基于傾向性評(píng)分的病理分期ⅡB~ⅢA期非小細(xì)胞肺癌患者胸腔鏡與開(kāi)胸手術(shù)的療效比較

張?zhí)熨n，王高翔，徐廣文，李鑫昊，解明然

（1.中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)第一附屬醫(yī)院胸外科，安徽合肥230000；2.河北北方學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，河北張家口075000）

肺癌發(fā)病率和死亡率在全世界范圍內(nèi)一直居于所有惡性腫瘤之首［1-2］。目前，手術(shù)治療仍是可切除肺癌患者最主要的治療方式。電視輔助胸腔鏡（video-assisted thoracic surgery，VATS）肺癌根治術(shù)相比于開(kāi)胸手術(shù)，其擁有創(chuàng)傷小、住院時(shí)間短、恢復(fù)快、肺部并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)［3-5］。對(duì)于早期肺癌，很多研究已經(jīng)證明VATS手術(shù)近期療效優(yōu)于開(kāi)胸手術(shù)［6-7］，同時(shí)遠(yuǎn)期預(yù)后與開(kāi)放手術(shù)相當(dāng)［8-9］。但是VATS手術(shù)對(duì)于病理分期ⅡB-ⅢA期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者能否獲得與開(kāi)放手術(shù)一樣的預(yù)后國(guó)內(nèi)外報(bào)道較少。本研究通過(guò)傾向性評(píng)分匹配法評(píng)估病理分期ⅡB-ⅢA期NSCLC患者VATS肺癌根治術(shù)相較于開(kāi)胸手術(shù)是否具有相同的安全性且能夠達(dá)到相同的手術(shù)療效。

1 材料與方法

1.1 臨床資料及分組

回顧性分析2010年1月至2016年12月于中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院肺及縱隔外科行肺癌根治術(shù)的病理分期ⅡB~ⅢA期NSCLC患者。本研究獲得中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)免知情同意。術(shù)前患者行常規(guī)血檢及尿檢。心肺功能檢查用于評(píng)估手術(shù)耐受性，腹部B超、頭顱磁共振、ECT，胸部CT及PET-CT等檢查用于評(píng)估患者有無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

納入標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后病理證實(shí)為非小細(xì)胞肺癌；術(shù)后病理分期為ⅡB~ⅢA期；手術(shù)為R0切除；術(shù)前未接受任何輔助治療；隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：患者有其他合并惡性腫瘤病史或之前有癌癥病史；患者病理診斷為小細(xì)胞肺癌；患者采用其他手術(shù)方式如楔形切除肺段切除等非肺葉切除手術(shù)；病例隨訪資料不完整?；谏鲜鰳?biāo)準(zhǔn)篩入病例221例，按手術(shù)方式分為VATS組和開(kāi)胸組，其中VATS組125例，男79例，女46例 平均年齡（60.22±10.04）歲。開(kāi)胸組96例。男77例，女19例，平均年齡（62.55±9.65）歲。經(jīng)傾向性評(píng)分匹配后，最終80例接受VATS手術(shù)的患者和80例開(kāi)胸手術(shù)患者成功入組。腫瘤術(shù)后病理分期和淋巴結(jié)清掃范圍均依據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committee on Can?cer，AJCC）第八版食管癌TNM分期（表1）。

1.2 手術(shù)方法

患者均在氣管雙腔插管加靜脈全身麻醉下完成手術(shù)。健側(cè)臥位，其中VATS肺癌根治術(shù)采用單孔法、單操作孔法、三孔法完成肺葉切除+縱隔淋巴結(jié)清掃：肺葉切除采用單向式或解剖式操作方法。開(kāi)胸肺癌根治術(shù)通常選用前外側(cè)常規(guī)切口和后外側(cè)常規(guī)切口，手術(shù)采用單向式或解剖式操作方法完成肺葉切除。左肺對(duì)應(yīng)清掃的縱隔淋巴結(jié)主要包括第4~9組，右肺為第2、4、7~9組。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組患者手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)后住院時(shí)間、術(shù)后第1天引流量、術(shù)后前3 d引流量、術(shù)后帶胸引管時(shí)間、淋巴結(jié)清掃數(shù)目、術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)。術(shù)后觀察指標(biāo)包括術(shù)后生存情況和1、3、5年生存率。

術(shù)后1個(gè)月即開(kāi)始采用電話回訪和門(mén)診復(fù)查方式隨訪。開(kāi)始間隔3個(gè)月隨訪1次，以后每6個(gè)月隨訪1次。生存時(shí)間以月為單位，從手術(shù)日開(kāi)始，截止時(shí)間為死亡時(shí)間、失訪時(shí)間或末次回訪時(shí)間，截至2019年12月31日。隨訪全部病例資料239例，隨訪率92%，其中失訪18例（VATS組8例，開(kāi)胸組10例），失訪率8%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

我們研究過(guò)程中用SPSS 26.0軟件，以手術(shù)方式為處理變量，患者性別、年齡、病理類(lèi)型、分化程度、pTNM分期、術(shù)前合并癥、BMI指數(shù)為協(xié)變量進(jìn)行傾向評(píng)分值計(jì)算，兩組中以傾向評(píng)分值最相近的對(duì)象按照1：1比例匹配，卡鉗值（caliper）為0.13，隨后對(duì)匹配后的兩組進(jìn)行近期療效研究和遠(yuǎn)期生存分析。符合正態(tài)分布定量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的定量資料采用平均秩次表示，組間比較用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，分類(lèi)資料組間比較用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。Kaplan-meier法計(jì)算累積生存率和制作生存曲線，組間生存率比較用Log rank法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 傾向性評(píng)分匹配

為了消除混雜因素對(duì)本研究結(jié)果的影響，我們采用傾向性評(píng)分匹配（propensity score matching，PSM），最終80例接受VATS手術(shù)的患者和80例開(kāi)胸手術(shù)患者成功匹配。匹配前，兩組患者在性別、病理類(lèi)型、分化程度方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），經(jīng)1：1匹配后，性別、年齡、病理類(lèi)型、分化程度、病理分期、術(shù)前合并癥、BMI指數(shù)七個(gè)混雜變量在兩組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05；表1）。

表1 PSM前、后不同手術(shù)方式ⅡB-ⅢA期NSCLC患者間多個(gè)混雜因素構(gòu)成比差異的比較Table 1 Comparison of the constituent ratio of multiple confounding factors among patientswith stageⅡB-ⅢA NSCLC with different surgical procedures before and after PSM ［n（%），（xˉ±s）］

2.2 圍手術(shù)期結(jié)果

兩組患者圍手術(shù)期資料相比較，VATS組的術(shù)中出血量、術(shù)后住院時(shí)間、術(shù)后第一天胸引量、術(shù)后前3天胸腔引流量、和術(shù)后胸引管帶管時(shí)間較開(kāi)胸組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意（P＜0.05）。VATS組的手術(shù)時(shí)間較開(kāi)胸組短，淋巴結(jié)清掃數(shù)目較開(kāi)放組少，淋巴結(jié)陽(yáng)性數(shù)目較開(kāi)放組多，但兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05；表2、3）。

表2 PSM前不同手術(shù)方式ⅡB-ⅢA期NSCLC患者圍手術(shù)期臨床資料比較Table 2 Comparison of perioperative clinical dataⅡB-ⅢA stage NSCLC patients with different surgical methods before PSM ［M（P 25~P75）］

2.3 生存分析

兩組患者預(yù)后資料相比較，匹配前后VATS組預(yù)后均優(yōu)于開(kāi)胸組，匹配前1、3、5年生存率分別為VATS組89.6%、74.3%和68.7%，開(kāi)胸組1、3、5年生存率分別為87.5%、61.5%和46.9%。匹配后1、3、5年生存率VATS組為85.0%、76.3%和66.0%。開(kāi)胸組為83.8%、55.0%、40.8%。我們進(jìn)行單因素和多因素COX回歸分析顯示；開(kāi)胸手術(shù)發(fā)生死亡的風(fēng)險(xiǎn)是VATS手術(shù)的2.118倍；女性發(fā)生死亡的風(fēng)險(xiǎn)是男性的0.433倍；腺癌發(fā)生死亡的風(fēng)險(xiǎn)是鱗癌的0.534倍。在控制了性別、病理類(lèi)型后，手術(shù)方式是預(yù)后的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)素，開(kāi)胸手術(shù)發(fā)生死亡的風(fēng)險(xiǎn)是VATS手術(shù)的1.858倍（表4、5）。為了能更準(zhǔn)確的分析VATS組和開(kāi)胸組生存之間的差異，我們將組別細(xì)分為病理分期ⅡB組、ⅢA組、鱗癌組、腺癌組。分別比較VATS手術(shù)和開(kāi)胸組的預(yù)后差異。ⅡB組、鱗癌組患者VATS和開(kāi)胸手術(shù)兩種手術(shù)方式間生存差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。ⅢA組、腺癌組VATS和開(kāi)胸手術(shù)兩種手術(shù)方式間預(yù)后存在差異，VATS手術(shù)預(yù)后優(yōu)于開(kāi)胸手術(shù)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05；圖1）。

圖1 NSCLC患者不同分組間生存曲線的比較Fig.1 Comparison of survival curves among different groupsin NSCLC patient

表4 單因素COX回歸分析Table 4 Singlefactor COX regression analysis

表3 PSM后不同手術(shù)方式ⅡB-ⅢA期NSCLC患者圍手術(shù)期臨床資料比較Table 3 Comparison of perioperative clinical dataⅡB-ⅢA stage NSCLC patients with different surgical methods after PSM ［M（P 25~P75）］

3 討論

肺癌是許多國(guó)家癌癥死亡的主要原因。手術(shù)切除仍然是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的主要的治療方法。對(duì)于進(jìn)展期NSCLC而言，解剖性肺葉切除術(shù)是優(yōu)先推薦的手術(shù)方式［10-11］。解剖性肺葉切除+系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃是保證手術(shù)治療效果、準(zhǔn)確病理分期、給患者帶來(lái)長(zhǎng)期生存獲益的關(guān)鍵［12］。既往研究表明對(duì)于早期NSCLC患者VATS手術(shù)與開(kāi)胸手術(shù)相比，VATS手術(shù)能減少術(shù)后疼痛、有更好的術(shù)后肺功能、更短的住院時(shí)間和類(lèi)似的長(zhǎng)期生存［13-14］。但是既往研究并未考慮性別、年齡、病理類(lèi)型、分化程度等混雜因素對(duì)其產(chǎn)生的影響。同時(shí)對(duì)于可手術(shù)治療的ⅡB~ⅢA期非小細(xì)胞肺癌患者，對(duì)手術(shù)方式對(duì)近、遠(yuǎn)期療效的比較研究較少。因此我們通過(guò)PSM排除混雜因素通過(guò)比較病理分期ⅡB~ⅢA期NSCLC患者VATS手術(shù)與開(kāi)胸手術(shù)進(jìn)的近期、遠(yuǎn)期療效。我們發(fā)現(xiàn)在近期療效上VATS組患者的術(shù)中出血量、術(shù)后胸引量、胸引管帶管時(shí)間和住院時(shí)間方面較開(kāi)胸組有優(yōu)勢(shì)，長(zhǎng)期生存方面VATS組優(yōu)于開(kāi)胸組。同時(shí)我們發(fā)現(xiàn)對(duì)于ⅢA期、腺癌患者VATS手術(shù)長(zhǎng)期生存方面優(yōu)于開(kāi)胸組。因此我們認(rèn)為對(duì)于進(jìn)展期肺癌胸腔鏡手術(shù)是一種安全有效的手術(shù)方式。

表5 多因素COX回歸Table 5 Multivariate COX regression analysis

本研究發(fā)現(xiàn)VATS組患者的術(shù)中出血量、術(shù)后患者胸腔引流量、胸引管帶管時(shí)間均優(yōu)于開(kāi)胸組。2018年中國(guó)的一個(gè)納入了425名患者的多中心的隨機(jī)試驗(yàn)發(fā)表了他們的短期結(jié)果，發(fā)現(xiàn)VATS提供了更短的手術(shù)時(shí)間和減少術(shù)中失血［7］。Murakawa等［15］通過(guò)對(duì)101例行胸腔鏡肺葉切除術(shù)與184例行開(kāi)放肺葉切除術(shù)的非小細(xì)胞肺癌患者傾向性匹配分析發(fā)現(xiàn)，胸腔鏡組患者術(shù)中出血量，術(shù)后患者胸腔引流量，胸引管帶管時(shí)間及術(shù)后住院時(shí)間均優(yōu)于開(kāi)胸組。我們認(rèn)為其主要原因在于：①胸壁切口變小造成切口出血和術(shù)后局部的水腫滲出減少，進(jìn)而減少了術(shù)后引流量和胸管留置時(shí)間；②胸?fù)蔚绕餍凳褂脤?duì)手術(shù)切口的反復(fù)擠壓和摩擦導(dǎo)致切口反復(fù)出血和止血，進(jìn)而增加了術(shù)中出血量和術(shù)后引流量；③胸腔鏡手術(shù)視野更清晰，鏡下操作更為精細(xì)，更大限度減少了手術(shù)的誤傷，進(jìn)一步減少了術(shù)中出血和術(shù)后引流。

本研究中，VATS組淋巴結(jié)清掃數(shù)目和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)清掃數(shù)目與開(kāi)胸組相似，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃術(shù)是NSCLC肺癌公認(rèn)的最標(biāo)準(zhǔn)淋巴結(jié)清掃方式［16］，系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃可以最大限度的切除腫瘤，減少腫瘤殘余，同時(shí)提供準(zhǔn)確的N分期，對(duì)患者的后續(xù)治療起到關(guān)鍵指導(dǎo)作用［17-18］。Darling［19］認(rèn)為對(duì)于術(shù)前評(píng)估存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的或者術(shù)前沒(méi)有精確評(píng)估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的患者中，接受系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃的患者具有生存優(yōu)勢(shì)。Long［7］通過(guò)對(duì)215例行胸腔鏡手術(shù)和210例行開(kāi)放手術(shù)的肺癌患者的臨床資料進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，胸腔鏡組淋巴結(jié)清掃數(shù)目為10枚，開(kāi)放組淋巴結(jié)清掃數(shù)目為12枚，兩組在淋巴結(jié)清掃數(shù)目上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。我們認(rèn)為胸腔鏡能夠達(dá)到開(kāi)胸手術(shù)同樣的淋巴結(jié)清掃效果，胸腔鏡基本可以完成所有位置的淋巴結(jié)清掃。另外，我們發(fā)現(xiàn)雖然淋巴結(jié)清掃數(shù)目上VATS組低于開(kāi)胸組但是清掃淋巴結(jié)陽(yáng)性數(shù)目上VATS組要高于開(kāi)胸組。我們認(rèn)為在胸腔鏡清晰的視野下能夠更容易發(fā)現(xiàn)腫大轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)，這使淋巴結(jié)清掃更精確高效。

本研究顯示在傾向性匹配評(píng)分前、后VATS組患者較開(kāi)胸組患者生存更好，我們進(jìn)行單因素和多因素COX回歸分析顯示：開(kāi)胸手術(shù)發(fā)生死亡的風(fēng)險(xiǎn)是VATS手術(shù)的2.118倍；女性發(fā)生死亡的風(fēng)險(xiǎn)是男性的0.433倍；腺癌發(fā)生死亡的風(fēng)險(xiǎn)是鱗癌的0.534倍。在控制了性別、病理類(lèi)型后，手術(shù)方式是預(yù)后的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)素，開(kāi)胸手術(shù)發(fā)生死亡的風(fēng)險(xiǎn)是VATS手術(shù)的1.858倍。但是多項(xiàng)研究表明胸腔鏡手術(shù)預(yù)后與開(kāi)放手術(shù)相當(dāng)［20-21］，為了能更準(zhǔn)確的分析VATS組和開(kāi)胸組生存之間的差異，我們把數(shù)據(jù)分為以下兩組：①ⅡB期組和ⅢA期組。②鱗癌組和腺癌組。分別比較每組患者VATS手術(shù)與開(kāi)胸手術(shù)的預(yù)后差異。我們發(fā)現(xiàn)ⅡB組、鱗癌組患者VATS和開(kāi)胸手術(shù)預(yù)后無(wú)明顯差異。ⅢA組、腺癌組患者VATS手術(shù)預(yù)后優(yōu)于開(kāi)胸組。通過(guò)分析以上結(jié)果我們認(rèn)為：對(duì)于病理類(lèi)型為腺癌的患者術(shù)后的輔助治療是影響患者預(yù)后的因素，VATS手術(shù)患者因微創(chuàng)優(yōu)勢(shì)能夠加速患者的康復(fù)，更好的接受輔助治療，這可能是影響其預(yù)后的重要因素。

綜上所述，本研究認(rèn)為VATS手術(shù)對(duì)于病理分期ⅡB-ⅢA期NSCLC患者是適用的，VATS手術(shù)圍手術(shù)期能減少創(chuàng)傷，減少患者胸引管帶管時(shí)間，提高患者手術(shù)耐受力，加速患者的術(shù)后康復(fù)。同時(shí)對(duì)于ⅡB-ⅢA期NSCLC患者VATS手術(shù)相比于開(kāi)胸手術(shù)有更好的長(zhǎng)期生存說(shuō)明VATS手術(shù)對(duì)于ⅡB-ⅢA期NSCLC患者是一種安全徹底的手術(shù)方式。本研究不足之處：首先，作為一項(xiàng)回顧性分析，雖然經(jīng)過(guò)PSM處理，但兩組數(shù)據(jù)仍然存在不可避免的選擇性偏移。其次本研究是單中心研究，仍然需要多中心大樣本量的前瞻性研究。此外本次研究沒(méi)有納入術(shù)后輔助治療方案，術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)的輔助治療是影響患者預(yù)后的重要因素。