的工業(yè)體系，在下游的工業(yè)生產(chǎn)方面具備顯著優(yōu)勢，這是我國在發(fā)展合成生物學(xué)企業(yè)上的優(yōu)勢。而劣勢在于，我國正處于合成生物學(xué)蓬勃發(fā)展的早期，商業(yè)模式和技術(shù)模式還處于摸索階段，導(dǎo)致資本市場持續(xù)性高投入的信心不足。此外，合成生物學(xué)帶來的是整個產(chǎn)業(yè)鏈的改變，需要上、下游鏈條的高度配合，因此等待產(chǎn)業(yè)和市場的適應(yīng)需要一定的時間。

雖然存在一系列的問題，但是隨著社會對生物制造的不斷重視，以及技術(shù)和人才的大量涌入，合成生物產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展勢不可擋。在可預(yù)期的未來，必將有越來越多的合成生物學(xué)企業(yè)涌現(xiàn)，新一輪的“產(chǎn)業(yè)革命”將在攻克未來人口與健康、資源與環(huán)境、能源與材料等重大難關(guān)時發(fā)揮作用。人類掌握了生命的再創(chuàng)和再造，也就掌握了未來世界的更多可能。