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    某院PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑致不良反應(yīng)的發(fā)生情況及分析

    2021-10-09 08:16:02李哲孫一琦何超然李新剛首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院西藥劑科北京100050
    中南藥學(xué) 2021年9期
    關(guān)鍵詞:檢查點(diǎn)單抗抑制劑

    李哲,孫一琦,何超然,李新剛(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院西藥劑科,北京 100050)

    免疫治療是當(dāng)前腫瘤治療領(lǐng)域中最具前景的研究方向之一,研究表明,當(dāng)腫瘤細(xì)胞表面過表達(dá)的程序性細(xì)胞死亡配體-1(PD-L1)與主要表達(dá)于活化T 細(xì)胞的程序性細(xì)胞死亡受體-1(PD-1)結(jié)合后,T 細(xì)胞受體信號傳導(dǎo)通路失活,導(dǎo)致T 細(xì)胞的增殖和活化受抑制,從而使腫瘤細(xì)胞逃避機(jī)體正常的免疫監(jiān)視[1-2]。而近年來陸續(xù)上市的PD-1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑可以阻斷PD-1 與PD-L1結(jié)合,增強(qiáng)免疫應(yīng)答。該類藥品在多種腫瘤中療效顯著,客觀緩解率通常在10%~40%[3]。但是,隨著PD-1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑的廣泛應(yīng)用,臨床發(fā)現(xiàn)這種治療方法可能會導(dǎo)致諸多不良反應(yīng)的發(fā)生,對患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生較大負(fù)面影響,從而中斷腫瘤治療[4]。雖然PD-1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑總不良反應(yīng)發(fā)生率較高,但嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率約為10%~13%,低于傳統(tǒng)化療的35%~54%[5-6],故部分患者會選擇在不良反應(yīng)緩解的情況下再次接受PD-1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療。本文就PD-1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療惡性腫瘤期間出現(xiàn)的不良反應(yīng),以及不良反應(yīng)緩解后的再應(yīng)用情況進(jìn)行分析。

    1 研究對象

    共收集到2015年1月1日至2021年3月31日在本院接受PD-1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療各類惡性腫瘤的患者212 例,共接受574 次治療。本研究涉及患者的基本信息和醫(yī)療信息,已通過醫(yī)院倫理委員會審批同意,批件號:2021-P2-162-01。

    2 方法

    2.1 主要治療藥物及用法用量

    信迪利單抗注射液(200 mg,q3w)、納武利尤單抗注射液(3 mg·kg-1或240 mg,q2w)、帕博利珠單抗注射液(2 mg·kg-1,q3w)、注射用卡瑞利珠單抗(3 mg·kg-1或200 mg,q3w;200 mg,q2w)、特瑞普利單抗注射液(3 mg·kg-1,q2w)、替雷利珠單抗注射液(200 mg q3w),部分18 周歲以下患者酌情減少劑量。

    2.2 研究方法

    通過回顧性查閱患者病歷記錄、體溫單、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果以及影像學(xué)檢查結(jié)果等,記錄患者接受PD-1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療期間發(fā)生的所有不良反應(yīng)信息,以不良事件評價標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)5.0 版為依據(jù)進(jìn)行評價,包括不良反應(yīng)的類別和分級,并根據(jù)用藥與不良反應(yīng)/事件的出現(xiàn)有無合理的時間關(guān)系;反應(yīng)是否符合該藥已知的不良反應(yīng)類型;停藥或減量后,反應(yīng)是否消失或減輕;再次使用可疑藥品是否再次出現(xiàn)同樣的反應(yīng)/事件;反應(yīng)/事件是否可用合并用藥的作用、患者病情的進(jìn)展、其他治療的影響來解釋五條標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行相關(guān)性評價。評價結(jié)果分為肯定、很可能、可能、可能無關(guān),其中可能無關(guān)以上等級的不良反應(yīng)判定為有關(guān)。

    2.3 分析方法

    應(yīng)用統(tǒng)計軟件SPSS 22.0 對相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析,計數(shù)信息的比較采用卡方檢驗(yàn),以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

    3 結(jié)果

    3.1 一般資料

    212 例患者共接受574 次治療。其中男性136人(64.2%),女性76 人(35.8%),年齡范圍在4~81 歲,其他詳見表1。

    表1 212 例患者一般情況Tab 1 General conditions of 212 patients

    3.2 不良反應(yīng)

    3.2.1 不良反應(yīng)數(shù)據(jù) 212 例患者中,99 例發(fā)生不同程度的不良反應(yīng),其中35 例患者發(fā)生一種不良反應(yīng),37 例患者發(fā)生兩種不良反應(yīng),24 例患者發(fā)生三種不良反應(yīng),3 例患者發(fā)生四種不良反應(yīng),最終共記錄193 次不良反應(yīng),平均1.95 次/例,不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)、嚴(yán)重程度分級及相關(guān)性評價見表2。

    本研究共涉及6 種已上市的PD-1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑,使用分布及各自不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)見表3。

    3.2.2 不良反應(yīng)分析 采用卡方檢驗(yàn),對患者的性別、年齡、是否是一線使用、是否聯(lián)合其他抗腫瘤藥物進(jìn)行不良反應(yīng)發(fā)生率的分析,結(jié)果見表4。

    表4 不同因素對不良反應(yīng)率的影響Tab 4 Influence of different factors on the adverse reaction rate

    3.2.3 不良反應(yīng)再激發(fā) 99 例發(fā)生不良反應(yīng)的患者中,有72 例在不良反應(yīng)緩解或不影響后續(xù)治療的情況下(33 例痊愈、24 例好轉(zhuǎn)、15 例未好轉(zhuǎn)),再次接受PD-1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療,這些患者中,有15 例出現(xiàn)了新的不良反應(yīng),而有23 例再次出現(xiàn)了與先前相同的不良反應(yīng),再次出現(xiàn)的不良反應(yīng)詳情見表5。

    表5 不良反應(yīng)再激發(fā)情況Tab 5 Re-stimulation of adverse reactions

    4 討論

    PD-1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療惡性腫瘤在諸多臨床試驗(yàn)中已經(jīng)被證實(shí)為一類安全、有效、廣譜的治療方法[3],但最早上市的納武利尤單抗也是在2014年才在美國用于黑色素瘤,雖然近些年新藥和相關(guān)研究不斷,但仍是一類應(yīng)用時間較短的治療藥物,且存在超說明書用藥的情況,所以需要對其進(jìn)行安全性的用藥監(jiān)護(hù)。

    在本研究中,較為常見的不良反應(yīng)有發(fā)熱(11.3%)、白細(xì)胞降低(10.4%)、全身乏力(7.5%)、轉(zhuǎn)氨酶升高(6.6%)、血小板降低(6.6%)、肺炎(6.6%)、惡心(6.6%)、皮疹(6.1%)、腹瀉(6.1%)、食欲減退(4.7%)、咳嗽(4.2%)等。該不良反應(yīng)數(shù)據(jù)與使用率最高的信迪利單抗注射液說明書中不良反應(yīng)譜較為相似,信迪利單抗注射液發(fā)生率≥10%的不良反應(yīng)包括發(fā)熱、貧血、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、乏力、白細(xì)胞計數(shù)降低。其中,除貧血在本研究中的發(fā)生率較低(1.9%)外,其他常見不良反應(yīng)在本研究的發(fā)生率均較高,但總體發(fā)生率與說明書相比較低,分析原因可能是回顧性研究與Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗(yàn)的方法差異所致,臨床試驗(yàn)對受試者的用藥安全性更加重視,記錄也更為詳實(shí)。與國外有關(guān)PD-1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑的臨床試驗(yàn)相比,本研究中不良反應(yīng)種類也較為相似,但個別不良反應(yīng)的發(fā)生率有較大不同。如Weber 等[7-13]針對納武利尤單抗的研究顯示發(fā)生率最高的不良反應(yīng)為疲乏,發(fā)生率在14%~24.8%。本研究全身乏力不良反應(yīng)的發(fā)生率僅為7.5%,可能的原因一方面是上述國外研究大多是前瞻性研究,對不良反應(yīng)的觀察更為敏銳;另一方面是國內(nèi)醫(yī)師和患者普遍對乏力的重視程度不足,導(dǎo)致記錄和報告數(shù)較低,如周靜文等[14]報道中,PD-1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑引起疲乏的不良反應(yīng)發(fā)生率也僅為8.8%,與本文相似。但其不良反應(yīng)發(fā)熱和白細(xì)胞降低的發(fā)生率與本文相比較低,原因可能是本文納入的病例多為血液內(nèi)科患者(52.1%),而血液內(nèi)科患者粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的發(fā)生率較高,該現(xiàn)象也同樣出現(xiàn)在其他研究中,如針對霍奇金淋巴瘤的研究中,PD-1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑引起發(fā)熱的不良反應(yīng)分別為14%和24.3%[15-16]。本研究共涉及6 種已上市的PD-1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑,從表3可知,由于各PD-1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑的使用數(shù)量參差不齊,可及性差導(dǎo)致觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生情況也有較大差異。

    表3 PD-1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑使用分布及不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)Tab 3 Distribution of PD-1 immune checkpoint inhibitors and number of adverse reactions

    本研究共記錄了193 次不良反應(yīng),按照CTCAE 5.0 的標(biāo)準(zhǔn)對其進(jìn)行分類,其中141 次的嚴(yán)重程度為1~2 級,52 次的嚴(yán)重程度為3~5級,總體而言,多數(shù)不良反應(yīng)程度較輕,且在停藥或?qū)ΠY處理后很快得到緩解,這與國內(nèi)外相關(guān)研究較為類似[7-16]。本研究對每一項(xiàng)不良反應(yīng)進(jìn)行相關(guān)性評價,相關(guān)性為肯定的共4 例,很可能的共24 例,可能的共94 例,可能無關(guān)的共71例。肯定和很可能與PD-1 相關(guān)的不良反應(yīng)僅占14.5%,這與多數(shù)患者的疾病情況和合并用藥有關(guān),由表4可知,是否聯(lián)用其他抗腫瘤藥物對不良反應(yīng)的發(fā)生率有顯著性影響。而212 例患者中,有198 例(93.4%)接受了PD-1 聯(lián)合其他抗腫瘤藥物的治療方法,所以許多不良反應(yīng)與PD-1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑的相關(guān)性并不強(qiáng),這也正是臨床會在不良反應(yīng)緩解或不影響治療的前提下,再次使用PD-1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑的原因。

    在再次使用PD-1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的患者中,共有23 例(31.9%)再次出現(xiàn)了與之前相同的不良反應(yīng),大多為發(fā)熱這類發(fā)生率高且較易控制的不良反應(yīng)。而其中4 例(2 例皮疹、1 例咳嗽、1 例發(fā)熱)不良反應(yīng)也因?yàn)榇舜卧偌ぐl(fā)試驗(yàn)陽性而將相關(guān)性評價為肯定。此外,有15 例患者出現(xiàn)了新的不良反應(yīng),所以在72 例再次接受PD-1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的患者中,再次出現(xiàn)不良反應(yīng)的發(fā)生率為52.8%,與總發(fā)生率46.7%(99/212)相似,未明顯升高的不良反應(yīng)發(fā)生率也是臨床考慮再次采用PD-1 治療的原因之一。

    此外,本研究探討了不同因素對不良反應(yīng)發(fā)生率的影響,除“聯(lián)合其他抗腫瘤藥物”對不良反應(yīng)發(fā)生率有顯著性影響外,患者性別、年齡、是否一線使用、是否超適應(yīng)證用藥、既往是否接受過放療、既往是否接受過靶向治療、合并疾病是否≥3 個系統(tǒng)沒有發(fā)現(xiàn)顯著影響。但不能因此而放棄PD-1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合其他抗腫瘤藥物的治療方案,因?yàn)楦鶕?jù)目前的相關(guān)研究,PD-1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合其他抗腫瘤藥物,尤其是分子靶向藥物,往往能夠產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤作用,且在一定程度上可減少用藥劑量,避免耐藥的產(chǎn)生[17-19]。所以聯(lián)合用藥具有較大意義,但需要進(jìn)行安全性監(jiān)測。

    目前許多研究考察PD-1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑引起的特殊炎癥不良反應(yīng),即免疫相關(guān)不良反應(yīng)(irAEs),主要影響皮膚、消化道、內(nèi)分泌腺體、肝臟和肺等重要臟器[20-22],但有專家認(rèn)為,經(jīng)PD-1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療后發(fā)生的不良反應(yīng)均可視作為irAEs[23]。所以,本研究未針對irAEs,而是對發(fā)生的所有不良反應(yīng)進(jìn)行調(diào)查和分析,以提供全面且詳實(shí)的臨床數(shù)據(jù)。

    5 小結(jié)

    PD-1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑具有廣而強(qiáng)的抗腫瘤活性,為許多晚期惡性腫瘤患者帶來了新的希望,但在臨床應(yīng)用中,應(yīng)該重視其引起的不良反應(yīng)尤其是嚴(yán)重不良反應(yīng),臨床醫(yī)師以及藥師在患者用藥后進(jìn)行積極的監(jiān)測,對不良反應(yīng)做到早發(fā)現(xiàn)、早對癥,在使用前沿治療手段提高有效性的同時,兼顧患者用藥的安全性[24]。

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