炎性指標(biāo)在脊髓損傷后神經(jīng)功能恢復(fù)和神經(jīng)病理性疼痛中的預(yù)測(cè)作用研究

李志勇，李道龍，陳永翱，沈俊，范夢(mèng)然

(皖西衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，安徽六安 237008)

脊髓損傷(spinal cord injury，SCI)作為一種嚴(yán)重的致殘性神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，嚴(yán)重危及生命健康和生活質(zhì)量[1-2]。SCI可直接導(dǎo)致神經(jīng)功能的障礙，主要表現(xiàn)為損傷平面以下嚴(yán)重的感覺、運(yùn)動(dòng)及自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，還可導(dǎo)致多種并發(fā)癥。其中，神經(jīng)病理性疼痛(neuropathic pain,NP)是一種常見的感覺障礙，其臨床表現(xiàn)主要呈現(xiàn)灼燒樣、針刺樣或電擊樣疼痛，對(duì)患者生理和心理均產(chǎn)生巨大的損害。NP的首選治療方法為藥物治療，但由于其具體的病理生理機(jī)制尚不明確，僅有一半患者能緩解疼痛[3]。動(dòng)物研究顯示，神經(jīng)創(chuàng)傷后的神經(jīng)炎癥反應(yīng)在神經(jīng)功能恢復(fù)和NP中發(fā)揮了重要的作用，但目前尚無明確的臨床證據(jù)[4]。本研究旨在探討炎性指標(biāo)與急性SCI患者神經(jīng)功能恢復(fù)和NP之間的關(guān)系，以及炎性指標(biāo)在此類患者預(yù)后的潛在預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年5月～2019年6月于我科收治的SCI患者58例，包括男41例，女17例；平均年齡47.7歲，所有患者在入院前均有外傷病史。納入標(biāo)準(zhǔn)：①外傷至入院就診時(shí)間<1周；②年齡18～70歲之間。排除標(biāo)準(zhǔn)：①外傷發(fā)生前,已存在慢性疼痛；②新發(fā)急性疼痛，但非外傷所致；③伴腦部損傷，以及胸部等其他器官的損傷；④伴其他神經(jīng)系統(tǒng)或運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)疾病等可能引起疼痛的疾病；⑤伴炎癥性疾病、惡性腫瘤等疾病。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方案

所有患者均進(jìn)行手術(shù)治療，根據(jù)損傷特征，采用前路或后路脊髓減壓手術(shù)，使用撐開器撐開復(fù)位，矯正脊柱側(cè)凸與后凸，確定內(nèi)固定位置合適后，逐層關(guān)閉及縫合切口。術(shù)后給予常規(guī)綜合治療。

1.2.2 觀察指標(biāo)

于患者術(shù)后1個(gè)月、6個(gè)月進(jìn)行隨訪，檢查患者外周血中C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、降鈣素原(procalcitonin，PCT)，腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)的含量。于術(shù)后6個(gè)月時(shí)，采用日本骨科協(xié)會(huì)JOA評(píng)分進(jìn)行脊髓神經(jīng)功能恢復(fù)情況的評(píng)價(jià)，包括上肢運(yùn)動(dòng)功能、下肢運(yùn)動(dòng)功能、感覺功能、膀胱功能4個(gè)方面，總分17分。以JOA改善率進(jìn)行總體療效分級(jí)，JOA改善率=(術(shù)后評(píng)分-術(shù)前)/(17-術(shù)前)×100%；JOA改善率>75%為優(yōu)，50%～75%為良，25%～50%一般，<25%為差。

1.2.3 分組方法

根據(jù)患者疼痛時(shí)間和是否持續(xù)，分為NP組和非NP組(術(shù)后1、6個(gè)月均無疼痛發(fā)生)；NP組進(jìn)一步分為持續(xù)疼痛組(術(shù)后1、6個(gè)月均發(fā)生疼痛)和疼痛進(jìn)展組(術(shù)后1個(gè)月未發(fā)生疼痛，而6個(gè)月時(shí)發(fā)生疼痛)。分別記錄NP組和非NP組患者的性別、年齡、術(shù)式、平均住院時(shí)間等基線資料，以及患者術(shù)后的血清炎性指標(biāo)、JOA評(píng)分情況，并進(jìn)行分組比較。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 基線資料比較

NP組和非NP組患者的性別、年齡、SCI平面、損傷程度、脊髓損傷AIS評(píng)分和NP平面等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 SCI患者的基線資料比較

2.2 NP組與非NP組術(shù)后1個(gè)月的血清炎性指標(biāo)比較

對(duì)兩組患者不同損傷平面的血清炎性指標(biāo)進(jìn)行比較，如表2：在頸段，NP組患者的血清TNF-α、CRP和PCT水平均顯著高于非NP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；在胸段，NP組患者的血清TNF-α、PCT水平顯著高于非NP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；在腰段，NP組TNF-α水平顯著高于非NP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 NP組與非NP組術(shù)后1個(gè)月的血清炎性指標(biāo)比較

2.3 血清炎性指標(biāo)與SCI恢復(fù)情況分析

對(duì)39例不完全脊髓損傷患者術(shù)后6個(gè)月時(shí)的脊髓功能恢復(fù)情況進(jìn)行隨訪，并分析血清炎性指標(biāo)與患者脊髓功能恢復(fù)之間的相關(guān)性進(jìn)行分析，如表3：優(yōu)、良組患者的TNF-α水平和CRP水平均顯著低于一般組和差組的SCI患者，常壓有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；而血清PCT水平在各組之間，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.44)。

表3 血清炎性指標(biāo)與脊髓功能恢復(fù)情況之間的關(guān)系

2.4 不同疼痛類型與血清炎性指標(biāo)分析

如表4：術(shù)后1個(gè)月和6個(gè)月時(shí)，持續(xù)疼痛組的血清TNF-α、CRP和PCT水平均明顯高于非NP組(P<0.05)。疼痛進(jìn)展組在術(shù)后1、6個(gè)月時(shí)的血清TNF-α水平均明顯高于非NP組(P<0.05)，術(shù)后6個(gè)月時(shí)的CRP和PCT水平均明顯高于非NP組(P<0.05)。

表4 不同疼痛類型與血清炎性指標(biāo)之間的比較

持續(xù)疼痛組的血清TNF-α、CRP和PCT水平在術(shù)后1個(gè)月和6個(gè)月時(shí)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；疼痛進(jìn)展組的血清TNF-α、CRP和PCT水平在術(shù)后6個(gè)月時(shí)均明顯高于術(shù)后1個(gè)月時(shí)(P<0.05)。

3 討論

急性SCI是臨床常見的創(chuàng)傷性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，除了直接的神經(jīng)功能損傷之外，SCI還會(huì)產(chǎn)生一系列的短期和遠(yuǎn)期并發(fā)癥[5]，其中NP是一種常見的并發(fā)癥，約占所有SCI患者的50%～60%[6]。但目前，NP的產(chǎn)生原因仍不明確，提前預(yù)防和治療仍然是臨床亟待解決的問題之一。

本研究針對(duì)SCI患者術(shù)后的血清炎性指標(biāo)進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血清TNF-α、CRP和PCT水平在NP組和非NP組人群，以及預(yù)后不同結(jié)局人群、不同NP特征人群的比較中，均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異性(P<0.05，見表2-4)。結(jié)果提示，血清炎性指標(biāo)可以反映急性SCI患者的遠(yuǎn)期恢復(fù)效果，并且在術(shù)后發(fā)生不同類型NP的患者中也存在明顯的相關(guān)性。炎癥反應(yīng)被認(rèn)為是SCI之后繼發(fā)性損傷的關(guān)鍵組成部分。機(jī)體在促炎因子和抗炎因子的協(xié)同作用下，啟動(dòng)周圍炎性細(xì)胞浸潤、星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的激活等重要病理生理機(jī)制，在神經(jīng)損傷、膠質(zhì)瘢痕的形成等方面發(fā)揮雙重作用，從而對(duì)神經(jīng)損傷的修復(fù)產(chǎn)生重要作用[7,8]。在動(dòng)物模型研究中已有許多證據(jù)顯示，控制SCI后的炎癥反應(yīng)能有效促進(jìn)脊髓功能的恢復(fù)。吳賢良等[9]利用qRT-PCR方法和免疫組化染色方法證實(shí)，環(huán)孢素A能通過減少SCI小鼠IL-1β、IL-6及TNF-α等促炎因子水平，從而減緩繼發(fā)性脊髓損傷；Wang等[10]利用大鼠SCI模型發(fā)現(xiàn)，紅景天苷可以通過AMPK-/mTOR介導(dǎo)的自噬潮(autophagic flux)激活，從而控制小膠質(zhì)細(xì)胞的極化，減少神經(jīng)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)脊髓功能的恢復(fù)。在臨床研究中，同樣可以觀察到減少神經(jīng)炎癥對(duì)脊髓損傷恢復(fù)的影響。陳琛等[11]發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)節(jié)苷脂能夠通過抑制炎癥反應(yīng)發(fā)生，從而促進(jìn)患者的神經(jīng)功能康復(fù)。上述研究均證實(shí)了神經(jīng)炎癥在SCI發(fā)生后病理生理過程中的重要作用，可能是影響神經(jīng)功能恢復(fù)的重要因素之一。

此外，減少促炎因子的釋放、控制促炎因子與抗炎因子之間的平衡關(guān)系，對(duì)NP的治療也具有重要的作用。神經(jīng)損傷之后，外周循環(huán)的炎癥細(xì)胞可滲透至神經(jīng)損傷部位，同時(shí)與神經(jīng)系統(tǒng)定殖的免疫細(xì)胞(如膠質(zhì)細(xì)胞)發(fā)揮協(xié)同作用，產(chǎn)生干擾素、白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子超家族等細(xì)胞因子，繼而在疼痛信號(hào)傳導(dǎo)中發(fā)揮效果[12]。Allison等[13]針對(duì)SCI患者的研究中，抗炎治療組患者的NP發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，并推測(cè)可能是由于系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)降低所致，相關(guān)的炎癥因子包括IFN-γ、IL-1β、IL-2和PEG2。

神經(jīng)炎癥在神經(jīng)損傷后發(fā)揮了極其重要的作用，但目前仍無法有效地控制促炎反應(yīng)和抗炎反應(yīng)在神經(jīng)炎癥過程中的平衡關(guān)系。針對(duì)特定的神經(jīng)炎癥反應(yīng)中特定炎性因子的治療方法，仍然是當(dāng)前急需探討的問題，也是我們下一步研究的方向。

綜上所述，SCI發(fā)生后的炎癥反應(yīng)在神經(jīng)功能恢復(fù)和并發(fā)癥的控制當(dāng)中，可能起到了極其重要的作用。故而我們推測(cè)，有效地控制SCI后的炎癥反應(yīng)，對(duì)于患者神經(jīng)功能的恢復(fù)和減少NP的發(fā)生均具有重要意義。