基于利伐沙班的不同療程三聯(lián)抗栓方案對(duì)ACS合并AF的老年患者PCI后遠(yuǎn)期預(yù)后的影響

柳彥濤，張艷艷，李葉寧，徐歡歡

心房顫動(dòng)（房顫，AF）是臨床最常見(jiàn)的心律失常之一，持續(xù)性房顫患者具有抗凝指征[1]。老年人作為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┑暮冒l(fā)群體，同時(shí)合并房顫的患者不在少數(shù)。對(duì)于接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）的罹患急性冠脈綜合征（ACS）合并AF的老年患者來(lái)說(shuō)，PCI后聯(lián)合抗栓成了不可規(guī)避的問(wèn)題[2,3]。心房靜脈血栓與冠狀動(dòng)脈（冠脈）支架內(nèi)血栓的形成機(jī)制不同，老年人常伴有高栓塞及高出血風(fēng)險(xiǎn)[3]，選擇合適的三聯(lián)抗栓至二聯(lián)抗栓的過(guò)渡時(shí)機(jī)有待研究。本研究旨在探討不同療程的利伐沙班聯(lián)合雙抗血小板藥物的三聯(lián)抗栓治療，對(duì)接受PCI的ACS合并AF的老年患者遠(yuǎn)期出血及生存預(yù)后的影響，為制定抗栓治療方案提供臨床參考。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象選取2017年4月至2019年3月于漯河市中心醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)病房收治的ACS合并AF患者240例為研究對(duì)象。入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡＞70歲；符合美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（AHA/ACC）制定的ACS診斷標(biāo)準(zhǔn)，且入院期間接受PCI；心電圖或動(dòng)態(tài)心電圖明確AF診斷，AF病程須持續(xù)超過(guò)7 d以上；非瓣膜性AF。排除標(biāo)準(zhǔn)：接受冠脈旁路移植術(shù)或人工瓣膜置換術(shù)患者；診斷為陣發(fā)性AF患者，或經(jīng)治療AF未再出現(xiàn)患者；感染性或炎癥性疾病，合并惡性腫瘤患者；存在抗血小板藥物或抗凝藥物服用禁忌證患者，如嚴(yán)重出血、血液疾病。240例患者分為PCI后服用三聯(lián)抗栓藥物6個(gè)月組（觀察組）及術(shù)后服用三聯(lián)抗栓藥物1個(gè)月組（對(duì)照組），各120例。所有患者均簽署知情同意書(shū)；該研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)通過(guò)批準(zhǔn)。

1.2 介入手術(shù)所有介入手術(shù)均選擇右橈動(dòng)脈途徑，根據(jù)多體位造影確定冠脈病變狹窄程度，病變數(shù)量以及罪犯血管，按照相關(guān)操作指南進(jìn)行操作，所有介入手術(shù)均單一干預(yù)罪犯血管，并由2位以上心內(nèi)科介入醫(yī)師評(píng)估血運(yùn)重建結(jié)果。

1.3 術(shù)后抗栓藥物兩組患者術(shù)后均按照雙抗血小板+抗凝三聯(lián)抗栓過(guò)渡至單抗血小板+抗凝雙聯(lián)抗栓進(jìn)行抗栓治療，其中雙抗血小板治療：口服阿司匹林腸溶片（國(guó)藥準(zhǔn)字J20171021，規(guī)格：100 mg）100 mg/d +硫酸氫氯吡格雷片（國(guó)藥準(zhǔn)字J20130083，規(guī)格：75 mg）75 mg/d；抗凝治療：口服利伐沙班片（國(guó)藥準(zhǔn)字J20180076，規(guī)格20 mg）20 mg/d。觀察組：術(shù)后三聯(lián)抗栓6個(gè)月，此后服用雙聯(lián)抗栓（利伐沙班+氯吡格雷）至12個(gè)月；對(duì)照組：術(shù)后三聯(lián)抗栓1個(gè)月，此后服用雙聯(lián)抗栓（利伐沙班+氯吡格雷）至12個(gè)月。

1.4 臨床隨訪兩組患者出院后，分別于1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月進(jìn)行臨床隨訪，主要研究指標(biāo)包括隨訪期間記錄的出血事件、死亡、缺血性卒中及主要不良心血管事件（MACE）的發(fā)生情況及發(fā)生日期。按照國(guó)際血栓形成和止血學(xué)會(huì)（ISTH）分級(jí)原則如實(shí)記錄患者出血事件，出血事件分為嚴(yán)重出血（包括血紅蛋白下降＞2 g/d以上、輸入2個(gè)或更多單位的聚集紅細(xì)胞或全血、重要器官出血、致命性出血）、臨床相關(guān)非重大出血（CRNM出血）及微小出血[4]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用基于R語(yǔ)言3.1.2的R Studio 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用（±s）的形式表示，其余基線數(shù)據(jù)采用“例數(shù)，百分比”（n，%）的形式表示。本文采用逆處理概率加權(quán)法（IPTW）來(lái)處理兩組間的混雜因素，利用廣義增強(qiáng)模型（GBM）結(jié)合基線數(shù)據(jù)獲得各研究個(gè)體的傾向評(píng)分[5]，在R中使用Twang包完成以上步驟，并獲得所有個(gè)體的權(quán)重。利用絕對(duì)標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（ASMD）來(lái)評(píng)估變量平衡程度，定義ASMD≥0.20為不平衡狀態(tài)。獲得個(gè)體權(quán)重后，采用傾向評(píng)分加權(quán)Kaplan-Meier生存分析[6]評(píng)估不同抗栓方案下，出血事件的MACE的生存情況，同時(shí)計(jì)算Log-Rank P值。兩組間均數(shù)的比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)為基礎(chǔ)，通過(guò)傾向評(píng)分校正獲得可信P值。 P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線數(shù)據(jù)本實(shí)驗(yàn)共納入240例患者，觀察組與對(duì)照組各120例，其中男性195例（81.3%），平均年齡74.6±4.2歲。傾向評(píng)分加權(quán)前，兩組患者在性別構(gòu)成、年齡、糖尿病史、吸煙史、既往心力衰竭史及既往卒中或血栓栓塞史方面存在顯著差異；加權(quán)后各臨床特征無(wú)顯著性差異（P＞0.05，表1），且絕對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差全部降至20%以下（圖1），兩組具有可比性。

圖1 利用IPTW和GBM校正預(yù)變量偏倚加權(quán)前后的結(jié)果（A為加權(quán)前后各變量絕對(duì)標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差的變化，加權(quán)后絕大部分均下降至0.2以下；B為各變量t檢驗(yàn)P值加權(quán)前后的變化，實(shí)心黑點(diǎn)為加權(quán)前，空心圓點(diǎn)為加權(quán)后，所有P值在加權(quán)后都大于0.05。）

表1 兩組基線資料對(duì)比

2.2 出血事件在整個(gè)隨訪過(guò)程中共觀察到48次出血事件，其中23例發(fā)生于觀察組，15例發(fā)生于對(duì)照組。出血事件嚴(yán)重程度嚴(yán)格按照ISTH分級(jí)原則進(jìn)行分級(jí)，觀察到4例嚴(yán)重出血發(fā)生于觀察組，其中1例為顱內(nèi)出血，并最終導(dǎo)致死亡；對(duì)照組僅1例發(fā)生嚴(yán)重出血事件（表2）。針對(duì)出血事件對(duì)兩組患者進(jìn)行生存分析，結(jié)果顯示，在傾向評(píng)分加權(quán)前后，兩組總出血事件無(wú)明顯差異（加權(quán)前P=0.17，加權(quán)后P=0.17），KM曲線（圖2）。

表2 出血事件兩組對(duì)比（n，%）

圖2 兩組出血事件與MACE生存回歸曲線對(duì)比（A1、A2分別為出血事件加權(quán)前后的生存曲線，B1、B2分別為MACE加權(quán)前后的生存曲線。）

2.3 心血管不良事件MACE事件（全因死亡、心肌梗死、再次血運(yùn)重建、缺血性卒中）共記錄23例，兩組之間總的MACE事件發(fā)生率對(duì)比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（加權(quán)前P=0.14，加權(quán)后P=0.39），全因死亡兩組無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（加權(quán)前P=0.57，加權(quán)后P=0.96）；但是，在PCI后再發(fā)心肌梗死與再次血運(yùn)重建的發(fā)生率方面，三聯(lián)抗栓6個(gè)月組顯著低于三聯(lián)抗栓1個(gè)月組，兩組間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（心肌梗死：加權(quán)前P=0.01，加權(quán)后P=0.03； 再次血運(yùn)重建：加權(quán)前P=0.01，加權(quán)后P=0.03），表3，圖2。

表3 不良心血管事件兩組對(duì)比（n，%）

3 討論

本研究對(duì)我院240例ACS合并AF患者PCI后的不同抗栓治療方案進(jìn)行研究，在校正基線平衡后，圍繞術(shù)后抗栓治療過(guò)程中的出血和栓塞事件及MACE事件的發(fā)生率進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果表明，針對(duì)＞70歲的老年患者，三聯(lián)抗栓6個(gè)月與三聯(lián)抗栓1個(gè)月這兩個(gè)方案無(wú)論在出血事件還是總的MACE事件發(fā)生率方面均無(wú)顯著性差異，但兩者在PCI后再發(fā)心肌梗死與再次血運(yùn)重建方面存在顯著性差異，三聯(lián)抗栓僅1個(gè)月患者術(shù)后的再發(fā)心肌梗死與再次血運(yùn)事件發(fā)生率顯著高于三聯(lián)抗栓6個(gè)月患者，兩者間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示過(guò)度縮短雙抗血小板療法（DAPT）時(shí)間可能增加冠脈疾病行PCI后再度惡化風(fēng)險(xiǎn)。

冠心病為冠脈發(fā)生粥樣硬化性病變最終導(dǎo)致血管腔內(nèi)狹窄或堵塞，進(jìn)一步引發(fā)心肌缺血缺氧等一系列病理生理過(guò)程的心臟病[8]。冠心病多發(fā)于中老年人、糖尿病、高血壓及肥胖患者[9]。目前已經(jīng)證實(shí)冠心病患者在PCI后常規(guī)服用雙抗血小板藥物有助于減少M(fèi)ACE發(fā)生率，改善臨床預(yù)后[10,11]。但同時(shí)隨年齡增長(zhǎng)，人群罹患房顫的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)不斷增高[12]，因此冠心病老年患者往往存在相當(dāng)一部分合并持續(xù)性AF的群體。大于70歲的老年AF群體往往擁有更高的CHADS2與Has-BLED評(píng)分，也意味著更高的卒中與出血風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，PCI后三聯(lián)抗栓方案帶來(lái)的是更高的出血風(fēng)險(xiǎn)。

本研究發(fā)現(xiàn)，盡管觀察組（三聯(lián)抗栓6個(gè)月）總出血事件發(fā)生率（19.2%）及嚴(yán)重出血發(fā)生率（3.3%）均高于對(duì)照組（三聯(lián)抗栓3個(gè)月），但無(wú)論加權(quán)前后，兩組各級(jí)出血事件均無(wú)明顯差異。Fiedler等[13]研究顯示，三聯(lián)抗栓治療6周（華法林聯(lián)合氯吡格雷和阿司匹林）后停用氯吡格雷，繼續(xù)華法林聯(lián)合阿司匹林這一治療方案，與三聯(lián)治療持續(xù)半年相比，兩者嚴(yán)重出血事件與缺血事件均無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，與本實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致。DAPT的使用時(shí)間越長(zhǎng)，帶來(lái)的出血風(fēng)險(xiǎn)可能越高，楊延潔等[14]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于采用華法林進(jìn)行三聯(lián)抗栓的患者，延長(zhǎng)三聯(lián)抗栓療程（6個(gè)月）雖然可能有助于抑制血小板聚集，但同時(shí)增加了出血風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致出血發(fā)生率及出血風(fēng)險(xiǎn)增高，可能與聯(lián)用華法林有關(guān)。DeEugenio等在其關(guān)于PCI后接受基于華法林的三聯(lián)抗栓治療和雙聯(lián)抗血小板治療的研究中，發(fā)現(xiàn)華法林是嚴(yán)重出血事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。丁芳等研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于CHD合并AF患者，三聯(lián)抗栓有嚴(yán)重出血增加的傾向，但與雙聯(lián)抗栓相比，兩組MACE發(fā)生率無(wú)顯著差異。所以，延長(zhǎng)DAPT帶來(lái)的出血風(fēng)險(xiǎn)本身有限，而加入華法林的三聯(lián)抗栓治療則帶來(lái)更多的風(fēng)險(xiǎn)。

隨著新型口服抗凝藥物的不斷發(fā)展，抗栓治療的出血和栓塞風(fēng)險(xiǎn)得以逐漸平衡。PIONEER AF-PCI研究顯示利伐沙班無(wú)論在雙聯(lián)或三聯(lián)抗栓治療方面，其出血風(fēng)險(xiǎn)與MACE風(fēng)險(xiǎn)均低于華法林三聯(lián)抗栓方案。此外，更多相關(guān)實(shí)驗(yàn)結(jié)果也顯示圍繞新型口服抗凝藥物建立的三聯(lián)抗栓方案更加安全可靠。楊蕾等發(fā)現(xiàn)達(dá)比加群酯聯(lián)合抗血小板藥物相較華法林更能有效預(yù)防栓塞，且能顯著降低出血事件發(fā)生率。此時(shí)，基于更安全的三聯(lián)抗栓方案，延長(zhǎng)DAPT時(shí)間帶來(lái)的益處就更值得關(guān)注了。本研究中，兩組雖總體MACE事件發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但在PCI后再發(fā)心肌梗死與再次血運(yùn)重建方面存在顯著差異，說(shuō)明DAPT的使用時(shí)間可能對(duì)冠脈疾病的預(yù)后產(chǎn)生影響。對(duì)于老年人來(lái)說(shuō)，雖有相對(duì)更高的出血風(fēng)險(xiǎn)，但延長(zhǎng)基于利伐沙班的三聯(lián)抗栓時(shí)間并不增加ACS合并AF患者PCI后的MACE事件風(fēng)險(xiǎn)；相反，如為了規(guī)避出血風(fēng)險(xiǎn)，縮短DAPT使用時(shí)間，可能增加PCI后冠脈疾病再度惡化的風(fēng)險(xiǎn)。錢(qián)軍等認(rèn)為，三聯(lián)抗栓方案并不會(huì)顯著增加出血事件的風(fēng)險(xiǎn)，相反，其更優(yōu)于雙聯(lián)抗血小板方案。Garratt等發(fā)現(xiàn)，PCI后DAPT時(shí)間的適當(dāng)延長(zhǎng)，不僅降低支架內(nèi)血栓等事件發(fā)生率，且不影響出血事件的增高。

總體來(lái)說(shuō)，對(duì)于ACS合并AF患者術(shù)后基于利伐沙班的三聯(lián)抗栓治療適當(dāng)延長(zhǎng)DAPT的事件是安全的，相比術(shù)后一個(gè)月即停止DAPT，延長(zhǎng)DAPT療程至6個(gè)月能夠降低老年ACS患者PCI后冠脈疾病再發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。合并冠心病的老年房顫患者，多為卒中和出血的高危人群。針對(duì)此類(lèi)群體，應(yīng)采取個(gè)體化抗栓方案，綜合CHADS2及HAS-BLED評(píng)分，掌握好三聯(lián)抗栓過(guò)渡至雙聯(lián)抗栓的時(shí)間點(diǎn)，靈活選擇抗凝方案，以幫助患者獲得更好的預(yù)后。