歐美細(xì)胞治療產(chǎn)品上市后研究的經(jīng)驗(yàn)及對(duì)我國(guó)的啟示

田文淼，梁毅（中國(guó)藥科大學(xué)國(guó)際醫(yī)藥商學(xué)院，南京 210009）

近年來(lái)，細(xì)胞治療成為醫(yī)藥領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，為腫瘤等重大和難治性疾病提供了新的治療手段。細(xì)胞治療的種類繁多，根據(jù)細(xì)胞來(lái)源分為干細(xì)胞治療和免疫細(xì)胞治療等，根據(jù)供體來(lái)源分為自體細(xì)胞、同種異體細(xì)胞和異種細(xì)胞等。其中，嵌合抗原受體T 細(xì)胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）是近年來(lái)研究最熱門(mén)的細(xì)胞治療產(chǎn)品之一，屬于自體來(lái)源的免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品。它是通過(guò)基因工程改造過(guò)的T 細(xì)胞，可以特異性地識(shí)別腫瘤相關(guān)抗原，并增強(qiáng)T 細(xì)胞的靶向性、殺傷性和持久性，從而有效殺傷腫瘤細(xì)胞，并形成抗腫瘤長(zhǎng)效機(jī)制。因此CAR-T 在腫瘤治療領(lǐng)域具有巨大的應(yīng)用價(jià)值，尤其是在血液腫瘤領(lǐng)域療效明顯。CAR-T 產(chǎn)品在我國(guó)的產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程也不斷加快，目前國(guó)內(nèi)已有CAR-T 產(chǎn)品進(jìn)入上市申請(qǐng)階段，相信不久就會(huì)有產(chǎn)品上市。

藥品上市后研究是藥品全生命周期管理的重要組成部分，是針對(duì)上市后藥品開(kāi)展的安全性、有效性和質(zhì)量可控性的持續(xù)研究，包括臨床試驗(yàn)、調(diào)查（如觀察性流行病學(xué)研究）、動(dòng)物研究以及實(shí)驗(yàn)室研究等[1]。由于藥品上市前的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)有限，且無(wú)法真實(shí)反映藥品在普通或特殊人群中使用的獲益與風(fēng)險(xiǎn)等原因，有必要進(jìn)行藥品上市后研究。對(duì)于細(xì)胞治療這類新型產(chǎn)品，其技術(shù)更復(fù)雜、操作要求更高，且某些治療機(jī)制尚未研究透徹，在療效更優(yōu)的同時(shí)也存在很大的風(fēng)險(xiǎn)。而且這類產(chǎn)品往往由于具有突破性，可能在尚未獲得完整研究數(shù)據(jù)的情況下就通過(guò)特殊審評(píng)途徑加速上市許可，因此其上市后研究的重要性則更為凸顯。

本文探討了在細(xì)胞治療領(lǐng)域較為領(lǐng)先的美國(guó)和歐盟國(guó)家的細(xì)胞治療產(chǎn)品上市后研究的政策和經(jīng)驗(yàn)，并以一款CAR-T 細(xì)胞產(chǎn)品為例，介紹其在美國(guó)和歐盟的上市后的研究情況，再對(duì)比我國(guó)管理現(xiàn)狀，有針對(duì)性地借鑒歐美先進(jìn)管理經(jīng)驗(yàn)。

1 歐美對(duì)細(xì)胞治療產(chǎn)品上市后研究的制度要求

1.1 美國(guó)

1.1.1 一般性要求 美國(guó)《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》第505（o）和《美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局2007 修正案（FDAAA）》對(duì)藥品上市后研究的目的、要求和管理程序都進(jìn)行了規(guī)定[1]。美國(guó)對(duì)藥品上市后研究進(jìn)行分類管理，按照是否具有法律強(qiáng)制性分為上市后要求（post-marketing requirement，PMR）和上市后承諾（post-marketing commitment，PMC）。PMR 是美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）強(qiáng)制要求開(kāi)展的研究，包括上市后研究（此處是狹義的上市后研究，主要指調(diào)查、動(dòng)物研究和實(shí)驗(yàn)室研究）和臨床試驗(yàn)，屬于法定義務(wù)；PMC 是FDA 與上市許可持有人協(xié)商一致同意開(kāi)展的研究，屬于協(xié)議任務(wù)。FDA 對(duì)此區(qū)分的主要考慮是基于藥品本身的風(fēng)險(xiǎn)因素。FDA 在要求開(kāi)展一項(xiàng)PMR 之前，必須明確藥物相關(guān)的不良反應(yīng)/事件報(bào)告，并確認(rèn)現(xiàn)有藥物警戒系統(tǒng)不能達(dá)到以下目的：① 評(píng)估上市藥品有關(guān)的已知嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)；②評(píng)估上市藥品有關(guān)的嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)；③ 識(shí)別已知數(shù)據(jù)所提示的潛在嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)[2]。對(duì)于PMR，申請(qǐng)人必須定期提交階段性研究報(bào)告或者臨床試驗(yàn)的執(zhí)行情況；對(duì)于PMC，申請(qǐng)人則只需提交年度報(bào)告即可[3]。二者的主要區(qū)別見(jiàn)表1。

表1 PMR 與PMC 的主要區(qū)別Tab 1 Main difference between PMR and PMC

1.1.2 細(xì)胞治療產(chǎn)品的特殊性要求 FDA 在藥品分類中設(shè)置了細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品（cell and gene therapy products，CGTPs），由組織和先進(jìn)療法辦公室（Office of Tissue and Advanced Therapies，OTAT）進(jìn)行專門(mén)管理。FDA 將CAR-T 這種需要通過(guò)人工方法改變細(xì)胞遺傳學(xué)特性的細(xì)胞療法歸于基因治療的范疇[4]。

由于基因治療產(chǎn)品是通過(guò)對(duì)人體長(zhǎng)期或永久性的作用來(lái)達(dá)到治療效果，患者出現(xiàn)延遲性不良事件和不可預(yù)測(cè)結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)增加，為了減輕這種風(fēng)險(xiǎn)，需要進(jìn)行長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)。2020年1月，F(xiàn)DA頒布了《人類基因治療產(chǎn)品給藥后的長(zhǎng)期隨訪指導(dǎo)原則（Long Term Follow-up After Administration of Human Gene Therapy Products；Guidance for Industry）》，對(duì)基因治療產(chǎn)品的臨床及上市后安全性研究提供了詳細(xì)的指導(dǎo)。

該指導(dǎo)原則中列舉了不同基因治療產(chǎn)品發(fā)生延遲性不良事件的潛在風(fēng)險(xiǎn)，并給出了評(píng)估基因治療產(chǎn)品發(fā)生延遲性不良事件風(fēng)險(xiǎn)的建議。對(duì)于使用了基因編輯技術(shù)、載體序列融合或人類基因組改變等風(fēng)險(xiǎn)高的產(chǎn)品，要求其臨床試驗(yàn)中包括長(zhǎng)期隨訪觀察。長(zhǎng)期隨訪的持續(xù)時(shí)間應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特性、給藥途徑及在體內(nèi)的存留時(shí)間等因素來(lái)確定。指導(dǎo)原則還就不同產(chǎn)品類型給出了建議，例如使用整合載體（如慢病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒和轉(zhuǎn)座子）的產(chǎn)品觀察時(shí)間為15年，基因組編輯產(chǎn)品最長(zhǎng)15年?？紤]到產(chǎn)品上市之前的臨床研究通常不會(huì)超過(guò)15年，產(chǎn)生的安全性數(shù)據(jù)可能無(wú)法顯示所有延遲性不良事件，因此建議在產(chǎn)品上市后要持續(xù)進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪觀察。對(duì)此，指導(dǎo)原則建議在 BLA（Biologic License Application，生物制品許可申請(qǐng)）中提交上市后研究方案、統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃和預(yù)期研究時(shí)間表，以及藥物警戒計(jì)劃（pharmacovigilance plan，PVP）。在BLA 審查期間還將評(píng)估是否需要實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和緩解策略（risk evaluation and mitigation strategy，REMS），以確保產(chǎn)品的收益大于風(fēng)險(xiǎn)。

相關(guān)的指導(dǎo)原則還有《在生產(chǎn)和隨訪過(guò)程中，基于逆轉(zhuǎn)錄病毒載體的人類基因治療產(chǎn)品的逆轉(zhuǎn)錄病毒復(fù)制能力檢測(cè)（Testing of Retroviral Vector-Based Human Gene Therapy Products for Replication Competent Retrovirus During Product Manufacture and Patient Follow-up）》，該指導(dǎo)原則考慮到逆轉(zhuǎn)錄病毒載體的潛在復(fù)制風(fēng)險(xiǎn)，專門(mén)針對(duì)使用該病毒載體的基因治療產(chǎn)品在隨訪過(guò)程中進(jìn)行逆轉(zhuǎn)錄病毒復(fù)制能力檢測(cè)提出了具體建議。

1.2 歐盟

1.2.1 一般性要求 歐盟的藥品上市后研究包括上市后安全性研究和上市后有效性研究，但重點(diǎn)還是在于上市后安全性研究。歐盟在《2001 /20 /EC 法案》中對(duì)藥品上市后研究進(jìn)行了規(guī)定，并發(fā)布了相應(yīng)的指導(dǎo)原則，即《藥物警戒管理規(guī)范指南（GVP）模塊Ⅷ——上市后安全性研究》。

類似于美國(guó)對(duì)PMR 和PMC 的區(qū)分，歐盟的藥品上市后安全性研究既有應(yīng)監(jiān)管部門(mén)強(qiáng)制要求而開(kāi)展的研究，也有持有人自愿開(kāi)展的研究。上市后安全性研究包括臨床試驗(yàn)和非干預(yù)性研究[5]。當(dāng)出現(xiàn)以下情況時(shí)，監(jiān)管部門(mén)會(huì)強(qiáng)制要求持有人開(kāi)展上市后安全性研究：① 具有全新化學(xué)構(gòu)成或者治療機(jī)制的藥品；② 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)出現(xiàn)毒性反應(yīng)，需進(jìn)行臨床驗(yàn)證的；③ 安全性不明確，有待臨床進(jìn)一步確定的；④ 上市后發(fā)現(xiàn)安全性問(wèn)題，需加以驗(yàn)證的；⑤ 需研究藥品臨床應(yīng)用中有關(guān)問(wèn)題的；⑥ 需評(píng)價(jià)其風(fēng)險(xiǎn)最小化措施有效性的[6]。

1.2.2 細(xì)胞治療產(chǎn)品的特殊性要求 歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）將細(xì)胞治療產(chǎn)品納入先進(jìn)治療藥物范疇，CAR-T 也屬于該范疇。先進(jìn)治療藥物由先進(jìn)療法委員會(huì)（Committee for Advanced Therapies，CAT）進(jìn)行專門(mén)管理。EMA 專門(mén)針對(duì)此類藥物制定了上市后研究的指導(dǎo)原則《先進(jìn)治療藥物的安全性和有效性隨訪和風(fēng)險(xiǎn)管理指導(dǎo)原則（Guideline on Safety and Efficacy Follow-up-risk Management of Advanced Therapy Medicinal Products）》。該指導(dǎo)原則就先進(jìn)治療藥物上市后藥物警戒、風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃（risk management plan，RMP）、安全性和有效性隨訪等內(nèi)容進(jìn)行了詳細(xì)規(guī)定。

安全性方面，指導(dǎo)原則指出在為某個(gè)具體的先進(jìn)治療藥物制定風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃時(shí)，應(yīng)綜合考慮已確定重大風(fēng)險(xiǎn)、潛在重大風(fēng)險(xiǎn)及缺失信息等問(wèn)題，并列出了先進(jìn)治療藥物在制造、應(yīng)用和隨訪等各環(huán)節(jié)的風(fēng)險(xiǎn)，包括活體捐贈(zèng)者的風(fēng)險(xiǎn)、與產(chǎn)品質(zhì)量特征相關(guān)的患者風(fēng)險(xiǎn)、產(chǎn)品儲(chǔ)存和分發(fā)的患者風(fēng)險(xiǎn)、與給藥程序相關(guān)的患者風(fēng)險(xiǎn)、產(chǎn)品在患者體內(nèi)持續(xù)存在的風(fēng)險(xiǎn)等。有效性方面，考慮到先進(jìn)治療藥物在上市前臨床數(shù)據(jù)有限，全面的有效性評(píng)估需要幾年的隨訪，因此產(chǎn)品上市后仍需在現(xiàn)實(shí)應(yīng)用中進(jìn)行評(píng)估。對(duì)于安全性和有效性隨訪方案，指導(dǎo)原則指出了方案的設(shè)計(jì)要點(diǎn)，包括隨訪的樣本量、疾病進(jìn)展及產(chǎn)品療效、密切接觸者和后代的安全性跟蹤等。

針對(duì)先進(jìn)治療藥物的特殊性，指導(dǎo)原則還提出了一些額外要求。風(fēng)險(xiǎn)管理體系方面，風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃中需要增加針對(duì)先進(jìn)治療藥物特有風(fēng)險(xiǎn)的討論和有效性隨訪必要性的討論等；藥物警戒方面，除了常規(guī)藥物警戒外，還可引入額外藥物警戒措施。

2 歐美CAR-T 產(chǎn)品上市后研究的實(shí)施情況

2.1 美國(guó)

2017年，美國(guó)FDA 率先批準(zhǔn)了兩款CAR-T產(chǎn)品，分別是諾華（Novartis）的Kymriah 和凱特制藥（Kite Pharma）的Yescarta，分別用于治療B細(xì)胞白血病和淋巴瘤。Kymriah 作為全球第一款CAR-T 產(chǎn)品，F(xiàn)DA 將其認(rèn)定為突破性療法并予以優(yōu)先審評(píng)[7]。

本文以Kymriah 為例，根據(jù)FDA 網(wǎng)站所公布的信息，介紹它在美國(guó)上市后，產(chǎn)品的上市后研究情況。由于藥物警戒系統(tǒng)不足以評(píng)估與產(chǎn)品使用相關(guān)的繼發(fā)惡性腫瘤的嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)，因此FDA確定了一項(xiàng)PMR，即一項(xiàng)前瞻性、多中心、觀察性的上市后安全性研究，以評(píng)估Kymriah 的長(zhǎng)期安全性及其治療后發(fā)生繼發(fā)惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，該研究要求對(duì)至少1000 名接受Kymriah 治療的患者進(jìn)行為期15年的隨訪[8]。持有人要定期向FDA 報(bào)告上市后研究及臨床試驗(yàn)狀態(tài)，并在規(guī)定時(shí)間節(jié)點(diǎn)提交最終報(bào)告。對(duì)于PMC，包含一項(xiàng)關(guān)于某載體的分析方法驗(yàn)證研究，持有人要每年報(bào)告PMC 的狀態(tài)更新，并在完成研究后提交最終報(bào)告[7]。此外，F(xiàn)DA 還要求提交一份REMS，REMS 由確保安全使用的要素、實(shí)施系統(tǒng)和提交REMS 評(píng)估的時(shí)間表組成，以對(duì)上市后的產(chǎn)品進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理。

2.2 歐盟

歐盟通過(guò)集中審批程序在2018年先后批準(zhǔn)上市了Kymriah 和Yescarta 兩款CAR-T 產(chǎn)品。在審批中將兩款產(chǎn)品認(rèn)定為孤兒藥，且需要額外監(jiān)測(cè)。額外監(jiān)測(cè)是指該藥物相比于其他藥物，會(huì)受到監(jiān)管機(jī)構(gòu)更為密切的監(jiān)測(cè)，以加強(qiáng)對(duì)臨床證據(jù)欠完善的藥物進(jìn)行不良反應(yīng)報(bào)告。額外監(jiān)測(cè)的藥品在產(chǎn)品信息中標(biāo)有黑色倒三角形（▼）以作提示[9]。

根據(jù)EMA 網(wǎng)站所公布的信息，Kymriah 在歐盟上市后，產(chǎn)品的上市后研究情況如下。安全性方面，風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃中列出了Kymriah 產(chǎn)品的安全性考慮（見(jiàn)表2），對(duì)識(shí)別的每一項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)都提出了風(fēng)險(xiǎn)最小化措施，并要求對(duì)風(fēng)險(xiǎn)最小化措施的有效性進(jìn)行評(píng)估。藥物警戒計(jì)劃中除了常規(guī)藥物警戒外，還引入了兩項(xiàng)額外藥物警戒措施：一是非介入性研究，對(duì)來(lái)自兩個(gè)注冊(cè)機(jī)構(gòu)的數(shù)據(jù)進(jìn)行二次使用，以評(píng)估接受CAR-T 細(xì)胞療法治療的惡性腫瘤患者的長(zhǎng)期安全性；二是對(duì)接受基于慢病毒的CAR-T 細(xì)胞治療的患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，以描述與CAR-T 細(xì)胞療法有關(guān)的延遲性不良事件，并監(jiān)測(cè)外周血中CAR 轉(zhuǎn)基因的持久性，監(jiān)測(cè)慢病毒的表達(dá)，評(píng)估CAR-T 的長(zhǎng)期療效[9]。監(jiān)管部門(mén)要求這兩項(xiàng)額外藥物警戒活動(dòng)提交年度安全性報(bào)告和5年中期報(bào)告。有效性方面，持有人與監(jiān)管機(jī)構(gòu)達(dá)成一致，承諾開(kāi)展一項(xiàng)上市后有效性研究，收集Kymriah 在真實(shí)臨床中治療3 歲以下患者的數(shù)據(jù)，進(jìn)一步評(píng)估產(chǎn)品在3 歲以下患者中的療效和安全性，以支持收益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

表2 Kymriah 安全性問(wèn)題匯總Tab 2 Summary of Kymriah security issues

3 我國(guó)細(xì)胞治療產(chǎn)品的上市后研究現(xiàn)狀

3.1 一般性要求

我國(guó)藥品上市后的研究也可大致分為兩類：一種類似于PMR，包括法規(guī)規(guī)定的Ⅳ期臨床試驗(yàn)和生產(chǎn)批件中要求的研究；另一種為申請(qǐng)人或研究者自愿發(fā)起的研究[1]。但對(duì)二者的劃分依據(jù)并沒(méi)有作出具體說(shuō)明。我國(guó)對(duì)藥品上市后研究的要求主要體現(xiàn)在《藥品管理法》《藥品注冊(cè)管理辦法》《藥品定期安全性更新報(bào)告撰寫(xiě)規(guī)范》《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》等法律法規(guī)中。其中《藥品管理法》明確提出持有人應(yīng)制定藥品上市后風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃，主動(dòng)開(kāi)展藥品上市后研究，以進(jìn)一步確證藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性，加強(qiáng)對(duì)已上市藥品的持續(xù)管理[10]。但是對(duì)于上市后研究的監(jiān)管并沒(méi)有作出詳細(xì)規(guī)定。在持有人的實(shí)際操作方面，對(duì)于如何開(kāi)展藥品上市后研究也缺乏具體的技術(shù)指導(dǎo)。

3.2 細(xì)胞治療產(chǎn)品的特殊性要求

我國(guó)目前還沒(méi)有出臺(tái)針對(duì)細(xì)胞治療產(chǎn)品上市后研究的相關(guān)政策，也沒(méi)有針對(duì)細(xì)胞治療產(chǎn)品設(shè)置專門(mén)的管理機(jī)構(gòu)。這可能也與我國(guó)細(xì)胞治療產(chǎn)品的產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀有關(guān)，我國(guó)大部分細(xì)胞治療產(chǎn)品處于臨床前或臨床研究階段，產(chǎn)業(yè)化和臨床應(yīng)用較為落后。已上市的細(xì)胞治療產(chǎn)品不多，上市后研究的問(wèn)題還不凸顯。但隨著國(guó)家對(duì)細(xì)胞治療、基因治療等生物產(chǎn)業(yè)的大力扶持，其產(chǎn)業(yè)化發(fā)展速度在不斷加快，及時(shí)建立完善的政策和監(jiān)管體系才能引導(dǎo)細(xì)胞治療產(chǎn)品上市后健康、有序的發(fā)展，更好地惠及臨床患者。

4 啟示與建議

4.1 完善我國(guó)藥品上市后研究的制度體系，明確監(jiān)管和實(shí)施要求

相比于美國(guó)和歐盟，我國(guó)藥品上市后研究的制度體系還比較薄弱，并沒(méi)有形成從法律、法規(guī)到指導(dǎo)原則層面的完整制度體系，尤其是在指導(dǎo)原則層面較為欠缺。我國(guó)雖然在法律法規(guī)層面都提出了要開(kāi)展藥品上市后研究的相關(guān)要求，但在指導(dǎo)原則層面還缺乏更為具體的監(jiān)管要求和技術(shù)指導(dǎo)。因此建議：一方面要明確對(duì)藥品上市后研究的監(jiān)管要求，例如對(duì)Ⅳ期臨床試驗(yàn)如何進(jìn)行監(jiān)管，對(duì)上市后研究如何進(jìn)行評(píng)價(jià)等；另一方面要出臺(tái)能夠具體指導(dǎo)企業(yè)如何開(kāi)展上市后研究的技術(shù)指導(dǎo)原則。

4.2 關(guān)注細(xì)胞治療產(chǎn)品上市后研究的特殊性，出臺(tái)針對(duì)性要求

細(xì)胞治療產(chǎn)品在其上市后研究中應(yīng)體現(xiàn)其特殊性。它作為一種活細(xì)胞治療藥物，在人體內(nèi)發(fā)揮作用時(shí)具有一定的不可控性，如微生物載體潛在的可復(fù)制性和致突變性，且個(gè)體差異大，導(dǎo)致不可預(yù)測(cè)的安全性風(fēng)險(xiǎn)增加；此外，細(xì)胞治療產(chǎn)品因?qū)θ梭w長(zhǎng)期或永久性的改變作用，延遲性不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)也增大，在長(zhǎng)期治療過(guò)程中，療效也可能發(fā)生改變，因此需要有針對(duì)性的上市后研究方案和對(duì)安全性、有效性的長(zhǎng)期隨訪計(jì)劃。美國(guó)和歐盟都注意到了細(xì)胞治療產(chǎn)品的這種特殊性，一方面出臺(tái)了有針對(duì)性的上市后研究指導(dǎo)原則，另一方面也設(shè)置了專門(mén)的管理機(jī)構(gòu)對(duì)細(xì)胞治療產(chǎn)品進(jìn)行全生命周期監(jiān)管。美國(guó)的指導(dǎo)原則中體現(xiàn)了對(duì)細(xì)胞治療產(chǎn)品長(zhǎng)期隨訪和對(duì)病毒載體安全性的重視。歐盟的指導(dǎo)原則更為系統(tǒng)，在提出藥物警戒、風(fēng)險(xiǎn)管理及安全性和有效性隨訪的要求后，還對(duì)這三方面分別提出了一些額外要求，值得我們學(xué)習(xí)和借鑒。因此建議：一方面需要關(guān)注細(xì)胞治療產(chǎn)品上市后研究的特殊性，出臺(tái)有針對(duì)性的指導(dǎo)原則等要求；另一方面建議設(shè)置專門(mén)針對(duì)細(xì)胞治療產(chǎn)品這類特殊藥品的管理機(jī)構(gòu)，加強(qiáng)細(xì)胞治療產(chǎn)品上市前和上市后監(jiān)管的銜接，以實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞治療產(chǎn)品全生命周期的有效監(jiān)管。

4.3 基于風(fēng)險(xiǎn)明確劃分依據(jù)，實(shí)施分級(jí)分類管理

風(fēng)險(xiǎn)管理的要求在上市后研究中應(yīng)該是貫穿始終的。美國(guó)和歐盟對(duì)藥品的上市后研究都區(qū)分出強(qiáng)制和非強(qiáng)制要求，我國(guó)雖也做出了類似區(qū)分，但劃分依據(jù)并不清晰，企業(yè)無(wú)法進(jìn)行準(zhǔn)確預(yù)判。因此建議我國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)可以基于風(fēng)險(xiǎn)信息明確劃分依據(jù)，在劃分依據(jù)中也可以與藥物警戒系統(tǒng)相結(jié)合，合理確定藥品上市后研究中強(qiáng)制要求的情形。

無(wú)論美國(guó)還是歐盟，對(duì)藥品上市后研究的側(cè)重點(diǎn)都在安全性研究方面，細(xì)胞治療產(chǎn)品亦是如此。而且上市后安全性研究需要與藥物警戒系統(tǒng)互相配合和補(bǔ)充，監(jiān)管范圍與有效性研究有所不同。因此建議將上市后安全性研究和有效性研究進(jìn)行區(qū)分，實(shí)施分類管理；并根據(jù)細(xì)胞來(lái)源、類型、功能、載體特性、制備工藝、體內(nèi)作用過(guò)程等對(duì)細(xì)胞治療產(chǎn)品的上市后風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分級(jí)，實(shí)施分級(jí)管理，并制定區(qū)分風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)的相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)。