透出液免疫球蛋白G與腹膜透析相關(guān)性腹膜炎的關(guān)系

唐杏明，鄭 瑋，胡潔萍，唐儷文，鄧惠釗

（中山大學(xué)附屬東莞東華醫(yī)院腎病風(fēng)濕免疫科，廣東東莞523000）

腹膜透析相關(guān)性腹膜炎（peritoneal dialysis-as?sociated peritonitis，PDAP）是長期腹膜透析的嚴(yán)重并發(fā)癥［1］。據(jù)統(tǒng)計(jì)，PDAP的死亡率約5%，在維持性腹膜透析死亡患者中，約16%與感染相關(guān)［2］。維持性腹膜透析患者PDAP的發(fā)生與其體內(nèi)的體液及細(xì)胞免疫防御功能紊亂相關(guān)，包括IgG抗體及其相關(guān)的調(diào)理活性及吞噬作用［3］。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，規(guī)律腹膜透析患者血清中IgG水平較低，可能與PDAP相關(guān)［4］，然而關(guān)于透出液IgG水平與PDAP之間的關(guān)系尚不明確，本研究進(jìn)一步探討透出液IgG水平與PDAP之間的相關(guān)性，以指導(dǎo)臨床診治。

1 材料與方法

1.1 研究對象

本研究采取回顧性隊(duì)列研究。納入自2015年3月至2015年10月在中山大學(xué)附屬東華醫(yī)院規(guī)律隨訪的維持性腹膜透析患者，入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡>18歲；診斷為終末期腎?。灰?guī)律腹膜透析治療3個月以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：曾有任何類型腹膜炎或嚴(yán)重感染病史；近半年內(nèi)有嚴(yán)重胃腸道疾病史（消化道穿孔出血或腸梗阻、惡性腫瘤，以及消化道手術(shù)等）；需要住院的嚴(yán)重營養(yǎng)不良及心腦血管疾病。所有患者均在我院行腹膜透析置管術(shù)，并統(tǒng)一采用百特公司的乳酸鹽腹膜透析液，透析模式均為持續(xù)非臥床腹膜透析。本研究已通過中山大學(xué)附屬東莞東華醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)研究倫理委員會審批并取得患者知情同意。

1.2 終點(diǎn)事件

所有患者隨訪至發(fā)生PDAP或者維持透析至2020年3月30日。PDAP診斷標(biāo)準(zhǔn)：至少有以下兩項(xiàng)①腹膜炎臨床特征如腹痛、腹水渾濁或發(fā)熱；②透析流出液中白細(xì)胞計(jì)數(shù)>100/μL或0.1×109/L（留腹時間大于2 h），中性粒細(xì)胞>50%；③透析流出液微生物涂片或培養(yǎng)陽性［1］。

1.3 數(shù)據(jù)收集

收集患者入組時人口學(xué)資料（年齡、性別），臨床資料（基礎(chǔ)腎臟病、腹透齡、主觀綜合性營養(yǎng)評估），生化資料包括：血紅蛋白、血清白蛋白、血清前白蛋白、血鈣、血磷、血鎂、血清膽固醇、血清甘油三酯；采取患者過夜腹水（留腹4 h以上），對標(biāo)本進(jìn)行離心后（轉(zhuǎn)速為1 600×g，溫度4℃），利用蛋白電泳方法測量腹水中蛋白濃度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 23.0版本統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)，即M（P25~P75）表示，正態(tài)分布且方差齊性的兩組計(jì)量資料之間比較采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布、方差不齊資料之間比較采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料之間的比較采用卡方檢驗(yàn)。根據(jù)ROC曲線計(jì)算得出的腹水IgG截?cái)嘀?，?jù)此將患者分為高低水平腹水IgG兩組，采用單因素K-M法和Cox回歸分析評估各個因素對腹膜炎事件發(fā)生的影響。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

研究期間共納入72例患者，排除未規(guī)律隨訪7例，消化道潰瘍伴出血者1例，心臟手術(shù)者1例，重癥肺部感染者2例，最終納入61例患者。入組患者中男性患者37例，女性患者24例，年齡（44.5±12.2）歲。中位隨訪時間為43（13，57）個月，其中死亡患者11例（18%），PDAP患者15例（24.5%），腎移植9例（14.7%），轉(zhuǎn)血透1例（1.6%），失訪4例（6.5%），在透21例（34.4%）。

2.2 腹膜炎及非腹膜炎兩組基線資料

根據(jù)是否在隨訪期間發(fā)生了PDAP將患者分為腹膜炎組和非腹膜炎組?；€資料如表1所示。腹膜炎組患者的基線透出液中總蛋白、IgG、IgA以及TRF均高于非腹膜炎組患者，而血清甘油三酯和血清膽固醇低于非腹膜炎組患者（P＜0.1），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 臨床基線資料的情況Table 1 Baseline characteristics of study population

2.3 透出液IgG與PADP之間的關(guān)系

采用ROC曲線分析，以透出液IgG為0.089 g/L作為截?cái)嘀担舾卸?.667，特異度0.761），曲線下面積（AUC）=0.701，95%CI為（0.548，0.855），P=0.02；借此將患者按照透出液IgG≥0.089 g/L、透出液IgG<0.089 g/L分為低透出液IgG組（65.6%）和高透出液IgG組（34.4%），兩組之間性別及年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。高透出液IgG組患者中PDAP占47.6%，低透出液IgG組患者中PDAP占12.5%。

以透出液IgG作為自變量做Cox比例風(fēng)險回歸模型單因素分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)基線透出液IgG越高，發(fā)生PDAP風(fēng)險越大（model 1），透出液IgG每升高0.01 g/L，發(fā)生PDAP的風(fēng)險增加12.9%。

采用Cox比例風(fēng)險回歸模型做多因素分析，分別將透出液IgG作為定量變量（model 2）和分類變量（model 3）與其他因素一起進(jìn)行多因素分析，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過多因素矯正后，高透出液IgG（作為定量變量）以及低血清膽固醇是患者發(fā)生PDAP的危險因素（model 2）；透出液IgG≥0.089 g/L（作為分類變量）患者的PDAP發(fā)生率明顯增高［HR=7.632，95%CI為（1.422，40.963），P=0.018］，另外低血清膽固醇亦是發(fā)生腹膜炎的危險因素（Model 3，表2）。

表2 腹透相關(guān)性腹膜炎影響因素的分析Table 2 Analysis of impact factors for PDAP

以高低組透出液IgG為自變量做單因素生存分析時發(fā)現(xiàn)基線高透出液IgG組患者發(fā)生PDAP概率明顯高于低透出液IgG組的PDAP發(fā)生率［HR=5.466，95%CI為（1.709，17.477），P=0.004，圖1］。

圖1 高低水平兩組腹水IgG與腹透相關(guān)性腹膜炎之間關(guān)系的生存分析圖Fig.1 Survival analysis of the relationship between dialysate IgG and PDAP

3 討論

PDAP與維持性腹膜透析患者全因死亡率相關(guān)，在長透析齡患者中則更加顯著［5］。既往研究認(rèn)為PDAP的常見危險因素有年齡大、女性、經(jīng)濟(jì)差、營養(yǎng)狀態(tài)差、合并糖尿病、合并心血管疾病以及不規(guī)范操作等［6］。近年來，機(jī)體體液免疫功能的改變對PDAP的影響逐漸受到重視，而IgG參與體液免疫中的許多重要環(huán)節(jié)。

維持性腹膜透析患者的透出液中每天蛋白質(zhì)流失量約6～15 g，主要為成分白蛋白，其次為IgG，每日經(jīng)腹透丟失的IgG約占體內(nèi)總IgG含量的0.7%，相當(dāng)于每日生理合成IgG的20%［7］。而腹膜透析、血液透析以及健康成人體內(nèi)的IgG合成率無顯著差異，因此，可以認(rèn)為，腹膜透析患者更容易出現(xiàn)由于透析液丟失IgG導(dǎo)致免疫功能下降。我們的前期研究也證實(shí)，腹透液中蛋白丟失以白蛋白為主，其次為IgG、IgA等，IgG約占腹透液總蛋白的12.5%［8］。本研究更進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，透出液IgG水平對腹腔內(nèi)免疫功能、炎癥狀態(tài)具有重要作用，透出液中基線高水平IgG是患者腹膜炎發(fā)生的預(yù)測因素，透出液IgG水平每升高0.01 g/L，發(fā)生腹膜炎的概率增加12.9%（95%CI：1.106-1.256，P=0.024）。

有研究表明，腹膜的吞噬調(diào)理能力與腹膜炎的發(fā)生相關(guān)［3］，而IgG是腹膜調(diào)理活性和吞噬作用的重要調(diào)節(jié)點(diǎn)。調(diào)理吞噬是大多數(shù)病原體進(jìn)入機(jī)體后的必經(jīng)過程，既依賴于免疫球蛋白，又依賴于補(bǔ)體；后者既涉及經(jīng)典的補(bǔ)體途徑，也涉及替代的補(bǔ)體途徑。Lamperi等［9］對40名腹膜透析患者進(jìn)行30月隨訪發(fā)現(xiàn)，機(jī)體對細(xì)菌的調(diào)理能力與透出液中的IgG濃度之間顯著相關(guān)，與腹膜炎的發(fā)作次數(shù)相關(guān)［10］。而我們對61例CAPD患者進(jìn)行了中位隨訪時間為43個月的隨訪發(fā)現(xiàn)，高水平腹水IgG組患者腹膜炎發(fā)生的概率顯著高于低水平腹水IgG組患者，也證實(shí)了這個結(jié)論。而且，Davies等［11］發(fā)現(xiàn)靜脈輸注免疫球蛋白的治療并不能降低腹膜炎的發(fā)生率，進(jìn)一步證實(shí)腹水IgG水平對于預(yù)測腹膜炎事件的發(fā)生更有價值。

IgG由B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，由于應(yīng)激反應(yīng)，B淋巴細(xì)胞代償性合成的IgG能在一定程度上彌補(bǔ)因腹膜透析所丟失的IgG［12］。但是，維持腹膜透析患者體內(nèi)T淋巴細(xì)胞活化程度相對較低，調(diào)節(jié)B細(xì)胞分泌功能也進(jìn)一步下降，導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)相對的IgG合成不足［7］，當(dāng)維持性腹膜透析患者有較高濃度的IgG丟失時，更容易發(fā)生感染。

當(dāng)然，也有研究指出透出液中IgG水平與腹膜炎之間并無明顯關(guān)聯(lián)［7，13］，Anwar等［14］通過研究34例CAPD患者腹透液中IgG及C3水平與腹膜炎關(guān)系，隨訪18個月發(fā)現(xiàn)透出液中IgG及C3的水平對于預(yù)測腹膜炎的發(fā)生并無明顯作用。Coles等［15］對62例CAPD患者隨訪12個月發(fā)現(xiàn)過夜透出液IgG和C3均較高的患者腹膜炎發(fā)生率相對較低。筆者認(rèn)為，研究結(jié)果不一致，可能與維持腹透的個體性差異、腹膜通透性不同有關(guān)，隨訪時間也是重要的影響因素。本研究納入61例患者，將觀察時間延長至中位隨訪時間43個月，可以更好的減少偏差，結(jié)果更有說服力。

通常我們認(rèn)為血清膽固醇是動脈粥樣硬化的危險因素，會增加心腦血管事件風(fēng)險，將其定義為一個不利因素。而我們結(jié)果顯示低血清膽固醇是腹膜炎發(fā)生的獨(dú)立危險因素。Liu等［16］經(jīng)過前瞻性研究發(fā)現(xiàn)在矯正炎癥指標(biāo)后血清總膽固醇與全因死亡呈負(fù)相關(guān)，并進(jìn)一步推測可能是由于患者炎癥反應(yīng)導(dǎo)致分解代謝增加和食欲下降，進(jìn)而導(dǎo)致營養(yǎng)不良，血清膽固醇水平下降，更容易發(fā)生腹膜炎。

當(dāng)然，本研究僅基于單中心數(shù)據(jù)，關(guān)于透出液中IgG水平與腹膜炎之間的深層次關(guān)系和具體機(jī)制，還需要更多的研究以進(jìn)一步闡明。