阿帕替尼聯(lián)合替吉奧治療進展期胃癌有效性和安全性的系統(tǒng)評價

王凱，張學琴，劉秀菊，王好雨，楊珍珍，王淑梅*（.河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院藥學部，石家莊050000；2.河北醫(yī)科大學，石家莊 050000）

胃癌是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，2018年全球胃癌新發(fā)病例數(shù)為103.4 萬，占全部惡性腫瘤發(fā)病的5.7%，位于惡性腫瘤發(fā)病第六位，中國是全球胃癌的高發(fā)區(qū)，發(fā)病數(shù)占世界的44.1%[1]。有研究顯示我國胃癌發(fā)病率呈下降趨勢，且平均發(fā)病年齡出現(xiàn)后移趨勢[2]。我國早期胃癌占比很低，僅約20%，大多數(shù)發(fā)現(xiàn)時已是進展期，總體5年生存率不足50%，針對晚期胃癌患者的臨床治療大多數(shù)是以放化療方法為主。替吉奧廣泛應用于各種癌癥的治療，包括晚期胃癌，且替吉奧單藥或替吉奧聯(lián)合化療藥在疾病控制率和臨床緩解率方面顯示出優(yōu)越性[3]。阿帕替尼是一種新型的小分子抗血管生成劑，高度選擇性地抑制血管內(nèi)皮生長因子受體-2（VEGFR-2）酪氨酸激酶的活性，阻斷VEGF 與其受體結合的信號傳導，從而強效抑制腫瘤血管生成，發(fā)揮抗腫瘤作用[4]。阿帕替尼為我國Ⅰ類新藥，于2014年上市并于2017年進入基本醫(yī)療保險目錄，主要用于進展期胃癌或胃食管結合部腺癌的二線以上治療[5]。為探究阿帕替尼聯(lián)合替吉奧是否比單用替吉奧有更好的療效和安全性，本研究采用系統(tǒng)評價的方法比較阿帕替尼聯(lián)合替吉奧對比單用替吉奧針對晚期胃癌的療效和安全性，以期為晚期胃癌的臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）；語種限定為中文或英文。

1.1.2 研究對象 ① 符合《胃癌診療規(guī)范（2011年版）》中關于晚期胃癌的診斷標準，并經(jīng)病理組織學檢查和影像學檢查證實為晚期胃癌[6]；②年齡18～80 歲，性別不限；③ 具有可以測量的腫瘤病灶；④ 預期生存時間≥3 個月；⑤ 所有患者均無化療藥物使用禁忌證；⑥ 所有患者均簽署知情同意書，研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準。

1.1.3 干預措施 對照組為替吉奧膠囊，劑量40～60 mg，每日2 次；試驗組在對照組的基礎上加用阿帕替尼，阿帕替尼的劑量為250～850 mg，每日1 次。

1.1.4 結局指標 療效相關指標：A.總體緩解率（objective response rate，ORR）和B.疾病控制率（disease control rate，DCR）。安全性相關指標：C.手足綜合征、D.高血壓、E.蛋白尿、F.惡心嘔吐、G.腹瀉、H.乏力以及I.血小板減少。依據(jù)美國癌癥研究所制定的腫瘤療效評價標準進行評價，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）、 疾病進展（progressive disease，PD）。ORR ＝（CR ＋PR）/樣本總量，DCR ＝（CR ＋PR ＋SD）/樣本總量。采用實體瘤近期療效評定標準（REcIsT）進行評價：CR（病灶完全消失，持續(xù)4 周），PR（腫瘤最大徑之和較之前最少降低30%，持續(xù)4 周），SD（腫瘤最大徑之和較之前降低＜30%，或升高20%），PD（腫瘤最大徑之和較之前升高＞20%或有新的病灶發(fā)現(xiàn)）。

1.1.5 排除標準 ① 排除試驗設計有明顯錯誤、缺陷或經(jīng)相關查詢提供資料不詳?shù)奈墨I；② 排除未進行組間均衡性比較，基線資料不可比的文獻；③ 排除總樣本量低于20 的研究；④ 文中無明確排除標準或排除標準不全面的文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機系統(tǒng)檢索Cochrane Library、PubMed/Medline、Embase、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫，檢索時間均為建庫至2020年6月28日。英文檢索關鍵詞為“Apatinib”“Apatinib mesylate”“S-1”“Tegafur”“Gimeracil”“Oteracil Potassium Capsules”“Stomach Neoplasm”“Gastric Neoplasms”“Cancer of Stomach”“Stomach Cancers”“Gastric Cancer”；中文檢索關鍵詞為“阿帕替尼”“替吉奧”“甲磺酸阿帕替尼”“艾恒”“胃癌”和“胃腫瘤”。

1.3 文獻資料的提取和質量評價

由兩名研究人員相互獨立地按照納排標準，閱讀導出的文獻的篇名、摘要進行文獻初篩，排除不符合標準的文獻，并記錄排除原因；通過閱讀全文對初篩符合納排標準的文獻進行復篩，排除不符合標準的文獻，并記錄排除原因；最后對篩選出的文獻進行交叉核對，意見不一致時通過討論或征求第三位研究人員的意見協(xié)商解決。對符合納排標準的文獻，使用提前設計好的資料提取表提取文獻中的關鍵信息，包括作者、發(fā)表時間、研究對象、干預措施、結局指標等內(nèi)容。質量評價的標準根據(jù)Cochrane 系統(tǒng)評價員手冊5.1.0 提供的評價標準[7]，共包括5 個方面：隨機序列生成、隨機分配方案是否隱藏、患者及干預措施者盲法、不完整性結局報告、選擇性報告[5]。質量評價“l(fā)ow risk”表示低偏倚；“unclear”表示偏倚不清楚；“high risk”表示高偏倚。采用Egger檢驗評估發(fā)表偏倚以評價結果的可靠性。

1.4 統(tǒng)計學分析

采用RevMan 5.3 軟件對納入研究效應量進行合并分析。使用點估計與區(qū)間估計為效應量指標，對于二分類變量采用比值比OR值（odds ratio）及95%CI（confidence interval）表示其效應量大小，以α＝0.05 為檢驗水平。采用I2檢驗對納入的研究進行異質性評價，各研究間無異質性（P＞0.10，I2≤50%），采用固定效應模型分析；反之，采用隨機效應模型分析。采用單因素和亞組分析進行敏感性分析以驗證結果的穩(wěn)健性。

2 結果

2.1 文獻檢索結果及納入研究基本信息

檢索各個數(shù)據(jù)庫，共檢索到342 篇文獻，剔除個案報告、重復文獻、綜述、回顧性研究、非隨機研究或不符合納入標準的研究，最終納入15項研究，合計1121 例患者，阿帕替尼聯(lián)合替吉奧組561 例，替吉奧組560 例，文獻篩選流程見圖1，納入研究基本信息見表1。

表1 納入研究基本信息Tab 1 General information of included studies

圖1 文獻篩選流程Fig 1 Flow chart of literature screening

2.2 納入文獻質量評價結果

納入的15 篇文獻，均報告采用隨機數(shù)字表法進行分組，研究中試驗組與對照組基線可比。所有研究均未提及分配隱藏和盲法使用情況，試驗期間均未報告脫落情況，沒有選擇性報告。根據(jù)文獻的風險偏倚評價結果，文獻的總體質量偏低，詳見圖2。

圖2 偏倚風險圖Fig 2 Graph of bias risk

2.3 Meta 分析結果

2.3.1 ORR 15 項研究[8-22]全部報道了ORR。各研究間無統(tǒng)計學異質性（P＝0.97，I2＝0），采用固定效應模型進行meta 分析，詳見圖3。Meta 分析結果顯示，試驗組的ORR 顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[OR＝0.33，95%CI（0.25，0.44），P＜0.000 01]。

圖3 兩組患者ORR 的meta 分析結果Fig 3 Meta analysis of ORR in the two groups of patients

2.3.2 DCR 15 項研究[8-22]全部報道了DCR。各研究間無統(tǒng)計學異質性（P＝0.67，I2＝0），采用固定效應模型進行meta 分析，詳見圖4。Meta 分析結果顯示，試驗組的DCR 顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[OR＝0.37，95%CI（0.28，0.50），P＜0.000 01]。

圖4 兩組患者DCR 的meta 分析森林圖Fig 4 Meta analysis of DCR in the two groups of patients

2.3.3 手足綜合征 6 項研究[8-9，13-14，17，21]（n＝445）報道了患者治療后手足綜合征的發(fā)生情況，各研究間無統(tǒng)計學異質性（P＝0.23，I2＝27%），采用固定效應模型進行meta 分析。Meta分析結果顯示，試驗組的手足綜合征發(fā)生率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[OR＝2.11，95%CI（1.09，4.08），P＝0.03]，見表2。

2.3.4 高血壓 6 項研究[9-10，15，17，19，21]（n＝474）報道了患者治療后高血壓的發(fā)生情況，各研究間無統(tǒng)計學異質性（P＝0.23，I2＝28%），采用固定效應模型進行meta 分析。Meta 分析結果顯示，試驗組的高血壓發(fā)生率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[OR＝0.13，95%CI（0.06，0.28），P＜0.01]，見表2。

2.3.5 蛋白尿 7 項研究[9-11，15，17，19，21]（n＝554）報道了患者治療后蛋白尿的發(fā)生情況，各研究間無統(tǒng)計學異質性（P＝0.08，I2＝46%），采用固定效應模型進行meta 分析。Meta 分析結果顯示，試驗組的蛋白尿發(fā)生率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[OR＝0.26，95%CI（0.13，0.51），P＜0.01]，見表2。

2.3.6 惡心嘔吐 14 項研究[8-15，17-19，21-22]（n＝999）報道了患者治療后惡心嘔吐的發(fā)生情況，各研究間無統(tǒng)計學異質性（P＝0.04，I2＝45%），采用固定效應模型進行meta 分析。Meta 分析結果顯示，試驗組的惡心嘔吐發(fā)生率與對照組相比，差異無統(tǒng)計學意義[OR＝1.03，95%CI（0.76，1.40），P＝0.86]，見表2。

2.3.7 腹瀉 12 項研究[8-15，16-19，21]（n＝774）報道了患者治療后腹瀉的發(fā)生情況，各研究間無統(tǒng)計學異質性（P＝0.64，I2＝0%），采用固定效應模型進行meta 分析。Meta 分析結果顯示，試驗組的腹瀉發(fā)生率與對照組相比，差異無統(tǒng)計學意義[OR＝0.90，95%CI（0.60，1.35），P＝0.60]，見表2。

2.3.8 乏力 4 項研究[9，11，22，19]（n＝218）報道了患者治療后乏力的發(fā)生情況，各研究間無統(tǒng)計學異質性（P＝0.16，I2＝41%），采用固定效應模型進行meta 分析。Meta 分析結果顯示，試驗組的乏力發(fā)生率與對照組相比，差異無統(tǒng)計學意義[OR＝0.67，95%CI（0.36，1.30），P＝0.24]，見表2。

2.3.9 血小板降低 6 項研究[9，12，14，16-18]（n＝464）報道了患者治療后血小板減少的發(fā)生情況，各研究間無統(tǒng)計學異質性（P＝0.80，I2＝0%），采用固定效應模型進行meta 分析。Meta 分析結果顯示，試驗組的血小板減少發(fā)生率與對照組相比，差異無統(tǒng)計學意義[OR＝1.24，95%CI（0.73，2.11），P＝0.42]，見表2。

表2 試驗組與對照組有效性和安全性的meta 分析結果Tab 2 Meta analysis of effectiveness and safety between the test group and the control group

2.4 敏感性分析

納入的15 篇文獻中，1 篇文獻阿帕替尼的用量為250 mg[14]；5 篇文獻的用量為500 mg[8，10，11，13，19]；2 篇文獻的用量為500～850 mg[9，18]；7 篇文獻的用量為850 mg[12，14-17，20，22]。療程：10 篇文獻為8 周[8-11，13，15，18，20，22]；1 篇文獻為9 周[16]；4 篇文獻為12 周[14，17，19，21]；1篇文獻為18 周[21]，分別對阿帕替尼的劑量和治療周期做了亞組分析，亞組分析顯示（見表3、4），研究結果的方向未發(fā)生改變，進一步驗證了結果的穩(wěn)健性。

表3 ORR 阿帕替尼劑量與療程的亞組meta 分析結果Tab 3 Subgroup meta analysis of ORR apatinib doses and courses of treatment

表4 DCR 阿帕替尼劑量與療程的亞組meta 分析結果Tab 4 Subgroup meta analysis of DCR apatinib doses and courses of treatment

2.5 發(fā)表偏倚分析

由圖5可知，ORR、DCR 和惡心嘔吐等結果指標各研究散點都在倒漏斗圖范圍內(nèi)，倒漏斗圖分布的對稱性良好，Egger 檢驗（ORR）P＝0.18，（DCR）P＝0.24，（惡心嘔吐）P＝0.26，無明顯發(fā)表偏倚；以腹瀉為結果指標的研究繪制各研究在到漏斗圖分布不均勻，對稱性較差，Egger 檢驗P＝0.014，提示該結果指標可能存在發(fā)表偏倚。

圖5 Meta 分析發(fā)表偏倚漏斗圖Fig 5 Meta analysis publication bias funnel diagram

3 討論

盡管對胃癌進行了許多研究且取得了相應進展，但是總體上胃癌的治療效果仍未取得實質性突破[23]。隨著目前靶向治療的興起，聯(lián)合靶向治療藥物不僅能夠獲得更好的近期治療效果，且遠期療效也較好。作為一種新型靶向治療藥物，阿帕替尼能有效抑制小分子VEGF 的形成，抑制腫瘤的生長，具有靶向性、安全性較高、耐受性良好等特點，在治療晚期胃癌的臨床應用中有較好的效果[24]。同時阿帕替尼作為一種新藥，仍缺乏其功效和不良反應的高質量證據(jù)，通常將其作為一線和二線化療失敗的三線藥物用于胃癌患者，但是，根據(jù)臨床經(jīng)驗，許多醫(yī)師和學者還發(fā)現(xiàn)它具有作為二線或一線治療藥物的潛力[25-26]。

本研究結果顯示，阿帕替尼聯(lián)合替吉奧用于晚期胃癌的治療，療效較單用替吉奧組顯著提高，ORR 和DCR 差異有統(tǒng)計學意義。安全性方面，聯(lián)合治療組手足綜合征、高血壓、蛋白尿的發(fā)生率較單用替吉奧高，惡心嘔吐、腹瀉、乏力和血小板降低發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學意義。發(fā)生不良反應時，可對癥治療，調(diào)整劑量或停藥。阿帕替尼常見高血壓、蛋白尿、手足綜合征等不良反應，可參考中國臨床腫瘤學會抗腫瘤藥物安全管理專家委員會的防治策略進行處理[27]。

在敏感性分析中，分別對主要結局指標ORR和DCR 結果的穩(wěn)健性進行了驗證，在亞組分析中分別探討了阿帕替尼不同劑量和不同療程對結果的影響，其中在阿帕替尼小劑量250 mg 時，結果方向發(fā)生改變，其他劑量及療程均未對結果產(chǎn)生影響，進一步說明meta 分析結果較為穩(wěn)健，同時提示在臨床使用過程中，警惕小劑量阿帕替尼對晚期胃癌的治療。

本研究嚴格按照Cochrane 評價體系對文獻進行整合分析，但仍存在以下不足：納入的部分文獻在分配隱藏和病例退出/失訪等方面未予描述，可能存在實施偏倚；漏斗圖提示本研究結果可能存在發(fā)表偏倚；本研究未能比較兩藥生存獲益方面的差異納入的研究；部分文獻納入的樣本量較少，可靠性較低。因此，本研究所得結論仍需高質量、大樣本的雙盲隨機對照試驗加以驗證。

綜上所述，與單用替吉奧相比，阿帕替尼聯(lián)合替吉奧能顯著提高晚期胃癌患者的ORR 和DCR，但要警惕手足綜合征、高血壓和蛋白尿等不良反應的發(fā)生，其他不良反應相當。因此，阿帕替尼聯(lián)合替吉奧在治療晚期胃癌方面有較好的療效和安全性。