抗體及副腫瘤綜合征相關(guān)的運動障礙

王玉琳 劉 晶 郝洪軍

1）秦皇島市第一醫(yī)院，河北 秦皇島066000 2）北京大學(xué)第一醫(yī)院，北京100034

神經(jīng)副腫瘤綜合征是由于腫瘤的遠隔效應(yīng)對神經(jīng)系統(tǒng)造成損害的表現(xiàn)。目前關(guān)于神經(jīng)副腫瘤的定義仍然采用2004年國際神經(jīng)科學(xué)研究小組制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］：需具備典型的副腫瘤綜合征的表現(xiàn)且5 a內(nèi)發(fā)生腫瘤；一種神經(jīng)綜合征（典型或非典型綜合征），合并特征性腫瘤神經(jīng)抗體，如抗Hu、Yo、CV2、Ri、Ma2或兩性蛋白（amphiphysin）抗體，并不一定有腫瘤的發(fā)生。從診斷標(biāo)準(zhǔn)可以看出時間和抗體的重要性，病程早期抗體的篩查顯得尤為重要。典型副腫瘤綜合征引起的運動障礙有邊緣性腦炎表現(xiàn)的舞蹈癥、肌張力障礙；亞急性小腦變性表現(xiàn)的共濟失調(diào)，亞急性感覺神經(jīng)病引起的假性手足徐動；眼球陣攣-肌陣攣和非典型副腫瘤綜合征，如僵人綜合征。

神經(jīng)副腫瘤綜合征的相關(guān)抗體為神經(jīng)細胞內(nèi)抗體，還有一類與腫瘤有關(guān)的神經(jīng)細胞表面和突觸蛋白抗體，如抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate，NMDAR）、抗富含亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1（leucine-rich glioma inactivated 1，LGI1）和抗接觸蛋白相關(guān)蛋白2（contactin-associated protein-2，CASPR2）抗體等［2］，均可表現(xiàn)不同的運動障礙，廣義的運動障礙包括共濟失調(diào)、眼陣攣-肌陣攣綜合、運動增多型和運動減少型運動障礙?？贵w和腫瘤相關(guān)的運動障礙少見以及臨床醫(yī)師的認識不足，容易導(dǎo)致疾病的誤診或延誤診斷。認識這種運動障礙臨床特征有助于早期明確腫瘤和抗體種類，以達到早期診治的目的［3］。本文分別綜述副腫瘤性共濟失調(diào)、眼陣攣-肌陣攣綜合征、舞蹈癥、肌張力障礙、快動眼睡眠行為障礙、緊張癥、僵人綜合征和帕金森綜合征等相關(guān)的運動障礙，以及與抗體和腫瘤的關(guān)系。

1 典型的副腫瘤綜合征

1.1 副腫瘤性小腦變性副腫瘤性小腦變性在副腫瘤綜合征中最常見，呈亞急性起病，快速進展性共濟失調(diào)，伴頭暈、惡心或嘔吐，可合并癡呆、周圍神經(jīng)病、聽力下降和吞咽困難［4］。副腫瘤性小腦變性的初期，磁共振成像（MRI）表現(xiàn)通常是正常的，后期可出現(xiàn)小腦萎縮［3］。目前發(fā)現(xiàn)副腫瘤小腦變性相關(guān)抗體達37種［5］，最常見的抗體為抗Yo抗體，占副腫瘤小腦變性的50%，與乳腺癌和卵巢癌相關(guān)［6］，其他腫瘤包括前列腺癌、上消化道腫瘤以及非小細胞肺癌［3］?？筎r抗體與霍奇金病相關(guān)，抗CRMP5抗體與淋巴瘤相關(guān)［4］?？闺妷洪T控性鈣離子通道（voltage-gated calcium channels，VGCC）、Hu、腦衰蛋白反應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白-5（collapsin response mediator protein type 5，CRMP-5）、amphiphysin、浦肯野細胞抗體2型（purkinje cell antibody type 2，PCA2）抗體和抗神經(jīng)細胞核抗體3型（antineuronal nuclear antibody type 3，ANNA3）抗體，這些抗體與小細胞肺癌引起的小腦變性有關(guān)［3］。盡管如此，部分副腫瘤性小腦變性相關(guān)的抗體仍不能識別，這些腫瘤包括非小細胞肺癌、胃腸道腫瘤、泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤及淋巴瘤等［5］。

1.2 眼陣攣-肌陣攣綜合征（opsoclonus-myoclonus syndrome，OMS）眼陣攣表現(xiàn)為與注視無關(guān)的雙眼無節(jié)律快速掃視；肌陣攣是指一組或多組肌肉出現(xiàn)短暫的閃電樣抽動且持續(xù)時間＜100 ms，二者可同時或不同時出現(xiàn)。當(dāng)伴共濟失調(diào)表現(xiàn)，稱為眼陣攣-肌陣攣性共濟失調(diào)綜合征（opsoclonus-myoclonus ataxia syndrome，OMAS）。一項研究報道約20%的OMS為非典型表現(xiàn)，如眼陣攣延遲發(fā)生，共濟失調(diào)明顯不對稱，可誤診為小腦共濟失調(diào)或癲癇［7］。其他的相關(guān)臨床表現(xiàn)包括只出現(xiàn)眼陣攣，伴強直及肌陣攣的進行性腦脊髓炎（PERM）以及孤立性肢體和軀干小幅度肌陣攣，后者不伴眼陣攣時可能會誤診為震顫或其他副腫瘤性疾病［8］。副腫瘤性的OMS占39%，特發(fā)性的OMS占61%［9］。許多抗體與副腫瘤性O(shè)MS相關(guān)，包括抗Ri、Hu、Yo、Ma2、CRMP-5/CV2、小腦鋅指結(jié)構(gòu)4（zinc finger of the cerebellum 4，Zic4）、VGCC抗體和抗γ-氨基丁酸B型受體（γ-aminobutyric acid B type receptor，GABABR）抗體［10］。11%的患者中發(fā)現(xiàn)腫瘤神經(jīng)細胞內(nèi)抗體，大多數(shù)是Ri抗體，能夠在70%的乳腺癌患者中檢測到該抗體；11%的患者中發(fā)現(xiàn)神經(jīng)細胞表面抗體，主要是甘氨酸受體（glycine receptor，GlyR）抗體，大多數(shù)與肺癌相關(guān)［8］，最常見的腫瘤是小細胞肺癌、乳腺癌和卵巢畸胎瘤。與OMS相關(guān)的腫瘤還有婦科腫瘤、泌尿系統(tǒng)腫瘤、血液病、胃腸道腫瘤、睪丸腫瘤及黑色素瘤［8］。

一些神經(jīng)細胞表面抗體相關(guān)腦炎可引起肌陣攣表現(xiàn)，常見的有抗二肽基肽酶樣蛋白（dipeptidylpeptidase-like protein，DPPX）、LGI1和CASPR2抗體腦炎?？笵PPX腦炎表現(xiàn)還有過度驚嚇、震顫、癲癇發(fā)作、體質(zhì)量下降和腹瀉，與系統(tǒng)性淋巴瘤相關(guān)［11］。抗LGI1和CASPR2腦炎常表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、記憶障礙和精神障礙，至少40%抗LGI1腦炎的患者有肌陣攣表現(xiàn)［12-13］?？筁GI1腦炎MRI可表現(xiàn)T1或T2序列基底節(jié)高信號以及皮層綢帶征，無論影像學(xué)表現(xiàn)還是常見的肌陣攣表現(xiàn)均和阮蛋白表現(xiàn)類似，需要鑒別［10］。此外，肌陣攣也見于橋本腦病，隨著自身免疫腦炎概念的出現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)部分抗GABAAR腦炎與甲狀腺自身免疫相關(guān)［14］。

2 運動增多型的運動障礙

2.1 肌張力障礙和震顫肌張力障礙是指持續(xù)或間歇性肌肉收縮引起的異常運動或姿勢。Ri抗體相關(guān)的副腫瘤性運動障礙可表現(xiàn)為多灶性的肌張力障礙，也可表現(xiàn)有下頜肌張力障礙和喉痙攣，常見的腫瘤是乳腺癌［2］。其中喉痙攣為間歇性和復(fù)發(fā)性并伴呼吸困難，正確認識和處理喉痙攣會減少并發(fā)癥和病死率。牙關(guān)緊閉可見于GlyR抗體相關(guān)的僵人譜系疾病，需與破傷風(fēng)鑒別［15］。兒童抗NMDAR腦炎可引起肢體肌張力障礙［10］。面臂肌張力障礙發(fā)作（faciobrachial dystonic seizures，F(xiàn)BDS）表現(xiàn)為面部和同側(cè)手臂出現(xiàn)短暫頻繁的強直發(fā)作，見于約40%抗LGI1抗體腦炎的表現(xiàn)，與發(fā)作性心動過緩和低鈉血癥被認為抗LGI1抗體腦炎的重要標(biāo)志［16］。

震顫是由主動肌和拮抗肌交替或同步收縮產(chǎn)生的有節(jié)奏振蕩的運動。抗LGI1、CASPR2、NMDAR和DPPX腦病患者以及膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）星形細胞病患者可出現(xiàn)震顫［3，17］。小腦副腫瘤引起的震顫是最常見的癥狀，可表現(xiàn)為意向性震顫及姿勢性震顫［3］?？筜o抗體的患者會出現(xiàn)Holms震顫［18］：一種頻率為3～4 Hz的粗大的手臂震顫，靜止?fàn)顟B(tài)下存在，隨著姿勢或動作變化而加劇。抗Hu抗體的副腫瘤綜合征表現(xiàn)為直立性震顫，相關(guān)的腫瘤有乳腺癌、卵巢癌、淋巴瘤和小細胞肺癌［19］。

2.2舞蹈癥舞蹈癥是肢體及頭部肌肉連續(xù)的無規(guī)律的收縮，產(chǎn)生舞蹈樣的動作。最常見的舞蹈癥為抗NMDAR腦炎，多發(fā)于患卵巢畸胎瘤的年輕女性［20］?？筃MDAR腦炎核心特征是運動障礙和精神神經(jīng)癥狀，在病程的第二階段，80%的患者出現(xiàn)運動障礙，表現(xiàn)為刻板運動、四肢和口下頜肌張力障礙、眼瞼痙攣、肢體和面部肌節(jié)律運動、手足徐動、震顫、共濟失調(diào)和舞蹈癥，其中口舌面部異動癥、刻板運動和肌張力障礙較為常見［21］。口舌面部異動癥和手足徐動屬于舞蹈樣運動，還可表現(xiàn)為偏側(cè)舞蹈癥和全身舞蹈癥的表現(xiàn)［22］。

成人發(fā)病的全身性舞蹈癥的典型疾病見于抗CRMP5相關(guān)的副腫瘤性舞蹈癥［3］，發(fā)病年齡中位數(shù)67歲，經(jīng)常伴周圍神經(jīng)病變和體質(zhì)量減輕。呈亞急性發(fā)作，舞蹈癥隨疾病緩解而減輕，非典型亨廷頓病以及無眼動異常的表現(xiàn)，這些有助于鑒別亨廷頓舞蹈?。?］。相關(guān)的抗體還有抗Hu、Yo、Ma2、VGCC、LGI1抗和抗CASPR2抗體，常見于小細胞肺癌和腺癌，除LGI1和CASPR2抗體相關(guān)的病例預(yù)后良好外，大多預(yù)后不良［20］。

2.3 快動眼睡眠行為障礙（rapid eye movement-sleep behavior disorder，RBD）RBD表現(xiàn)為睡眠時出現(xiàn)軀體和四肢抽動，甚至拳打腳踢和大喊大叫等攻擊性行為。RBD在帕金森綜合征的病人發(fā)生率高，但也見于一些免疫疾病?？笽gLON5病，抗LGI1、Ma2、GABABR、DPPX腦炎以及副腫瘤性的小腦變性均可引起RBD的發(fā)生［10，23］。文獻報道1名符合診斷為進行性核上性麻痹（PSP）的患者發(fā)現(xiàn)了抗IgLON5的抗體，且臨床病程超過20 a［23］，產(chǎn)生機制與延髓內(nèi)大細胞核的損傷以及藍斑下核的不受累有關(guān)。邊緣性腦炎引起的RBD機制為邊緣系統(tǒng)在生理快動眼睡眠期被顯著激活，引起了夢的情緒內(nèi)容。PEDROSO等［24］發(fā)現(xiàn)脊髓小腦性共濟失調(diào)3型（SCA3）患者中50%有RBD，推測小腦變性是由于中腦膽堿能系統(tǒng)和腦橋去甲腎上腺素能系統(tǒng)的受累，可部分解釋RBD的高發(fā)生率。

2.4 緊張癥緊張癥主要表現(xiàn)木僵、僵住、緘默、臘樣屈曲、違拗、作態(tài)、激越、裝相、刻板運動、做鬼臉、模仿言語和模仿動作，如果有上述3種表現(xiàn)可診斷緊張癥［25］。緊張癥的兩個主要亞型為惡性緊張癥和周期性緊張癥。惡性緊張癥的特點是突然表現(xiàn)異常興奮、譫妄、高熱、高血壓、僵住、緘默、僵硬、刻板運動和作態(tài)，同惡性綜合征的表現(xiàn)［26］。由于伴明顯的自主神經(jīng)功能障礙和高熱，這一形式的緊張癥可能是致命的。周期性緊張癥為常染色體顯性遺傳，起病迅速臨床少見。神經(jīng)化學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABAA與緊張癥有關(guān)，且苯二氮 類和唑吡坦（兩種GABA A激動劑）治療后有效；研究表明NMDA拮抗劑治療緊張癥有效，提示谷氨酸過度活躍可能與緊張癥狀有關(guān)［26］。繼發(fā)性緊張癥中自身免疫性疾病最常見的是抗NMDAR腦炎，主要表現(xiàn)為緘默、面部和肢體刻板運動、做鬼臉、凝視發(fā)作、蠟質(zhì)屈曲和作態(tài)等［27］。PERM也可以合并緊張癥表現(xiàn)；部分還是副腫瘤性腦炎表現(xiàn)，如抗GABAAR腦炎、抗電壓門控鉀通道（voltage-gated potassium channel VGKC）腦炎［28］。

2.5 其他假性手足徐動是幅度小、不規(guī)則、緩慢的遠端肢體不自主運動。抗Hu抗體陽性的小細胞肺癌患者可能出現(xiàn)假性手足徐動，因累及感覺性周圍神經(jīng)引起位置覺喪失而出現(xiàn)的［6］。神經(jīng)性肌強直（Isaacs綜合征）是指劇烈運動后隨意肌不能放松，是一種罕見的以周圍神經(jīng)持續(xù)運動單位激活為特征的疾?。?9］。Morvan綜合征的表現(xiàn)有腦病、失眠、神經(jīng)肌強直和自主神經(jīng)功能障礙，并存在CASPR2和或LG1抗體。Morvan綜合征患者患腫瘤的風(fēng)險很高，最常見的腫瘤是胸腺瘤［29］。

3 運動減少型的運動障礙

3.1 僵人綜合征（stiff person syndrome，SPS）主要表現(xiàn)緩慢波動性進行性的軸性肌張力增高和痛性痙攣引起腰椎過度前凸和運動受限。分類包括典型SPS和變異性SPS。典型SPS表現(xiàn)為下肢和近端重，遠端肢體和面部的肌肉僵硬和痙攣出現(xiàn)較晚，常與谷氨酸脫羧酶65（GAD65）抗體有關(guān)［30］。變異型SPS包括局灶性SPS、PERM和副腫瘤性SPS。局灶性SPS可以單個下肢或軀干肌肉首先表現(xiàn)僵硬，也與抗GAD65抗體相關(guān)［31］。PERM表現(xiàn)為典型SPS表現(xiàn)和腦干受累的特征，常見的有腦干功能障礙、意識水平改變、肌陣攣、過度驚嚇和小腦共濟失調(diào)。主要與抗GlyR抗體有關(guān)，見于小細胞肺癌和慢性淋巴細胞白血?。?2］。副腫瘤性SPS更常表現(xiàn)位于遠端且不對稱分布，頸部和上肢僵硬、脊髓肌陣攣和瘙癢［33］。副腫瘤性SPS與抗amphiphysin抗體有關(guān)，5% SPS伴惡性腫瘤，見于乳腺、肺癌和胸腺瘤以及霍奇金淋巴瘤［33］，表現(xiàn)為進行性步態(tài)障礙、下肢僵硬疼痛和繼發(fā)性肌肉痙攣的男性患者，要考慮Ri抗體及膀胱癌可能［34］。

除抗GAD65、amphiphysin、GlyR和Ri抗體外，與SPS相關(guān)的抗體還有抗橋尾蛋白（gephyrin）、DPPX、GABAAR和γ-氨基受體相關(guān)蛋白（GABARAP）抗體［10］。

3.2 帕金森綜合征免疫研究發(fā)現(xiàn)，有些抗體可以導(dǎo)致運動遲緩，強直或震顫的表現(xiàn)統(tǒng)稱為帕金森綜合征，可表現(xiàn)為多系統(tǒng)萎縮（MSA）、PSP樣表現(xiàn)，部分病人甚至持續(xù)長達10余年，且使用免疫球蛋白好轉(zhuǎn)，與血清抗GAD65抗體和抗Ma2抗體有關(guān)［35］。KLEIN等［36］也報道了抗VGKC抗體與帕金森綜合征的關(guān)系。帕金森病人如有自身免疫性腦炎也可導(dǎo)致癥狀加重（如抗NMDAR腦炎）［37］。而抗DPPX抗體、抗CV2抗體自身免疫病也容易誤診為帕金森病和PSP。文獻報道骨髓瘤出現(xiàn)快速進展的帕金森綜合征，發(fā)現(xiàn)大B細胞淋巴瘤前9個月出現(xiàn)快速進展的PSP樣表現(xiàn)［35］，也發(fā)現(xiàn)自身免疫膠質(zhì)纖維酸性蛋白星形細胞病，也可以引起帕金森綜合征且免疫治療好轉(zhuǎn)，認為黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元的變性與反應(yīng)性星形膠質(zhì)細胞參與的炎癥過程有關(guān)［38］。

4 結(jié)論與展望

腫瘤及相關(guān)抗體引發(fā)的運動障礙正日益受到重視。如果運動障礙呈亞急性發(fā)作，且伴隨癲癇發(fā)作、快速認知能力下降或神經(jīng)精神癥狀，則應(yīng)懷疑是自身免疫引起的運動障礙。雖然運動障礙不常見，但其出現(xiàn)對于抗體和腫瘤有一定的指向意義，對于指導(dǎo)臨床早期診斷和治療具有重要的意義。本文列出了運動障礙特征、腫瘤和抗體類型［39-40］（表1），通過本文有望對臨床醫(yī)生提高對自身免疫病和副腫瘤疾病的認識。由于抗體及副腫瘤綜合征相關(guān)的運動障礙的復(fù)雜性，仍需要不斷跟進目前臨床研究進展，不斷深入認識其表現(xiàn)形式。

表1抗體與腫瘤相關(guān)的運動障礙Table 1 Antibody and tumor-related movement disorders