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    胰島素聯(lián)合低分子肝素治療高脂血癥性急性胰腺炎有效性和安全性的meta分析

    2021-10-09 08:16:06吳發(fā)建劉靜陳道榮重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科重慶400016
    中南藥學(xué) 2021年9期
    關(guān)鍵詞:肝素異質(zhì)性胰島素

    吳發(fā)建,劉靜,陳道榮(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科,重慶 400016)

    隨著我國人群生活水平的提高和飲食結(jié)構(gòu)的改變,高脂血癥性急性胰腺炎(hyperlipidemic acute pancreatitis,HLAP),尤其是高三酰甘油血癥(HTG)所致急性胰腺炎(AP)的發(fā)病率愈來愈高,且具有年輕化、重癥化的特點(diǎn),有超越酒精性胰腺炎成為第二大病因的趨勢[1-3],需引起足夠重視。其機(jī)制可能與三酰甘油(TG)分解的游離脂肪酸對(duì)胰腺本身的毒性作用及其引起的胰腺微循環(huán)障礙等有關(guān)[4-6]。當(dāng)血清TG ≥11.3 mmol·L-1時(shí), 極易發(fā)生 AP; 當(dāng)TG <5.65 mmol·L-1時(shí),發(fā)生AP 的危險(xiǎn)性減少[2]。目前治療HLAP 的關(guān)鍵是迅速降低TG 水平,主要手段包括胰島素聯(lián)合肝素(insulin and heparin therapy,IHT)、血漿置換(plasma exchange,PE)等。近年來,有大量研究表明低分子肝素(low molecular weight heparin,LMWH)治療HLAP 效果明顯,而胰島素聯(lián)合LMWH 的療效顯著,在許多方面不亞于PE[7],但其確切療效和安全性尚缺乏循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)支持。本研究旨在運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)方法對(duì)胰島素聯(lián)合LMWH 治療HLAP 的有效性和安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)。

    1 資料與方法

    1.1 檢索策略

    計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science 等英文數(shù)據(jù)庫,CNKI、萬方、維普、CBM 等中文數(shù)據(jù)庫,搜集所有胰島素聯(lián)合LMWH 治療HLAP 的相關(guān)研究,檢索時(shí)間為建庫至 2020年11月。英文檢索詞為“insulin”“heparin”“l(fā)ipid-lowering agent”“acute pancreatitis”,中文檢索詞為“胰島素”“肝素”“降脂藥物”“急性胰腺炎”等,按如下檢索式進(jìn)行檢索:

    #1 insulin(胰島素)[Title/Abstract]

    #2 heparin(肝素)[Title/Abstract]

    #3 lipid-lowering agent(降脂藥物)[Title/Abstract]

    #4 acute pancreatitis(急性胰腺炎)[Title/Abstract]

    #1 AND(#2 OR #3)AND #4

    1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

    1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

    (1)納入類型:前瞻性、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。

    (2)研究對(duì)象:① AP 診斷均符合相應(yīng)時(shí)期中華醫(yī)學(xué)會(huì)胰腺疾病學(xué)組制定的《中國急性胰腺炎診治指南》標(biāo)準(zhǔn);② 血清TG 水平>11.3 mmol·L-1,或血清TG 值介于5.6~11.3 mmol·L-1,但呈乳糜狀者;③ 除外其他病因引起的AP。

    (3)干預(yù)措施:聯(lián)合組 [胰島素+LMWH +常規(guī)]vs對(duì)照組 [胰島素/LMWH +常規(guī)或單用常規(guī)];常規(guī)治療:禁食水、持續(xù)胃腸減壓、靜脈營養(yǎng)支持、維持電解質(zhì)平衡、抗炎及抑酸、補(bǔ)液、鎮(zhèn)痛、解痙等對(duì)癥治療。

    (4)結(jié)局指標(biāo)主要有:① 顯效率=顯效例數(shù)/總例數(shù)×100%;② 總有效率=(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%;③ 胃腸功能恢復(fù)時(shí)間;④ 住院時(shí)間;⑤ TG 水平;⑥ CRP;⑦ IL-6;⑧ TNF-α;⑨ 不良反應(yīng)。臨床療效的判定,顯效:患者臨床癥狀,各項(xiàng)檢查指標(biāo)及體征恢復(fù)正?;蛎黠@好轉(zhuǎn);有效:患者臨床癥狀,各項(xiàng)檢查指標(biāo)及體征有所好轉(zhuǎn)。

    1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ① 動(dòng)物研究;② 病例報(bào)告、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、綜述及重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);③ 資料不全、數(shù)據(jù)無法利用及未能獲取全文的文獻(xiàn)。

    1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

    由兩名研究人員相互獨(dú)立通過上述檢索方式獲取文獻(xiàn),并閱讀題目或摘要對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行初次篩選,去除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn),再通過閱讀全文的方式確定滿足上述納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn),并依照排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行相應(yīng)排除。若對(duì)納入或排除的文獻(xiàn)產(chǎn)生分歧,則由第三位研究員協(xié)商解決。數(shù)據(jù)提取內(nèi)容包括作者、發(fā)表時(shí)間、樣本量、干預(yù)內(nèi)容、研究對(duì)象疾病療效判定的方法、結(jié)局指標(biāo)等。

    1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量及偏移評(píng)估

    采用 Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊5.1.0 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具進(jìn)行評(píng)價(jià),由兩位評(píng)價(jià)者獨(dú)立進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià),如有分歧根據(jù)第三方意見達(dá)成一致。此外,為明確評(píng)價(jià)納入研究的質(zhì)量,本研究同時(shí)采用改良Jadad 評(píng)分對(duì)納入的研究進(jìn)行評(píng)價(jià)。改良Jadad 評(píng)分量表滿分7 分,評(píng)分4 分及以上為較高質(zhì)量研究,反之為低質(zhì)量研究。

    1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

    使用 RevMan 5.3 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)使用I2檢驗(yàn),I2取值范圍為[0%,100%]。當(dāng)I2≤50%,P≥0.1 時(shí),提示納入分析的各研究結(jié)果間異質(zhì)性小,使用固定效應(yīng)模型計(jì)算合并效應(yīng)量;當(dāng)I2>50%,P<0.1 時(shí),提示納入分析的研究間存在異質(zhì)性,通過分析其可能的異質(zhì)性來源對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)估,必要時(shí)可進(jìn)行亞組分析。分類資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及其95%置信區(qū)間(95%CI)作為分析統(tǒng)計(jì)量;計(jì)量資料采用均數(shù)差(MD)及其95%置信區(qū)間(95%CI)作為分析統(tǒng)計(jì)量。使用Stata 16.0 進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn),對(duì)其中連續(xù)型變量采用Egger’s 檢驗(yàn),當(dāng)P<0.05 時(shí)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 納入研究基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

    本研究共檢出相關(guān)文獻(xiàn)2478 篇,通過剔重、閱讀文題、摘要及全文,根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)剔除文獻(xiàn)2469 篇,最終納入9 篇[8-16]RCT,包括中文8 篇,英文1 篇。詳細(xì)篩選過程如圖1。納入研究基本信息見表1。9 項(xiàng)臨床研究共納入了727 名患者,其中聯(lián)合組287 名患者,對(duì)照組試驗(yàn)分三類,其中LMWH 組192 名,胰島素組171名,常規(guī)組77 名。9 項(xiàng)研究均為RCT,其中6項(xiàng)[9-12,14-15]研究采用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組,其他研究未說明分組方法;均未描述是否分配隱藏及使用盲法。5 項(xiàng)研究[10-12,14-15]的質(zhì)量較高(Jadad 評(píng)分≥4 分),所有試驗(yàn)均報(bào)道了兩組基線資料具有可比性。基線可比性及改良Jadad 評(píng)分見表1。方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見圖2。

    圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig 1 Flow diagram of literature filtration

    圖2 納入RCT 的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估Fig 2 Assessment of risk bias in RCTs

    2.2 Meta 分析

    2.2.1 顯效率 共納入4 項(xiàng)研究[8,10-11,14]進(jìn)行meta分析,各研究間無異質(zhì)性(I2=24%,P=0.27),故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并效應(yīng)量。聯(lián)合治療組顯效率70.00%,對(duì)照組顯效率40.00%(RR=1.75,95%CI:1.40~2.19,P<0.000 01),見圖3。

    圖3 兩組患者治療前后顯效率的meta 分析森林圖Fig 3 Forest plot of meta-analysis of significant efficacy rate in both groups

    2.2.2 總有效率 共納入4 項(xiàng)研究[8,10-11,14],各研究間無異質(zhì)性(I2=0%,P=0.65),故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并效應(yīng)量。聯(lián)合治療組總有效率93.57%,對(duì)照組總有效率77.14%(RR=1.21,95%CI:1.10~1.34,P=0.0002),見圖4。

    圖4 兩組患者治療前后總有效率的meta 分析森林圖Fig 4 Forest plot of meta-analysis of total effective rate in both groups

    2.2.3 胃腸功能恢復(fù)時(shí)間 共納入5 項(xiàng)研究[9,12-13,15-16],異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各研究間有異質(zhì)性,進(jìn)一步行亞組分析,顯示各組仍有異質(zhì)性,故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并效應(yīng)量。聯(lián)合組與單用低分子肝素相比,胃腸功能恢復(fù)時(shí)間縮短(MD=-1.42,95%CI:-2.71~-0.13,P=0.03);與單用胰島素相比,胃腸功能恢復(fù)時(shí)間縮短(MD=-1.67,95%CI:-2.59~-0.75,P=0.0004);與常規(guī)相比,胃腸功能恢復(fù)時(shí)間縮短(MD=-3.54,95%CI:-4.89~-2.19,P<0.000 01),見圖5。

    圖5 兩組患者治療前后胃腸功能恢復(fù)時(shí)間的meta 分析森林圖Fig 5 Forest plot of meta-analysis of gastrointestinal function recovery in both groups

    2.2.4 住院時(shí)間 共納入3 項(xiàng)研究[12-13,16],各研究間無異質(zhì)性(I2=21%,P=0.28),故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并效應(yīng)量。住院時(shí)間縮短(MD=-2.80,95%CI: -3.72~-1.87,P<0.000 01),見圖6。

    圖6 兩組患者治療前后住院時(shí)間的meta 分析森林圖Fig 6 Forest plot of meta-analysis of hospitalization in both groups

    2.2.5 TG 水平 共納入7 項(xiàng)研究[9-11,13-16]進(jìn)行分析,異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各研究間有異質(zhì)性,進(jìn)一步行亞組分析,顯示除常規(guī)對(duì)照組外均有異質(zhì)性,故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并效應(yīng)量。聯(lián)合組與單用低分子肝素相比,TG 水平降低(MD=-1.25,95%CI: -2.32~-0.18,P=0.02); 與單用胰島素相比,TG 水平降低(MD=-0.99,95%CI:-1.89~-0.09,P=0.03);與常規(guī)相比,TG 水平降低(MD=-1.85,95%CI:-2.27~-1.42,P<0.000 01),見圖7。

    圖7 兩組患者治療前后三酰甘油水平的meta 分析森林圖Fig 7 Forest plot of meta-analysis of TG level in both groups

    2.2.6 CRP 水平 共納入8 項(xiàng)研究[8,10-16],異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各研究間有異質(zhì)性,進(jìn)一步行亞組分析,顯示各組仍有異質(zhì)性,故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并效應(yīng)量。聯(lián)合組與單用低分子肝素相比,CRP 水平降低(MD=-5.21,95%CI:-7.01~-3.41,P<0.000 01);與單用胰島素相比,CRP 水平降低(MD=-5.80,95%CI:-8.04~-3.56,P<0.000 01);與常規(guī)相比,CRP 水平降低(MD= -14.09,95%CI:-19.21~-8.96,P<0.000 01),見圖8。

    圖8 兩組患者治療前后CRP 水平的meta 分析森林圖Fig 8 Forest plot of meta-analysis of CRP level in both groups

    2.2.7 IL-6 水平 共納入5 項(xiàng)研究[8-9,11-12,14],異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各研究間有異質(zhì)性,進(jìn)一步行亞組分析,顯示各組仍有異質(zhì)性,故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并效應(yīng)量。聯(lián)合組與單用低分子肝素相比,IL-6 水平降低(MD=-10.01,95%CI:-15.29~-4.73,P=0.0002);與單用胰島素相比,IL-6 水平降低(MD=-15.65,95%CI:-32.10~0.81,P=0.06),見圖9。

    圖9 兩組患者治療前后IL-6 水平的meta 分析森林圖Fig 9 Forest plot of meta-analysis of IL-6 level in both groups

    2.2.8 TNF-α水平 共納入4 項(xiàng)研究[8-9,11,14],各研究間有異質(zhì)性(I2=99%,P<0.000 01),故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并效應(yīng)量。聯(lián)合組與單用低分子肝素相比,TNF-α水平降低(MD=-90.68,95%CI:-126.43~-54.92,P<0.000 01),見圖10。

    圖10 兩組患者治療前后TNF-α 水平的meta 分析森林圖Fig 10 Forest plot of meta-analysis of TNF-α level in both groups

    2.3 安全性評(píng)價(jià)(不良反應(yīng))

    胰島素使用時(shí)會(huì)根據(jù)血糖監(jiān)測情況適時(shí)調(diào)整,安全性好;LMWH 的主要不良反應(yīng)(ADR)為皮疹和出血,9 篇研究中共有5 篇報(bào)道了ADR的發(fā)生情況,其中兩篇報(bào)道了凝血指標(biāo),結(jié)果無明顯差異[13,16],兩篇報(bào)道了ADR 發(fā)生率,兩組均低,結(jié)果顯示無明顯差異[11]或聯(lián)合組更低[8],1 篇報(bào)道無ADR 發(fā)生[15]。均未見異常出血、低血糖等嚴(yán)重ADR 發(fā)生。

    2.4 敏感性分析

    對(duì)剔除ADR 后的各項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)分別用固定和隨機(jī)兩種效應(yīng)模型進(jìn)行分析,具體結(jié)果見表2,提示IL-6 水平在胰島素亞組的兩種模型分析結(jié)果發(fā)生了本質(zhì)改變[隨機(jī)效應(yīng)模型:MD=-15.65,95%CI:-32.10~0.81,P=0.06,固定效應(yīng)模型:MD=-12.24,95%CI:-14.04~-10.45,P<0.000 01],仍需更多大樣本、高質(zhì)量的研究進(jìn)行論證;其他結(jié)局指標(biāo)的RR或MD值及其95%CI均相差不大,且結(jié)果無本質(zhì)改變,證明本meta 分析的合并結(jié)果基本可靠。對(duì)各組meta 分析逐個(gè)剔除入選的文章重新進(jìn)行分析計(jì)算,結(jié)果與未剔除前比較,結(jié)果未發(fā)生有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改變,證實(shí)該meta 分析結(jié)果穩(wěn)定可靠。

    表2 兩種不同效應(yīng)模型的分析結(jié)果Tab 2 Analysis of two effect models

    2.5 發(fā)表偏倚分析

    用Egger’s 檢驗(yàn)法分別對(duì)納入研究的TG 水平和CRP 水平指標(biāo)進(jìn)行分析,結(jié)果提示均無明顯發(fā)表偏倚(P>0.05),具體結(jié)果見表3。

    表3 各組Egger’s 檢驗(yàn)P 值結(jié)果Tab 3 P value of the Egger’s test of groups

    3 討論

    近年來,隨著HLAP 的發(fā)病率升高,關(guān)于HLAP 的研究也愈來愈多,但其具體發(fā)病機(jī)制尚不明確。目前較為認(rèn)可的有以下幾種可能:游離脂肪酸過多,微循環(huán)障礙,鈣超載,基因多態(tài)性,氧化應(yīng)激等[4-6,17-18]。對(duì)于HLAP 的治療當(dāng)前也缺乏明確的指南或共識(shí)進(jìn)行指導(dǎo)[19]。

    脂蛋白脂酶(LPL)是調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的關(guān)鍵酶,其由脂肪細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞、乳腺細(xì)胞等實(shí)質(zhì)細(xì)胞的內(nèi)皮細(xì)胞合成和分泌,釋放后將TG 水解成甘油和游離脂肪酸,從而降解乳糜微粒。肝素可以刺激內(nèi)皮細(xì)胞釋放LPL 入血,加快TG 降解;同時(shí)有研究表明LMWH 具有抗炎作用,能防止微血栓形成,改善微循環(huán)障礙,其可使毛細(xì)血管擴(kuò)張和增強(qiáng)通透性,并抑制血小板聚集,發(fā)揮抗凝血作用[20-24]。此外,LMWH 清除氧自由基,直接抑制胰腺組織和胰腺蛋白酶進(jìn)入血漿,誘導(dǎo)胰腺腺泡凋亡[25]。但需要指出的是,在嚴(yán)重的高脂血癥引起的胰腺炎中,長期應(yīng)用肝素可繼發(fā)LPL 耗竭導(dǎo)致TG 水平升高[26]。而胰島素可以提高LPL 的活性,促進(jìn)脂肪細(xì)胞的LPL 表達(dá)[27],以降低TG,因此對(duì)于伴或不伴糖代謝異?;颊呔休^好的療效[28]。Kuchay 等[29]研究顯示,胰島素與肝素聯(lián)合治療安全有效,且無并發(fā)癥及LPL 減少。多項(xiàng)研究指出,這種聯(lián)用可協(xié)同增強(qiáng)療效,迅速降低TG 水平,以降低肝素引起LPL耗竭的風(fēng)險(xiǎn)。

    本研究結(jié)果表明,聯(lián)合組患者的總有效率明顯高于對(duì)照組,對(duì)于降低TG 和炎性指標(biāo)(CRP、IL-6 和TNF-α),縮短胃腸功能恢復(fù)時(shí)間和住院時(shí)間也有明確的效果。胰島素聯(lián)合LMWH 可明顯提高HLAP 治療的總有效率;對(duì)比試驗(yàn)組與對(duì)照組患者胃腸功能恢復(fù)時(shí)間和住院時(shí)間的縮短、治療前后的血脂水平和各炎性指標(biāo)的降低,結(jié)果均顯示治療組療效更佳。在安全性方面,試驗(yàn)組和對(duì)照組均有較好的安全性,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    目前對(duì)于HLAP 的治療,包括PE、血液濾過等在內(nèi)的血液凈化成為早期降脂治療的一線方案已基本達(dá)成共識(shí)[30]。而戴偉等[31]以及Jin 等[7]的研究顯示,IHT 與血液凈化在TG、淀粉酶、CT 嚴(yán)重指數(shù)評(píng)分、腹痛緩解時(shí)間、淀粉酶轉(zhuǎn)陰時(shí)間、住院時(shí)間及病死率方面無明顯差異。不僅如此,與血漿置換相比,IHT 的治療費(fèi)用更低,無治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生[7]。由此可見,胰島素聯(lián)合LMWH 治療HLAP 安全有效,可考慮作為一線治療方案。

    本研究的局限性包括:① 納入文獻(xiàn)的數(shù)量較少、樣本量較??;② 部分納入分析的研究未描述隨機(jī)方法,未實(shí)施盲法或未闡述分配隱藏方法等,文獻(xiàn)質(zhì)量不高;③ 納入的英文文獻(xiàn)較少,均為國內(nèi)研究,缺乏多中心研究;④ 缺乏比較認(rèn)可的療效評(píng)價(jià)指標(biāo),部分癥狀相關(guān)的判斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一;⑤ 缺乏對(duì)病情嚴(yán)重程度的亞組分析;⑥ 研究對(duì)象療程各異,對(duì)療效可能產(chǎn)生影響。

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