PMP22相關(guān)性周圍神經(jīng)病的臨床及遺傳學特點

朱嘯巍 鐘 平△ 欒興華

1）安徽醫(yī)科大學附屬宿州醫(yī)院，宿州 安徽234000 2）上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院，上海200233

周圍髓鞘蛋白22基因（peripheral myelin protein-22，PMP22）位于染色體17p11.2，長度為40 kb，由人類保守的6個外顯子組成，編碼周圍髓鞘蛋白22（PMP22）。PMP22蛋白主要在Schwann細胞表達，且只在周圍神經(jīng)系統(tǒng)中出現(xiàn)［1］。PMP22基因熱點突變集中在CMT1A-REP序列，由17p11.2近端和遠端的2個24 kb序列組成，該區(qū)多以重復(fù)或缺失突變?yōu)橹鳌?/p>

PMP22相關(guān)性周圍神經(jīng)病是一組以PMP22基因突變導(dǎo)致的遺傳性周圍神經(jīng)病，主要有3種致病突變類型，包括PMP22重復(fù)突變、缺失突變及點突變。不同突變類型可導(dǎo)致不同疾病表型（圖1），包括PMP22重復(fù)突變所致的1A型腓骨肌萎縮癥（Charcot-Marie-Tooth type-1A，CMT1A，OMIM#118220），PMP22缺失突變所致遺傳性壓迫易感性神經(jīng)?。╤ereditary neuropathy with liability to pressure palsies，HNPP，OMIM#162500），PMP22基因點突變相關(guān)的神經(jīng)病組成，分為CMT1A或CMT1E（OMIM#118300）和PMP22突變所致的其他周圍神經(jīng)病，如Dejerine-Sottas綜合征（Dejerine-Sottas syndrome，DSS，OMIM#145900）和Roussy-Levy綜 合 征（Roussy-Levy syndrome，RLS，OMIM#180800）［2］。本文就PMP22基因3種突變類型所導(dǎo)致不同表型的發(fā)病機制、臨床特點、電生理學、神經(jīng)病理等研究進展做一綜述。

圖1 PMP22結(jié)構(gòu)示意圖及突變分布Figure 1 Structure diagram and mutation distribution of PMP22

1 腓骨肌萎縮癥1A型（CMT1A）

腓骨肌萎縮癥（CMT）是一組臨床表型類似的遺傳異質(zhì)性疾病，由CHARCOT和MARIE于1886年首次報道，50%以上的CMT病例是CMT1A，由PMP22基因重復(fù)突變所致［3］。CMT1A是一種常染色體顯性疾病，通常是由17p11.2上1.5 Mb區(qū)域不均等交叉的非等位基因同源重組所致，其主要臨床特點是對稱性、緩慢進行性周圍神經(jīng)脫髓鞘為主伴軸索變性，導(dǎo)致肢體遠端肌肉無力、萎縮以及感覺減退。新發(fā)突變（de novo）的CMT1A患者往往癥狀輕，父系起源的比率高于母系，父系起源的CMT1A幾乎都是非姐妹染色單體重排，而母系起源的CMT1A則是姐妹染色單體重排［4］。

1.1 發(fā)病機制CMT1A主要由PMP22基因大片段重復(fù)突變所致，重復(fù)片段在1.5 Mb左右，PMP22基因在此重復(fù)區(qū)域內(nèi)。CMT1A-REP重復(fù)序列由17p11.2-12上的2個24 kb序列組成，位于1.5 Mb區(qū)域（該區(qū)域包含PMP22基因）的兩側(cè)。PMP22基因劑量效應(yīng)是導(dǎo)致CMT1A的重要機制，CMT1A患者的PMP22蛋白過表達，劑量增加1.5倍，腓腸神經(jīng)活檢中的PMP22 mRNA升高和PMP22蛋白增加支持了這一觀點［5］。近年來研究發(fā)現(xiàn)，PMP22蛋白通過調(diào)節(jié)Schwann細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中電壓門控鈣通道的Ca2+內(nèi)流調(diào)節(jié)電流的幅度，且蛋白酶體途徑對PMP22蛋白水平的調(diào)控也至關(guān)重要。另外，有研究提出PMP22完全缺失可改變Schwann細胞的膽固醇代謝，這些可能是PMP22相關(guān)遺傳性神經(jīng)病的一個促成因素［6-7］。

1.2 臨床特點CMT1A常在兒童或青春期（20歲之前）起病，特別是10歲之前，其典型癥狀是肢體遠端肌肉無力、肌肉萎縮、感覺減退、腱反射減弱或消失［8］?；颊叱１憩F(xiàn)為足下垂、跨閾步態(tài)、跑步困難。足部的肌肉萎縮可導(dǎo)致足部畸形（弓形足或錘狀趾）；小腿肌群和大腿下1/3的肌肉萎縮（如脛骨前肌、腓腸肌）可導(dǎo)致下肢呈“鶴腿樣”。肌肉萎縮累及手部肌肉或前臂肌群，可影響手指的靈巧度，患者可出現(xiàn)扣紐扣等精細動作困難，呈“爪形手樣”。一些患者還可能出現(xiàn)脊柱側(cè)彎畸形、雙側(cè)舌肌萎縮，吞咽困難和構(gòu)音障礙很少出現(xiàn)，自主神經(jīng)較少受累。大多數(shù)病人會出現(xiàn)反射減退甚至消失，與HNPP患者相比，CMT1A患者肱三頭肌反射、膝反射減弱更為明顯［9］。研究表明，CMT1A的臨床殘疾是由軸突功能障礙的程度決定的［10］。

CMT1A患者可出現(xiàn)感覺異常，表現(xiàn)為深淺感覺減退，多出現(xiàn)在肢體遠端，呈手套-襪套樣分布，且下肢通常重于上肢。大量感覺神經(jīng)纖維受累可使本體感受喪失，遠端音叉振動覺減退，足踝無力和本體感覺下降均會導(dǎo)致平衡障礙，但大多數(shù)患者仍然可以行走?；颊呃錈釡囟扔X欠敏感，疼痛是最常見的主訴，研究顯示55%～70%的CMT1A患者會出現(xiàn)疼痛，主要局限于足部，疼痛程度與疾病嚴重性或持續(xù)時間之間無顯著相關(guān)性［11］。膈神經(jīng)受累導(dǎo)致的平臥或夜間通氣不足所引起的呼吸困難，在CMT1A中并不常見，但一些重度的CMT1A患者可伴震顫以及肌痙攣。CMT1A患者可出現(xiàn)非進展性感音神經(jīng)性聽力障礙，這可能是耳蝸損傷或聽覺神經(jīng)功能障礙所致［12］。CMT1A患兒聲音檢測均正常或接近正常，但仍可表現(xiàn)出明顯的言語感知能力受損［13］。伴糖尿病的CMT1A患者運動神經(jīng)和感覺神經(jīng)受累更為嚴重［14］，CMT1A患者也可出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變，如腦白質(zhì)萎縮及輕度執(zhí)行性認知障礙［15］。

1.3 神經(jīng)電生理CMT1A的神經(jīng)電生理主要特點為廣泛性、對稱性、均勻性感覺和運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢。CMT1A患者周圍神經(jīng)病變在臨床上表現(xiàn)為肌肉的萎縮、無力和感覺障礙，嚴重程度主要取決于有髓神經(jīng)纖維的髓鞘形成和軸突功能障礙的程度，疾病的殘疾度與復(fù)合肌肉動作電位（compound muscle action potentials，CMAPs）和感覺神經(jīng)動作電位（sensory nerve action potentials，SNAPs）呈負相關(guān)，與運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度（motor nerve conduction velocities，MNCV）及感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度（sensory nerve conduction velocities，SNCV）無顯著相關(guān)性［10］。

1.4 病理腓腸神經(jīng)活檢顯示有髓神經(jīng)纖維密度降低（出生后第1年的活檢病理最為明顯），由于反復(fù)脫髓鞘和髓鞘再生，6歲后逐漸形成典型的洋蔥球樣結(jié)構(gòu)，軸索缺失也可見于兒童，軸索變性或再生少見。髓鞘形成異?？韶灤┱麠l神經(jīng)，從神經(jīng)根、近端神經(jīng)延展到神經(jīng)的遠端，遠端神經(jīng)的病理改變最為突出。CMT1A的病理特點為大量洋蔥球形成和非炎性的斑片狀分布［16］，這是與其他周圍神經(jīng)病的鑒別點。

2 遺傳性壓迫易感性神經(jīng)?。℉NPP）

PMP22基因雜合缺失或點突變可導(dǎo)致HNPP，呈常染色體顯性遺傳。1947年荷蘭學者DE JONG報道了第1例HNPP家系患者，患者多于10～20歲起病，患病率為（2～7.3）/100 000，典型的臨床表現(xiàn)是反復(fù)發(fā)作的急性無痛性、短暫性、壓力性神經(jīng)麻痹，與壓迫或輕微牽拉有關(guān)［17］。

2.1 發(fā)病機制約80%的HNPP由染色體17p11.2上的1.5 Mb基因片段缺失突變所致，少數(shù)HNPP是由PMP22基因點突變導(dǎo)致一個外周拷貝功能缺失引起，這些突變通常導(dǎo)致終止密碼子，產(chǎn)生無效等位基因［18］。PMP22蛋白降低和PMP22 mRNA表達水平下降支持基因劑量假說，PMP22缺乏會使連接蛋白復(fù)合體移位，破壞髓鞘間的緊密連接和黏著連接，導(dǎo)致鞘磷脂過度滲透，髓鞘通透性異常增加，抑制動作電位的傳遞［19］，HNPP的臨床癥狀正是由這種可逆性神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯引起的。

2.2 臨床表現(xiàn)PMP22缺失突變通常會導(dǎo)致間歇性、無痛性、周期性、局灶性運動和感覺周圍神經(jīng)異常，表現(xiàn)為肢體麻木、肌肉無力和萎縮。與點突變導(dǎo)致的HNPP患者相比，PMP22基因缺失突變的患者，發(fā)病早、累及神經(jīng)更加廣泛。易卡壓部位的神經(jīng)更容易受累，如腓神經(jīng)和尺神經(jīng)，其次是臂叢神經(jīng)、橈神經(jīng)和正中神經(jīng)等。

HNPP多在10～20歲起病。患者常表現(xiàn)為急性局灶性單神經(jīng)病，腦神經(jīng)很少受累，面神經(jīng)、三叉神經(jīng)、舌下神經(jīng)和喉返神經(jīng)可出現(xiàn)短暫性麻痹。HNPP患者也可出現(xiàn)疼痛，較為少見的癥狀包括復(fù)發(fā)性局灶性感覺異常、進行性單神經(jīng)病變、慢性進行性多發(fā)性神經(jīng)病變、慢性感覺性多發(fā)性神經(jīng)病變和亞急性四肢癱［20-21］。HNPP患者也有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，包括腦白質(zhì)病和認知功能障礙［15］。

臨床檢查中，HNPP患者的足部畸形（弓形足、錘狀趾、跟腱攣縮）、下肢對稱性肌肉萎縮較為常見，還有腱反射減退或消失、“爪形手”等。年輕患者臨床癥狀多輕微，而老年患者常可觀察到手或足部明顯的感覺減退和肌肉萎縮、無力。HNPP患者臨床表現(xiàn)存在差異，從無癥狀到多發(fā)性持續(xù)性周圍神經(jīng)病變，在不同的研究中，患者的無癥狀家庭成員的比例不等。HNPP患者的發(fā)作性肢體無力、麻木通?？稍跀?shù)天或數(shù)月內(nèi)自行恢復(fù)，但少數(shù)患者可能遺留部分癥狀［17］。

2.3 神經(jīng)電生理HNPP神經(jīng)電生理可表現(xiàn)為局灶性運動和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，遠端運動潛伏期（distal motor latency，DML）延長，感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度可隨運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度同時減慢。這種局部神經(jīng)傳導(dǎo)異常多出現(xiàn)在易卡壓部位，如腓神經(jīng)、正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、橈神經(jīng)等，而在非易卡壓部位的神經(jīng)傳導(dǎo)功能正常或傳導(dǎo)速度輕度減慢。HNPP患者大部分運動傳導(dǎo)速度是正常的，但在某些情況下可能會略有下降，感覺神經(jīng)動作電位振幅通常降低［22］。少部分患者可表現(xiàn)為全身性的對稱性多發(fā)性神經(jīng)病。

2.4 病理腓腸神經(jīng)活檢顯示HNPP病理學特征為局灶性髓鞘增厚和節(jié)段性脫髓鞘。前者從橫切面觀察可見有髓神經(jīng)纖維髓鞘松散，夾雜部分正常的髓鞘，從縱切面可見局部髓鞘增厚區(qū)域隆起，形似臘腸，故稱“臘腸樣”結(jié)構(gòu)，這是在髓鞘冗余或過度折疊形成，但并非僅見于HNPP，在其他類型CMT、CIDP（慢性炎性脫髓鞘性神經(jīng)病）、抗髓鞘相關(guān)糖蛋白抗體相關(guān)性周圍神經(jīng)病等也可出現(xiàn)“臘腸樣”病理改變。有髓神經(jīng)慢性脫髓鞘形成的“洋蔥球樣”結(jié)構(gòu)及軸突變性也可在HNPP中出現(xiàn)［23］。

3 Dejerine-Sottas綜合征（DSS）和Roussy-Levy綜合征（RLS）

Dejerine-Sottas綜合征（DSS）是CMT1疾病譜中的一種特殊表型，發(fā)病早、病情重、進展快，由DEJERINE和SOTTAS于1893年首次報道，主要的遺傳方式為常染色體隱性遺傳，常染色體顯性遺傳也有描述。DSS在嬰兒或幼兒期發(fā)?。ㄌ貏e是在2歲前），主要由PMP22基因的點突變或缺失突變引起，目前尚無DSS發(fā)病率的確切數(shù)據(jù)。其臨床特點為運動和感覺神經(jīng)病變，表現(xiàn)為遠端肌肉無力和感覺減退，DSS的臨床癥狀與CMT1型患者相似，通常比CMT1患者有更嚴重的神經(jīng)病變，其常見的臨床特征包括運動發(fā)育遲緩、反射消失、肌肉萎縮或無力、肌張力下降、反射性睡眠障礙、呼吸功能不全、足部畸形、前庭功能障礙等。DSS患者的神經(jīng)傳導(dǎo)速度非常慢（運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度低于12 m/s），腦脊液蛋白濃度升高，病理學表現(xiàn)為嚴重的脫髓鞘、髓鞘形成障礙和洋蔥球樣改變［24］。此外，DSS還可以由EGR2（early growth response 2）、MPZ（myelin protein zero）基因突變導(dǎo)致［25］。

Roussy-Levy綜合征（RLS）又稱遺傳性無反射性共濟失調(diào)，由ROUSSY和LEVY于1926年首次描述，主要的遺傳形式為常染色體顯性遺傳，常在兒童期發(fā)病，進展緩慢，主要由PMP22基因的點突變或重復(fù)突變引起［26］。其臨床特點為共濟失調(diào)伴姿勢性震顫，部分患者出現(xiàn)上肢靜止性震顫，感覺通常保留或遠端輕微感覺喪失。此外，RLS綜合征也可出現(xiàn)腱反射減弱或消失、弓形足以及肢體遠端肌肉萎縮，RLS也被認為是CMT1A的變異型［27］。RLS主要病理變化為脊髓后索和后根變性、神經(jīng)纖維脫髓鞘伴洋蔥球形成，偶見神經(jīng)根肥大［28］，電生理表現(xiàn)為神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢。此外，縫隙連接蛋白32基因（connexin 32，Cx32）和MPZ基因點突變（Asn131Lys）也可導(dǎo)致RLS表型。

4 PMP22基因點突變導(dǎo)致的其他類型

有學者認為由PMP22點突變引起的CMT應(yīng)稱為CMT1A，另一個觀點是PMP22點突變在表型上可以導(dǎo)致CMT1A和HNPP，甚至兩種混合表型。也有人認為由PMP22點突變引起的CMT應(yīng)稱為CMT1E［29］，與經(jīng)典的CMT1A和HNPP不同，臨床上CMT1E患者除脫髓鞘型CMT的表現(xiàn)外，常伴有感音神經(jīng)性聽力障礙。

PMP22的點突變在極少數(shù)CMT1A或HNPP患者中存在，一般來說，PMP22點突變比重復(fù)或缺失突變引起的臨床癥狀更為嚴重，且位于跨膜區(qū)深處的點突變會使PMP22主要結(jié)構(gòu)發(fā)生變化導(dǎo)致更嚴重的神經(jīng)病變［29］。迄今為止，已報道了130多種PMP22致病點突變，錯義突變是主要類型，其中79號氨基酸位點是PMP22的突變熱點［30］。大多數(shù)錯義突變與散發(fā)性疾病有關(guān)，呈常染色體顯性遺傳，錯義突變患者的臨床表現(xiàn)可從輕度HNPP表型到類似DSS和先天性髓鞘形成障礙性神經(jīng)病（congenital hypomyelinating neuropathy，CHN）等重度早發(fā)性髓鞘障礙神經(jīng)病［31-32］。PMP22基因Thr118Met點突變的雜合子患者具有類似HNPP的臨床和電生理特征，表現(xiàn)為PMP22功能的部分喪失［33-34］。PMP22純合突變少見，患者可出現(xiàn)嚴重的感覺和運動障礙，軸突神經(jīng)病變，且無脫髓鞘的特征，近年來有人首次發(fā)現(xiàn)PMP22基因純合剪接位點突變，表現(xiàn)為先天性髓鞘形成障礙性神經(jīng)?。?1，33］。

5 結(jié)論與展望

PMP22相關(guān)周圍神經(jīng)病是一組以PMP22基因突變引起的遺傳性周圍神經(jīng)病，大致可分為CMT1A、HNPP、DSS、RLS、CMT1E及PMP22突變所致的其他周圍神經(jīng)病等亞型，具有高度臨床異質(zhì)性和遺傳異質(zhì)性。隨著更多病例被報道，對PMP22基因的研究更深入，有望闡明其臨床特征和遺傳學機制，為PMP22基因相關(guān)的周圍神經(jīng)病的進一步治療提供依據(jù)。